Đánh giá mối liên quan giữa mức độ xơ hóa gan với tính đa hình gen Cyp2C19, gen MDR1 trên bệnh nhân viêm gan mạn tính nhiễm dioxin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:4

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày đánh giá mối liên quan giữa mức độ xơ hóa gan với tính đa hình gen Cyp2C19, gen MDR1 trên bệnh nhân viêm gan mạn tính nhiễm Dioxin. Phương pháp: 33 bệnh nhân viêm gan mạn nhiễm Dioxin được sinh thiết gan đánh giá mức độ xơ hóa theo phân loại Metavir (Fo, F1, F2, F3 và F4).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đánh giá mối liên quan giữa mức độ xơ hóa gan với tính đa hình gen Cyp2C19, gen MDR1 trên bệnh nhân viêm gan mạn tính nhiễm dioxin

vietnam medical journal n01 - OCTOBER - 2020 động tiến tới của tất cả các mẫu là 29,74% human semen, 2010, 5ed. 179 – 180. Lời cảm ơn và lời cam kết 2. Ayala C, Steinberger E, Smith DP, The influence of semen analysis parameters on the - Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn các cán bộ fertility potential of infertile couples. Journal of và bệnh nhân của Trung tâm Hỗ trợ sinh sản và Andrology, 1996, 17(6), 718-725. Công nghệ mô ghép Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 3. Ombelet W., Dhont N., Thijssen A.,et al., đã tạo điều kiện cho chúng tôi thực hiện nghiên Semen quality and prediction of IUI success in male subfertility: a systematic review. Reprod cứu này. Biomed Online, 2014, 28 (3), 300-309. - Các tác giả xin cam kết không có tranh 4. Palma G. Gubert, Jessica Pudwell, Dean Van chấp về quyền lợi. Vugt et al., Number of motile spermatozoa inseminated and pregnancy outcomes in intrauterine TÀI LIỆU THAM KHẢO insemination. Fertil Res Pract, 2019, 5, 10. 1. World Health Organization, WHO laboratory 5. Hồ Mạnh Tường, Tinh dịch đồ, Thụ tinh ống manual for the examination and processing of nghiệm, nhà xuất bản Y học, 2002, 89-100. ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VỚI TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19, GEN MDR1 TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN MẠN TÍNH NHIỄM DIOXIN Phạm Quang Phú*, Trần Việt Tú*, Nguyễn Bá Vượng* TÓM TẮT the degree of cirrhosis of the liver with the cyp2C19 gene polymorphism, the MDR1 gene polymorphism in 38 Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan giữa mức độ xơ dioxin-exposured chronic hepatitis patients. hóa gan với tính đa hình gen Cyp2C19, gen MDR1 Methods: 33 Dioxin-exposured chronic hepatitis trên bệnh nhân viêm gan mạn tính nhiễm Dioxin. patients underwent a liver biopsy to assess the degree Phương pháp: 33 bệnh nhân viêm gan mạn nhiễm of fibrosis according to the Metavir classification (F0, Dioxin được sinh thiết gan đánh giá mức độ xơ hóa F1, F2, F3 and F4). Genotype assay for MDR1 theo phân loại Metavir (Fo, F1, F2, F3 và F4). Xét C3435T: C / C, C / T, T / T and phenotypes of strong, nghiệm kiểu gen MDR1 C3435T: C/C, C/T, T/T và kiểu medium and weak metabolism of the Cyp2C19 gene hình chuyển hóa mạnh, chuyển hóa trung bình, were recorded. Results: Cirrhosis of the liver: 9/33 chuyển hóa yếu của gen Cyp2C19 được ghi nhận. Kết patients (27.3%) were classified as F0, 14/33 patients quả: