Đánh giá mối liên quan giữa týp phân tử ung thư biểu mô tuyến vú và chỉ số tiên lượng nottingham (NPI)

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÝP PHÂN TỬ UNG THƯ BIỂU MÔ<br /> TUYẾN VÚ VÀ CHỈ SỐ TIÊN LƯỢNG NOTTINGHAM (NPI)<br /> Nguyễn Văn Chủ*, Lê Đình Roanh*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Ung thư vú là một nhóm bệnh phức tạp và không đồng nhất về lâm sàng, hình thái học và mức phân tử. Chỉ<br /> số tiên lượng Nottingham (NPI) là hệ thống phân loại GPB-LS dựa vào kích thước u, độ mô học và tình trạng<br /> hạch, đã được sử dụng rộng rãi để tiên lượng ung thư vú.<br /> Mục đích nghiên cứu: (1) Đánh giá mối liên quan giữa týp phân tử ung thư biểu mô tuyến vú và chỉ số tiên<br /> lượng Nottingham (NPI). (2) Nhận xét mối liên quan giữa týp phân tử ung thư biểu mô tuyến vú với kích thước<br /> u, tình trạng hạch nách và độ mô học.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 463 bệnh nhân ung thư vú được phẫu thuật cắt vú, nạo vét hạch<br /> và nhuộm HMMD với dấu ấn ER, PR và Her2/neu.<br /> Kết quả nghiên cứu: Týp LUMA và LUMB có tỷ lệ trái ngược với kích thước u, gặp tỷ lệ cao nhất ở týp u<br /> ≤ 2cm (53,3% và 67,0%); trái lại, týp dạng đáy và týp Her2 chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm u từ 2-5cm (48,5% và<br /> 55,4%) (p=0,019). Ung thư vú có độ mô học I và II có tỷ lệ týp LUMA và LUMB cao nhất, lần lượt là 42,3%,<br /> 36,7% và 21,2%, 22,7%; trái lại, ở ung thư vú độ mô học III, týp dạng đáy và týp Her2+ chiếm tỷ lệ cao nhất là<br /> 38,4% và 28,8% (p=0,0001). Ung thư vú có tiên lượng tốt, týp LUMA và LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất (35,7% và<br /> 27,8%); trái lại, ở ung thư vú có tiên lượng xấu, týp dạng đáy chiếm tỷ lệ cao nhất (40,8%), tiếp đến là týp Her2+<br /> (28,6%) (p=0,0001).<br /> Kết luận: có mối liên quan chặt chẽ giữa týp phân tử và NPI, kích thước u và độ mô học.<br /> Từ khóa: týp phân tử, chỉ số tiên lượng, ung thư vú.<br /> ABSTRACT<br /> EVALUATING THE RELATION OF MOLECULAR CLASSIFICATION OF BREAST CANCER AND<br /> NOTTINGHAM PROGNOSIS INDEX (NPI)<br /> Nguyen Van Chu, Le Dinh Roanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - No 5 - 2015: 127 - 133<br /> <br /> Background: Breast cancer comprises a complex and heterogeneous group of diseases at clinical,<br /> morphological and molecular levels. A breast cancer prognostic tool should ideally be applicable to all types of<br /> invasive breast lesions. A number of studies have shown histopathological grade to be an independent prognostic<br /> factor in breast cancer, adding prognostic power to nodal stage and tumour size.<br /> Purpose: The aim of this work is to determine the possible relationship between the different profiles of<br /> molecular subtypes to clinical and histopathological known NPI for breast cancer.