AMINOSID
KHAÙNG SINH HOÏ AMINOSID
1 ÑAÏI CÖÔNG
Aminosid (aminoglycosid) laø nhöõng heterosid thieân nhieân caáu taïo bôûi söï lieân
keát giöõa moät genin coù caáu truùc aminocyclitol vôùi nhieàu ose maø ít ra moät ose
laø ose amin.
Khaùng sinh ñaàu tieân thuoäc hoï naày laø streptomycin (1943) do nhaø vi sinh hoïc
Hoa Kyø S.A Waksman (Nobel 1952). Vieäc tìm ra streptomycin coù yù nghóa quan
troïng luùc baáy giôø vì streptomycin coù hoaït tính treân vi khuaån gram aâm khoâng
nhaïy caûm vôùi penicillin, maët khaùc noù coøn taùc duïng leân tröïc khuaån Koch
(khaùng sinh ñaàu tieân choáng laïi beänh lao).
Tieáp theo laø neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964); tobramycin,
sisomicin vaø caùc aminosid baùn toång hôïp ñöôïc tìm thaáy trong nhöõng naêm 70.
Toång coäng hieän coù khoaûng hôn 50 aminosid ñöôïc tìm thaáy, nhöng chæ khoaûng
10-12 chaát ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò.
2. CAÁU TRUÙC VAØ PHAÂN LOAÏI
2.1 Caáu truùc
•Genin: streptidin (streptomycin), streptamin (spectinomycin), fortamin
(fortimicin), desoxy –2 streptamin (caùc aminosid khaùc).
•Caùc ose: D- glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin, purpurosamin,
sisosamin, L-streptose, D- ribose…
2.2 Nguoàn goác
Taát caû nhöõng aminosid thieân nhieân coù ñöôïc baèng söï leân men
töø nhöõng chuûng choïn loïc cuûa Actinomyces nhaát laø Streptomyces
vaø Micromonospora:
Caùc aminosid ñi töø streptomyces ñöôïc ñoïc teân vôùi tieáp vó ngöõ
MYCINE.
Caùc aminosid ñi töø micromonospora ñöôïc ñoïc teân vôùi tieáp vó
ngöõ MICINE.
Ví duï: Streptomycin töø Streptomyces griseus.
http://www.ebook.edu.vn 1
sisosamin
purpurosamin
OH
CH
2
NH
2
O
NH
2
OH
o
HC
NH
2
H
3
C
garosamin
OH
O
H
2
N
OH
HO
H
2
C
D-streptamin : R = OH
Desoxy-2-streptamin : R = H
NH2
NH
2
HO
OH
R
HO
1
2
3
4
5
6
streptidin
6
5
4
32
1
HN
HN
HO
OH
OH
HO
C
NH
C
NH
NH
2
NH
2
AMINOSID
Gentamicin töø Micromonospora purpurea.
Sisomicin töø Micromonospora inyoensis
2.3 Phaân loaïi
Diamino 1,3
cyclitol
Diamino
1,4 cyclitol
Genin Streptamin Streptidin Desoxy 2 streptamin Fortamin
Aminosid
thieân
nhieân
Spectinomycin Streptomycin
(theá ôû 4, 5)
Nemycin
Paramomycin
Lividomycin
Ribostamycin
(*)
(theá ôû
4,6)
Kanamycin
Gentamicin
Tobramycin
Sisomicin
Fortamicin
Aminosid
baùn
toång
hôïp
Dihydro
streptomycin
Amikacin
Dibekacin
Netilmicin
(*) :raát ñoäc, khoâng duøng tieâm, nhöng coù theå uoáng khi muoán coù taùc ñoäng taïi
choã.
3.TÍNH CHAÁT LYÙ HOÙA VAØ KIEÅM NGHIEÄM
3.1 Tính chaát
- Trong caáu truùc cuûa caùc aminosid coù nhoùm NH
2 vaø OH neân phaân töû
raát phaân cöïc, do ñoù khoù haáp thu baèng ñöôøng uoáng, khoù
thaám vaøo dòch naõo tuûy, baøi tieát nhanh qua thaän bình thöôøng.
- Söï hieän dieän cuûa nhöõng nhoùm amin vaø guanidin laøm cho caùc
phaân töû aminosid coù tính base (pka ≈ 7,5-8) vaø chuùng thöôøng
ñöôïc söû duïng ôû daïng muoái.