Tổn thương xơ hóa gan có F0 là 9/33 (27,3%) (42.4%) were classified as F1, and 10/33 patients bệnh nhân, F1 là 14/33 (42,4%) bệnh nhân, F2 là (30.3%) were classified as F2. In the liver fibrosis 10/33 (30,3%) bệnh nhân. Trên các nhóm xơ hóa gan groups, levels of F0, F1, F2 were not associated with F0, F1, F2 không có mối liên quan với kiểu hình the phenotypes of moderate, medium, and weak chuyển hóa vừa, trung bình, yếu của gen Cyp2C19 và metabolism of Cyp2C19 gene and genotype of MDR1 kiểu gen MDR1 C3435T: C/C, C/T, T/T với p>0,05. C3435T (C / C, C / T, T / T) with p> 0.05. Conclusions: Kết luận: Không có mối liên quan giữa mức độ xơ There was no correlation between the degree of hóa và kiểu hỉnh chuyển hóa gen Cyp2C19, kiểu gen fibrosis and the cyp2C19 genotype, the MDR1 C3435T MDR1C3435T trên bệnh nhân viêm gan mạn tính genotype in dioxin-exposured chronic hepatitis. nhiễm Dioxin. Keywords: Dioxin-exposured, Chronic hepatitis, Từ khóa: Nhiễm dioxin, Viêm gan mạn tính, xơ Cyp2C19 gene, Genotype MDR1 C3435T hóa gan, Gen Cyp2C19, Kiểu gen MDR1 C3435T. SUMMARY I. ĐẶT VẤN ĐỀ Dựa trên nhiều nghiên cứu trong và ngoài EVALUATE THE RELATIONSHIP BETWEEN THE nước Bộ y tế đã xếp ung thư gan nguyên phát DEGREE OF CIRRHOSIS OF THE LIVER WITH vào danh mục bệnh, tật, dị dạng, dị tật có liên CYP2C19 GENE POLYMORPHISM, THE MDR1 quan đến phơi nhiễm với chất độc hóa GENE POLYMORPHISM IN DIOXIN- học/dioxin [1]. Như vậy, quá trình dẫn đến tổn EXPOSURED CHRONIC HEPATITIS PATIENTS thương ung thư gan nguyên phát dioxin đã gây Objectiver: Evaluate the relationship between tổn thương gan mạn tính. Các công trình đã công bố trong và ngoài nước, trên động vật thực *Bệnh viện Quân y 103. nghiệm cho thấy, gan là một cơ quan chính chịu Chịu trách nhiệm chính: Phạm Quang Phú tác động của chất độc 2,3,7,8- TCDD. Gen Email: bsphu79@yahoo.com Cyp2C19 và gen MDR1 là 2 gen chuyển hóa có Ngày nhận bài: 18.8.2020 Ngày phản biện khoa học: 18.9.2020 tính đa hình, nhiều công trình cho thấy 2 gen Ngày duyệt bài: 22.9.2020 trên có liên quan đến tình trạng một số bệnh lý. 142
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 495 - THÁNG 10 - SỐ 1 - 2020 Chưa có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá (30,3) mối liên quan giữa mức độ xơ hóa gan và tính 41-60 tuổi 8 (24,2) 8 (24,2) 16(48,5) đa hình hai gen trên vì vậy chúng tôi tiến hành >60 tuổi 3 (9,1) 4 (12,1) 7(21,2) nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: “Đánh giá Tổng 18(54,5) 15(45,5) 33(100) mối liên quan giữa mức độ xơ hóa gan với tính Tuổi trung bình trong nhóm nghiên cứu là đa hình gen Cyp2C19, gen MDR1 trên bệnh 46,3 ± 12,1. Tuổi nhỏ nhất là 25, lớn nhất là 69. nhân viêm gan mạn tính nhiễm Dioxin”. Nhóm tuổi từ 41-60 nhiều nhất chiếm 48,5%, nhóm tuổi nhỏ hơn 40 chiếm tỷ lệ 30,3%. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Bảng 3.2 Mức độ xơ hóa gan theo 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Chúng tôi đã Metavir trên nhóm nghiên cứu (n=33) chọn được 33 đối tượng thỏa mãn tiêu chuẩn Mức độ xơ hóa gan theo Số Tỷ lệ lựa chọn như sau: Bệnh nhân từ 18 đến 70 tuổi, Metavir lượng (%) sống ở vùng “điểm nóng” dioxin (sân bay Đà F0 9 27,3 Nẵng) trên 5 năm, xét nghiệm máu có nồng độ F1 14 42,4 dioxin cao (TEQ>9,4pg/g lipid) [2] F2 10 30.3 Có từng đợt tăng enzyme gan không rõ F3 0 0,0 nguyên nhân liên tục hoặc từng đợt kéo dài trên F4 0 0,0 6 tháng (có chỉ định sinh thiết gan). Được chẩn Tổng 33 100 đoán viêm gan mạn tính qua mô bệnh học Trên nhóm đối tượng nghiên cứu tổn thương Chẩn đoán viêm gan mạn qua mô bệnh học: xơ hóa gan theo hệ thống điểm Metavir có tỷ lệ Thâm nhiễm tế bào viêm mạn tính: bạch cầu lớn nhất là mức độ F1: 14/33 trường hợp đơn nhân với chủ yếu là lympho bào ở khoảng (42,4%), nhóm tổn thương xơ hóa gan F0: 9/33 cửa, có thể có xơ hóa gan trên mô bệnh học [3]. trường hợp (27,3%) và nhóm tổn thương xơ hóa Tình nguyện tham gia nghiên cứu. gan F2 là 10/33 trường (30,3%). Không phát *Tiêu chuẩn loại trừ hiện tổn thương xơ hóa gan mức độ F3 và F4. - Loại trừ những trường hợp có HBsAg (+), Bảng 3.3 Phân bố kiểu hình gen Cyp2C19 anti HCV (+). Nhóm nghiên cứu Kiểu hình - Lạm dụng rượu, đang sử dụng các thuốc Số lượng Tỷ lệ gây tổn thương gan. Chuyển hóa mạnh 8 24,2 - Chống chỉ định sinh thiết gan Chuyển hóa trung gian 24 72,7 -Không đồng ý nghiên cứu. Chuyển hóa yếu 1 3,1 2.2. Phương pháp nghiên cứu Tổng 33 100 -Mô tả cắt ngang. Trong nhóm nghiên cứu kiểu hình chuyển hóa - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 8/2014 đến trung gian chiếm đa số với 24/33 trường hợp tháng 08/2018. chiếm 72,4%, kiểu hình chuyển hóa mạnh có 8/33 - Cỡ mẫu: Chúng tôi chọn cỡ mẫu thuận tiện trường hợp chiếm 24,2%, kiểu hình chuyển hóa - Mô bệnh học được hội chẩn bởi 2 bác sỹ yếu có 1/33 trường hợp chiếm 3,1%. chuyên ngành giải phẫu bệnh của Bệnh viện Bảng 3.4: Phân bố kiểu gen MDR1 C3435T Quân y 103 và Viện 69 – Bộ Tư lệnh Lăng. Nhóm nghiên cứu Kiểu gen - Xét nghiệm tính đa hình gen Cyp2C19, Số lượng Tỷ lệ (%) MDR1 được làm tại Trung tâm xét nghiệm - T/T 3 9,1 Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. C/T 18 54,5 C/C 12 36,4 III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Tổng 33 100 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các Trên nhóm nghiên cứu kiểu gen C/T có tỷ lệ nhóm tuổi và giới cao nhất với 18/33 trường hợp chiếm 54,5%, Giới Nam Nữ Tổng tiếp đến là kiểu gen C/C có 12/33 trường hợp Phân tuổi n (%) n (%) n (%) chiếm 36,4%, kiểu gen T/T có tỷ lệ ít nhất chiếm ≤ 40 tuổi 7 (21,2) 3 (9,1) 10 9,1% với 3/33 trường hợp. Bảng 3.5: Mối liên quan giữa mức độ xơ hóa và kiểu hình gen Cyp2C19 Kiểu hình Chuyển Chuyển Chuyển Tổng gen Cyp2C19 hóa mạnh hóa trung hóa yếu P** n (%) Mức độ xơ hóa n (%) bình n (%) n (%) F0 2 (25,0) 7 (29,2) 0 (0,0) 9 (27,3) F1 5 (62,5) 8 (33,3) 1 (100) 14 (42,4) 143
vietnam medical journal n01 - OCTOBER - 2020 F2 1 (12,5) 9 (37,5%) 0 (0,0) 10 (30,3) p>0.05 Tổng 8 (100) 24 (100) 1 (100) 33 (100) **Fisher test Nhận xét: Tỷ lệ mức độ xơ hóa F2 trên nhóm chuyển hóa vừa (37,9%) cao hơn so với trên nhóm chuyển hóa mạnh (12,5%). Tỷ lệ mức độ xơ hóa F1 trên nhóm chuyển hóa vừa (33,3%) thấp hơn so với nhóm chuyển hóa mạnh (62,5%). Mức độ xơ hóa F0 trên 2 nhóm là tương đương. Nhóm chuyển hóa chậm chỉ có 1 trường hợp bị mức độ xơ hóa F1. Sự khác biệt giữa các nhóm không có ý nghĩa thống kê. Bảng 3.6: Mối