<br /> Materials and methods: 463 patients were operated for breast cancer with the axillary lymph node<br /> resection confirmed by pathological diagnosis and stained IHC by ER, PR and Her2/neu.<br /> Results: In 463 patients, LUMA and LUMB are the most common in ≤ 2cm (53,3% and 67,0%,<br /> respectively); in contrast Basal-like and HER2 are the most common in >2-5cm (48,5% and 55,4%, respectively)<br /> (p=0,019). Basal-like and HER2 are the most common in high-grade tumors (38,4% and 28,8%) (p=0,0001).<br /> <br /> <br /> * Khoa Giari Phẫu Bệnh – Tế Bào BV K – Hà Nội<br /> Tác giả liên lạc: Ths Nguyễn Văn Chủ ĐT: 0916.482.277 Email: bacsichu@yahoo.com<br /> <br /> 127<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> LUMA and LUMB are the highest in low NPI (35,7% and 27,8%); in contrast, Basal-like and HER2 are the<br /> highest in high NPI (40,8% and 28,6%) (p=0,0001).<br /> Conclusion: Molecular subtypes are significantly associated with tumor size, grade and NPI.<br /> Key words: molecular type, NPI, breast cancer.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ u. Chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này<br /> nhằm mục tiêu:<br /> Ung thư vú là một nhóm bệnh phức tạp và<br /> 1. Đánh giá mối liên quan giữa týp phân tử<br /> không đồng nhất về lâm sàng, hình thái học và<br /> ung thư biểu mô tuyến vú và chỉ số tiên lượng<br /> mức phân tử (7,8,10). Các khối u vú với hình ảnh<br /> Nottingham (NPI).<br /> mô học tương tự nhau có thể biểu hiện lâm sàng,<br /> mức độ ác tính và đáp ứng với điều trị trái 2. Nhận xét mối liên quan giữa týp phân tử<br /> ngược nhau. Phân tích sự bộc lộ gen và các đặc ung thư biểu mô tuyến vú với kích thước u, tình<br /> trưng HMMD cho rằng ung thư vú không phải trạng hạch nách và độ mô học.<br /> là một thực thể đơn thuần mà là một bệnh không ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> đồng nhất, gồm một số týp sinh học đã được<br /> nhận ra. Ung thư vú đã được phân loại ít nhất<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> thành 5 týp chính. Chúng khác nhau rõ rệt về Gồm 463 bệnh nhân được mổ cắt ung thư vú<br /> chủng tộc/sắc tộc riêng biệt, phân bố các yếu tố tại BV K.<br /> nguy cơ, tiên lượng, đáp ứng với liệu pháp điều Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân<br /> trị, kết quả lâm sàng và cả thời gian sống thêm - Bệnh nhân phải có hồ sơ bệnh án rõ ràng và<br /> toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh: týp đầy đủ.<br /> lòng ống, được chia thành hai nhóm nhỏ là lòng<br /> - Được mổ cắt u vú và vét hạch nách.<br /> ống A và lòng ống B, týp dạng tế bào đáy, týp<br /> - Chẩn đoán mô bệnh học xác định là ung<br /> Her2(+) và týp dạng vú bình thường. Các u týp<br /> thư biểu mô.<br /> lòng ống A cho thấy kết hợp với tiên lượng tốt<br /> và ác tính thấp hơn so với týp dạng tế bào đáy - Không điều trị hóa chất trước mổ.<br /> hoặc týp Her2+(3,9,12). Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Nhiều yếu tố tiên lượng ung thư vú cung cấp Các bệnh nhân không đủ các tiêu chuẩn trên<br /> các thông tin sống thêm, nguy cơ tái phát như sẽ bị loại khỏi nghiên cứu.<br /> týp mô học, độ mô học, di căn hạch, kích thước Phương pháp nghiên cứu<br /> u…. Sự kết hợp các thông số để tiên lượng ung<br /> thư vú đã được sử dụng ở nhiều nơi. Chỉ số tiên<br /> Loại hình nghiên cứu<br /> lượng Nottingham (NPI) là hệ thống phân loại Theo phương pháp nghiên cứu mô tả.<br /> GPB-LS dựa vào kích thước u, độ mô học và tình Phương pháp tiến hành<br /> trạng hạch, đã được sử dụng rộng rãi để tiên - Ghi nhận thông tin: kích thước u và số<br /> lượng ung thư vú. NPI được chia thành 3 nhóm lượng hạch.<br /> có mức độ tiên lượng khác nhau: nhóm có tiên<br /> - Xử lý bệnh phẩm: các bệnh phẩm sau phẫu<br /> lượng tốt (≤3,4), nhóm có tiên lượng trung bình<br /> thuật được đánh giá và lấy mẫu u và hạch. Mỗi<br /> (>3,4-5,4) và nhóm có tiên lượng xấu (>5,4)(6). Chỉ<br /> mảnh u được cắt với kích thước 2 x 1 x 0,3-0,5 cm<br /> số NPI có ưu thế đáng kể về tính đơn giản, dễ áp<br /> và phẫu tích hạch. Các mảnh bệnh phẩm u và<br /> dụng trong hoàn cảnh cần phải tìm các yếu tố<br /> hạch được cố định chuyển đúc trong paraffin.<br /> khách quan hơn để phản ánh tính chất sinh học<br /> - Cắt nhuộm tiêu bản: tất cả các block<br /> của các ung thư vú riêng biệt chính xác hơn so<br /> paraffin được cắt mảnh có độ dày từ 3-5cm và<br /> với chỉ dựa vào hình thái học đơn thuần của khối<br /> <br /> <br /> 128<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> tiến hành nhuộm theo phương pháp H-E Cách đánh giá chỉ số tiên lượng Nottingham<br /> thường quy. (NPI)<br /> - Nhuộm HMMD: các khối nến được cắt tiêu Công thức tính NPI = (0,2 x kích thước u) +<br /> bản nhuộm 3 dấu ấn: ER, PR và Her2/neu. điểm hạch + Độ mô học<br /> - Đánh giá kết quả: Trong đó:<br /> + Tất cả các tiêu bản được đọc trên kính hiển - Kích thước u:<br /> vi quang học có các độ phóng đại khác nhau, sau + Nhóm I: ≤ 2cm.<br /> đó phân loại mô học u theo WHO-2004.<br /> + Nhóm II: > 2-5cm.<br /> + HMMD:<br /> + Nhóm III: > 5cm<br /> * ER và PR: Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn<br /> - Điểm hạch:<br /> của Allred và nhà sản xuất Dako dựa vào tỷ lệ<br /> + 1 điểm: Không di căn. 2 điểm: Di căn 1-3<br /> các tế bào dương tính và cường độ bắt màu của<br /> hạch. 3 điểm: Di căn ≥ 4 hạch.<br /> tế bào u như sau:<br /> - Độ mô học: độ I, II và III.<br /> Tỷ lệ (TL): 0,1 = 1/100, 2 = 1/10,3 = 1/3,4 =<br /> 2/3,5 = 1/1. Cách đánh giá chỉ số tiên lượng Nottingham:<br /> Cường độ (CĐ): 0 = không bắt màu, 1 = NPI 5,4 : nhóm có tiên lượng xấu<br /> cải biên = TL(%) x CĐ. Phản ứng dương tính khi Xử lý số liệu<br /> tổng điểm > 10<br /> Các số liệu thu được được xử lý bằng phần<br /> * Her2/neu: Theo tiêu chuẩn của nhà sản mềm toán thông kê y học Epi-info 6.04.