liên quan giữa mức độ xơ hóa và kiểu gen MDR1 C3435T Kiểu gen MDR1 C3435T Mức đô xơ hóa T/T C/T C/C Tổng P** n (%) n (%) n (%) n (%) F0 1 (33,3) 4 (22,2) 4 (33,3) 9 (27,3) F1 1 (33,3) 8 (44,4) 5 (41,7) 14 (42,4) F2 1 (33,3) 6 (33,3) 3 (25,0) 10 (30,3) p>0,05 Tổng 3 (100) 18 (100) 12 (100) 33 (100) **Fisher test Nhận xét: Trên 3 kiểu gen tỷ lệ mức độ xơ hóa gần như tương đương. Với kiểu gen T/T tỷ lệ trên cả 3 nhóm F1, F2, F3 là 33,3%. Với kiểu gen C/T tỷ lệ mức độ xơ hóa F0, F1, F2 tương ứng là 22,2%, 44,4% và 33,3%. Kiểu gen C/C tỷ lệ mức độ xơ hóa F0, F1, F2 là 33,3%, 41,7% và 25,0%. Sự khác biệt giữa các nhóm không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. IV. BÀN LUẬN xa. Các nghiên cứu gần đây trên các điểm nóng Nghiên cứu của Lê Bách Quang và cộng sự dioxin cũng có phát hiện tổn thương gan trên trên 47.893 cựu chiến binh tuổi từ 47 đến 65 nhóm nghiên cứu, tuy nhiên các tác giả không đi cho thấy số bệnh nhân ung thư gan trên nhóm sâu đánh giá mức độ tổn thương trên mô bệnh có phơi nhiễm dioxin là 267/28.817 trường hợp học nên chúng tôi không có số liệu để so sánh. chiếm tỷ lệ 0,93% cao hơn hẳn nhóm không có Việc xác định mức độ xơ hóa gan như xơ hóa phơi nhiễm là 35/19.076 chiếm tỷ lệ 0,18% với đáng kể hay xơ hóa nặng rất quan trọng để chỉ p
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 495 - THÁNG 10 - SỐ 1 - 2020 trên nhóm chuyển hóa mạnh (12,5%). Tỷ lệ thể làm cho kiểu gen này làm cho sự phát triển mức độ xơ hóa F1 trên nhóm chuyển hóa vừa của viêm đại tràng sẽ nhạy cảm hơn. Hơn nữa, (33,3%) thấp hơn so với nhóm chuyển hóa những dự liệu cho thấy nguy cơ gia tăng viêm mạnh (62,5%). Mức độ xơ hóa F0 trên 2 nhóm đại tràng gấp hai lần ở bệnh nhân có kiểu gen là tương đương. Nhóm chuyển hóa chậm chỉ có MDR1 3435TT, chính vì thế mà nó ủng hộ quan 1 trường hợp bị mức độ xơ hóa F1. Sự khác biệt điểm cho rằng sự biểu hiện biểu hiện P-gp thấp giữa các nhóm không có ý nghĩa thống kê. hơn trong kiểu gen này đóng một vai trò trong Về mối liên quan giữa mức độ xơ hóa và tính việc bảo vệ chống lại vi khuẩn đường tiêu hóa và đa hình gen MDR1 cho thấy: Trên 3 kiểu gen tỷ tạo thành một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển lệ mức độ xơ hóa gần như tương đương. Với của viêm loét đại tràng [66]. Một số nghiên cứu kiểu gen T/T tỷ lệ trên cả 3 nhóm F1, F2, F3 là đã báo cáo rằng đa hình gen MDR1 C3435T có 33,3%. Với kiểu gen C/T tỷ lệ mức độ xơ hóa F0, liên quan đến tốc độ diệt vi khuẩn Helicobacter F1, F2 tương ứng là 22,2%, 44,4% và 33,3%. pylori (H. pylori) trong điều trị ba thuốc ức chế Kiểu gen C/C tỷ lệ mức độ xơ hóa F0, F1, F2 là bơm proton (PPI). Tuy nhiên, kết luận không 33,3%, 41,7% và 25%. nhất quán. Le và cộng sự đã tiến hành phân tích Có nhiều công trình cho thấy có mối liên tổng hợp chỉ ra rằng kiểu gen TT của đa hình quan giữa tính đa hình gen Cyp2C19 và gen MDR1 C3435T đã làm giảm sự diệt trừ H. pylori MDR1 với tình trạng một số bệnh lý. Để làm ở dân số châu Á và cũng có liên quan đến tỷ lệ sáng tỏ ở cấp độ gen về mối liên quan phơi chữa khỏi của H. pylori ở những bệnh nhân sử nhiễm với dioxin và PCB và bệnh lý lạc nội mạc dụng liệu pháp ba loại dựa trên lansoprazole và