<br /> xuất, được chia từ 0 đến 3+:<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> 0: Hoàn toàn không bắt màu<br /> Bảng 1: Tỷ lệ các týp phân tử<br /> 1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng<br /> bào tương dưới 10% tế bào u. Týp phân tử (n=463)<br /> Lòng Lòng Dạng HER2 LAHH LBHH<br /> 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến ống A ống B đáy<br /> trung bình nhìn thấy >10% TB u. 150 91 103 92 5 (1,1%) 22 (4,8%)<br /> (32,4%) (19,7%) (22,2%) (19,9%)<br /> 3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với<br /> cường độ mạnh được quan sát thấy trên 10% các Nhận xét: 463 bệnh nhân ung thư vú được<br /> tế bào u. Chỉ 3+ mới được coi là dương tính. phân týp phân tử thành týp LUMA chiếm tỷ lệ<br /> cao nhất là 32,4%, tiếp đến là týp dạng đáy<br /> * Phân týp phân tử theo bảng phân loại của<br /> (22,2%), sau đó là týp Her2+ (19,9%) và týp<br /> Bhargava(2): ung thư vú được chia thành 6 týp<br /> LUMB: 19,7%. Các týp LAHH và LBHH chiếm<br /> phân tử.<br /> tỷ lệ thấp.<br /> Bảng 2: Mối liên quan giữa týp phân tử và kích thước u<br /> Kích thước Týp phân tử LUMA (n=150) LUMB (n=91) Dạng đáy HER2 (n=92) LAHH (n=5) LBHH (n=22)<br /> (cm) (n=463) (n=103)<br /> ≤2 243 (52,5) 80 (53,3) 61 (67,0) 49 (47,6) 37 (40,2) 3 (60,0) 13 (59,1)<br /> >2-5 206 (44,5) 66 (44,0) 29 (31,9) 50 (48,5) 51 (55,4) 1 (20,0) 9 (40,9)<br /> >5 14 (3,0) 4 (2,7) 1 (7,1) 4 (3,9) 4 (4,3) 1 (20,0) 0<br /> Nhận xét: Trong các bệnh nhân có u týp tăng của kích thước u, gặp tỷ lệ cao nhất ở týp u<br /> LUMA và LUMB có tỷ lệ mắc giảm dần theo sự ≤2 (53,3% và 67,0%), trái lại týp dạng đáy và týp<br /> <br /> <br /> <br /> 129<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> Her2 chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm u từ 2-5cm thống kê với p0,05<br /> các týp khác, là 66,0% và 68,1%. Ở nhóm ung thư (p=0,27).<br /> vú đã di căn 1-3 hạch, týp dạng đáy có tỷ lệ cao<br /> Bảng 5: Mối liên quan giữa týp phân tử và NPI<br /> NPI Týp phân tử LUMA (n=150) LUMB (n=91) Dạng đáy HER2 (n=92) LAHH (n=5) LBHH (n=22)<br /> (n=463) (n=103)<br /> 5,4 49 (10,6) 10 (20,4) 3 (6,1) 20 (40,8) 14 (28,6) 1 (2,0) 1 (2,0)<br /> Nhận xét: Nhóm ung thư vú có tiên lượng trị, phân loại mô học khác nhau không thể đánh<br /> tốt, týp LUMA và LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất giá biểu hiện sinh học của các u khác nhau với sự<br /> (35,7% và 27,8%). Tương tự, ở nhóm ung thư vú đủ chính xác.<br /> có tiên lượng trung bình týp LUMA chiếm tỷ lệ Trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng 1), 463<br /> cao nhất (33,1%), tiếp đến là týp dạng đáy: bệnh nhân ung thư vú được phân týp phân tử<br /> 23,4%, rồi đến týp Her2+ (20,6%) và týp LUMB thành týp LUMA chiếm tỷ lệ cao nhất là 32,4%,<br /> (18,7%). Trái lại, ở ung thư vú có tiên lượng xấu, tiếp đến là týp dạng đáy: 22,2%, sau đó là týp<br /> týp dạng đáy chiếm tỷ lệ cao nhất (40,8%), tiếp Her2+: 19,9% và týp LUMB: 19,7%. Các týp<br /> đến là týp Her2+ (28,6%). Sự khác biệt này có ý LAHH và LBHH chiếm tỷ lệ thấp. Theo nghiên<br /> nghĩa thống kê với p5cm chiếm tỷ lệ thấp nhất: 3,0%. Theo như của chúng tôi(1). Ung thư vú có độ mô học I<br /> nghiên cứu của Đoàn Thị Phương Thảo và cs và II có tỷ lệ týp LUMA và LUMB cao nhất, lần<br /> (2011) cũng cho thấy các u vú có kích thước ≤ lượt là 42,3%, 36,7% và 21,2%, 22,7%. Týp Her2<br /> 2cm chiếm tỷ lệ cao nhất là 57,5%(5). Điều này chiếm tỷ lệ thứ 2, tương tự týp LUMB trong ung<br /> chứng tỏ ung thư vú ngày càng được phát hiện ở thư vú độ I là 21,2% và týp dạng đáy chiếm tỷ lệ<br /> các giai đoạn sớm – T1. Trong các bệnh nhân u thứ 3 là 11,5%. Trong ung thư vú độ II týp dạng<br /> týp LUMA và LUMB có tỷ lệ mắc giảm dần theo đáy chiếm tỷ lệ thứ 3 là 17,1% và týp Her2 đứng<br /> sự tăng của kích thước u, chiếm tỷ lệ cao nhất ở thứ 4 chiếm 15,7%. Trái lại ung thư vú độ mô học<br /> các khối u ≤2cm (53,3% và 67,0%), tiếp đến là III, týp dạng đáy và týp Her2+ chiếm tỷ lệ cao<br /> các khối u >2-5cm: 44,0% và 31,9% và chiếm tỷ lệ nhất là 38,4% và 28,8%, tiếp đến là ung thư vú<br /> thấp nhất ở các khối u >5cm: 2,7% và 1,7%. týp LUMA là 18,4% và týp LUMB chiếm tỷ lệ<br /> Tương tự, các tác giả Đoàn Thị Phương Thảo và 12,0%. André A và cs (2011) cũng cho thấy týp<br /> cs (2011); André A và cs (2011), Sherif Adly và cs dạng đáy và týp HER2 chiếm tỷ lệ cao nhất ở<br /> (2010) cũng cho thấy có tỷ lệ nghịch giữa kích khối u độ III (78,6% và 71,2%), tương tự như của<br /> thước u và týp phân tử LUMA và LUMB(1,5,11). Ở chúng tôi(3).Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê<br /> các khối u ≤2cm, tỷ lệ týp LUMA và LUMB cao với p5cm: 3,9% và 4,3%. Kết týp LUMA và LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất lần<br /> quả này phù hợp với nghiên cứu của Đoàn Thị lượt là 70,0% và 60,0%(5). Ở nhóm ung thư vú đã<br /> Phương Thảo và cs (2011) là týp HER2 chiếm di căn 1-3 hạch, tỷ lệ các týp phân tử không có sự<br /> 54,2% và týp dạng đáy chiếm 53,4%(1). Kết quả chênh lệch nhiều, týp dạng đáy chiếm 26,0%,<br /> nghiên cứu của André A và cs (2011) và Sherif tiếp đến là týp Her2+ và týp LUMB đều chiếm<br /> Adly và cs (2010) cũng thống nhất với kết quả 25,2%, tiếp đến là týp LUMA là 21,5%. Tuy<br /> nghiên cứu của chúng tôi(1,11). Nhìn chung, 2 týp nhiên, ở nhóm ung thư vú đã di căn >3 hạch, týp<br /> phân tử HER2 và dạng đáy đáp ứng kém với Her2+ chiếm tỷ lệ cao nhất là 33,3%, tiếp đến là<br /> điều trị và thường có tiên lượng xấu, và gặp tỷ lệ týp LUMA và LUMB đều chiếm tỷ lệ 21,7%, týp<br /> <br /> <br /> 131<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> dạng đáy chiếm tỷ lệ 16,7%. Tác giả André A và nhóm tiên lượng tốt (24,8%) và nhóm tiên lượng<br /> cs (2011) cho thấy kết quả týp HER2 và dạng đáy xấu chiếm tỷ lệ thấp nhất (10,6%).