tử cung, một nghiên cứu bệnh chứng đã được omeprazole. Trong các phân tích được phân tầng thực hiện tại Nhật Bản. Nghiên cứu bao gồm 138 theo loại bệnh, không thấy sự khác biệt đáng kể phụ nữ hiếm muộn trong độ tuổi 20 đến 45, ở nhóm loét dạ dày và phân nhóm bệnh kết hợp. được chẩn đoán qua nội soi ổ bụng và phân Tuy nhiên, tác giả chỉ ra các nghiên cứu trong thành ba nhóm : đối chứng (không lạc nội mạc tương lai sử dụng cỡ mẫu lớn hơn là bắt buộc. tử cung), lạc nội mạc tử cung giai đoạn sớm (giai đoạn I- II) và lạc nội mạc tử cung giai đoạn V. KẾT LUẬN tiến triển (giai đoạn III - IV). Không thấy mối Tổn thương xơ hóa gan có F0 là 9/33 liên quan một cách độc lập giữa dạng đa hình (27,3%) bệnh nhân, F1 là 14/33 (42,4%) bệnh của gen CYP1A1 Ile462Val và gen CYP1B1 nhân, F2 là 10/33 (30,3%) bệnh nhân. Trên các Leu432Val (kiểu gen có so với kiểu gen không có nhóm xơ hóa gan F0, F1, F2 không có mối liên alen phụ) cũng như nồng độ dioxin và PCB trong quan với kiểu hình chuyển hóa vừa, trung bình, huyết thanh (nồng độ cao so với nồng độ thấp) yếu của gen Cyp2C19 và kiểu gen MDR1 với nguy cơ lạc nội mạc tử cung giai đoạn sớm C3435T: C/C, C/T, T/T với p>0,05. hay giai đoạn tiến triển. Tuy nhiên, kiểu gen với TÀI LIỆU THAM KHẢO alen CYP1A1 462Val làm giảm một cách có ý 1. Quyết định số 09/2008/QĐ-BYT của Bộ Y tế: nghĩa thống kê nguy cơ lạc nội mạc tử cung tiến Ban hành Danh mục bệnh, tật, dị dạng, dị tật có liên triển ở nhóm nồng độ TEQ trong huyết thanh quan đến phơi nhiễm với chất độc hóa học/dioxin. 2. Olaf P (1998), PCDD/PCDF: human background cao (OR hiệu chỉnh = 0,13; khoảng tin cậy 95%: data for Germany, a 10-year experience. Environ 0,02 - 0,76). Mặc dù không tìm thấy mối liên Health Perspect; 106(Suppl 2): 723–731. quan giữa nồng độ PCB (TEQ) huyết thanh với 3. Jules LD (2015), “Chronic Hepatitis”, Harrison's lạc nội mạc tử cung tiến triển ở bất kỳ dạng nào Principles of Internal Medicine 19th Edition: 2031 4. Lê Bách Quang và cs (2004), “Nghiên cứu tác của đa hình gen CYP1B1 Leu432Val, tuy nhiên hại lâu dài của chất độc da cam/dioxin đối với sức sự tương tác có ý nghĩa thống kê (P = 0,05) [5]. khỏe bộ đội, cựu chiến binh và các thế hệ con Wang H và cộng sự có nghiên cứu cho thấy, cháu. Đề xuất biện pháp can thiệp”. Đề tài cấp kiểu gen chuyển hóa kém của gen Cyp2C19 có nhà nước, thuộc chương trình quốc gia khắc phục hậu quả chất độc hóa học do Mỹ sử dụng trong liên quan đến tần suất mắc mới một số thể ung chiến tranh ở Việt Nam; Mã số: CT 33-14 Học viện thư như ung thư phổi, dạ dày, ung thư gan trên Quân Y, Bộ Quốc phòng: 1-14 một số cộng đồng dân cư châu Á [6]. 5. Masaki Tsuchiya, Hiromasa Tsukino, Motoki Sự liên quan giữa tính đa hình kiểu gen Iwasaki, et al (2007). Interaction between MDR1 C3435 T với một số tình trạng bệnh lí đã cytochrome P450 gene polymorphisms and serum organochlorine TEQ levels in the risk of nhiều công trình nghiên cứu. Schwab và đồng endometriosis. Molecular Human Reproduction; nghiệp báo cáo rằng suy giảm chức năng màng 13(6): 399–404. chắn ở các đối tượng có kiểu gene 3435TT có 6. Wang, H., et al. (2013), Poor metabolizers at the cytochrome P450 2 C19 loci is at increased risk 145