<br /> chiếm tỷ lệ cao hơn ở các khối u đã di căn >3 - Mối liên quan giữa týp phân tử với:<br /> hạch (33,3% và 26,4%) (1).Các týp LAHH và<br /> + NPI: nhóm có tiên lượng tốt, týp LUMA và<br /> LBHH chiếm tỷ lệ thấp. Sự khác biệt này không<br /> LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất (35,7% và 27,8%).<br /> có ý nghĩa thống kê với p>0,05 (p=0,52).<br /> Trái lại, ở ung thư vú có tiên lượng xấu, týp dạng<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng 5) đáy chiếm tỷ lệ cao nhất (40,8%), tiếp đến là týp<br /> Ung thư vú thuộc nhóm có tiên lượng trung HER2 (28,6%) (p=0,0001).<br /> bình chiếm tỷ lệ cao nhất (64,6%), tiếp đến là<br /> + Kích thước u: týp LUMA và LUMB có tỷ lệ<br /> nhóm có tiên lượng tốt (24,8%) và nhóm ung thư<br /> mắc giảm dần theo sự tăng của kích thước u, gặp<br /> vú có tiên lượng xấu chiếm tỷ lệ thấp nhất<br /> tỷ lệ cao nhất ở týp u ≤2 (53,3% và 67,0%), trái<br /> (10,6%). Tương tự kết quả nghiên cứu của Đặng<br /> lại týp dạng đáy và týp HER2 chiếm tỷ lệ cao<br /> Công Thuận: nhóm có tiên lượng trung bình<br /> nhất ở nhóm u từ 2-5cm (48,5% và 55,4%)<br /> chiếm tỷ lệ cao nhất (64,6%), tiếp đến là nhóm có<br /> (p=0,019).<br /> tiên lượng tốt (24,8%) và nhóm ung thư vú có<br /> + Độ mô học: độ mô học I và II có tỷ lệ týp<br /> tiên lượng xấu chiếm tỷ lệ thấp nhất (10,6%)(4).<br /> LUMA và LUMB cao nhất, lần lượt là 42,3%,<br /> Trong nhóm ung thư vú có tiên lượng tốt, týp<br /> 36,7% và 21,2%, 22,7%. Trái lại độ mô học III, týp<br /> LUMA và LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất (35,7% và<br /> dạng đáy và týp HER2 chiếm tỷ lệ cao nhất là<br /> 27,8%). Týp Her2 chiếm tỷ lệ thứ 3 là 15,7% và<br /> 38,4% và 28,8% (p=0,0001).<br /> thứ 4 là týp dạng đáy: 11,3%. Tương tự, ở nhóm<br /> ung thư vú có tiên lượng trung bình týp LUMA + Tình trạng hạch: nhóm chưa di căn hạch,<br /> chiếm tỷ lệ cao nhất (33,1%), tiếp đến là týp dạng týp LUMA và LUMB chiếm tỷ lệ cao hơn so với<br /> đáy: 23,4%, rồi đến týp Her2+ (20,6%) và týp các týp khác, là 66,0% và 68,1%. Ở nhóm di căn<br /> LUMB (18,7%). Trái lại, ở ung thư vú có tiên 1-3 hạch, týp dạng đáy có tỷ lệ cao hơn các týp<br /> lượng xấu, týp dạng đáy chiếm tỷ lệ cao nhất khác là 29,1% (p=0,27).<br /> (40,8%), tiếp đến là týp Her2+ (28,6%), đứng thứ TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 3 là týp LUMA chiếm 20,4%. Các týp LUMB và 1. André A et al (2011), ´NPI in Triple-negative breast cancer: a<br /> LAHH, LBHH chiếm tỷ lệ thấp. Sự khác biệt này reliable prognostic tool?” BMC cancer, 11: 299.<br /> 2. Bhargava R et al (2010), “Immunohistology of the Breast.<br /> có ý nghĩa thống kê với p