- Daïng base: ñoä tan thay ñoåi trong nöôùc vaø caùc dung moâi höõu
cô.
- Daïng muoái: thöôøng laø muoái sulfat, haùo aåm, raát tan trong
nöôùc, khoâng tan trong alcol vaø caùc dung moâi höõu cô.
- Dung dòch ôû pH trung tính beàn vôùi nhieät, thuûy giaûi chaäm trong
moâi tröôøng acid.
3.2 Kieåm nghieäm
3.2.1 Ñònh tính
Aminosid cho phaûn öùng döông tính vôùi ninhydrin (nhoùm amin) vaø
vôùi dihydroxy 2,7 naphtalen/ moâi tröôøng H2SO4 (caùc ose).
Coù theå ñònh tính baèng saéc kyù lôùp moûng so saùnh vôùi chaát
ñoái chieáu.
3.2.2 Ñònh löôïng
Caùc khaùng sinh hoï aminosid ñöôïc ñònh luôïng chuû yeáu baèng
phöông phaùp sinh hoïc.
4. CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG
Caùc aminosid taùc ñoäng baèng caùch öùc cheá sinh toång hôïp protein cuûa vi khuaån
(tröôøng hôïp cuûa aminosid laø cô cheá dieät khuaån). Aminosid gaén vaøo tieåu theå
30S gaây vieäc ñoïc nhaàm tín hieäu daãn ñeán saûn xuaát protein laï, vi khuaån khoâng
http://www.ebook.edu.vn 2
AMINOSID
söû duïng ñöôïc. Quaù trình vaän chuyeån qua maøng phuï thuoäc vaøo oxy neân
aminosid khoâng coù taùc ñoäng treân vi khuaån yeám khí.
5. LIEÂN QUAN GIÖÕA CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC ÑOÄNG
- Chöùc amin caàn thieát cho söï töông taùc vôùi caùc receptor ôû tieåu ñôn vò 30S
ribosom cuûa vi khuaån.
- Caùc nhoùm OH coù vai troø trong phoå khaùng khuaån do ñieàu chænh söï haáp thu
khaùng sinh.
6. PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN
- Phoå khaùng khuaån: roäng, taäp trung chuû yeáu laø gram aâm, aùi khí nhaát laø
Enterobacterie vaø tröïc khuaån gram döông (Corynebacterium, Listeria).
- Taùc ñoäng khoâng thöôøng xuyeân treân caàu khuaån, nhöng noùi chung toát treân
Staphylococcus aureus keå caû chuûng tieát ra penicillinase, treân Neisseria miningitidis
vaø Gonorrhoea. Taùc ñoäng trung bình treân lieân caàu nhoùm D.
- Khoâng taùc duïng treân Haemophilus influenzae, coøn nhöõng chuûng yeám khí thì
khoâng nhaïy caûm vôùi caùc aminosid.
- Caùc aminosid coù genin desoxystreptamin coù phoå töông tôï, khaùc nhau chuû yeáu
laø do söï ñeà khaùng.
- Streptomycin ñaëc bieät hoaït tính treân mycobacterie (tröïc khuaån Koch vaø Hansen).
Kanamycin vaø amikacin cuõng coù taùc ñoäng naày nhöng möùc ñoä keùm.
- Paramomycin theå hieän hoaït tính treân protozoa, ñieàu naày cuõng tìm thaáy ôû caù
genta A, B, B
1, X. Ngöôøi ta cuõng ghi nhaän taùc ñoäng taåy giun saùn
cuûa paramomycin (cestodes), genta A, kanamycin, neomycin.
- Maët khaùc caùc aminosid coù söï ñoàng vaän vôùi caùc khaùng sinh
khaùc (β lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).
7. SÖÏ ÑEÀ KHAÙNG
Vi khuaån thöôøng ñeà khaùng vôùi nhoùm khaùng sinh naày baèng caùch tieát ra
nhöõng enzym laøm giôùi haïn söï coá ñònh cuûa khaùng sinh treân caùc receptor cuûa
ribosom. Caùc enzym goàm acetyl transferase (aceyl hoùa chöùc amin), adenylyl
tranferase vaø phosphotransferase (gaén treân nhoùm OH). Ngoaøi ra, söï ñeà khaùng
coøn do söï giaûm tính thaám cuûa maøng teá baøo vi khuaån.
8. ÑOÄC TÍNH
- Ñoäc tính tai: caùc aminosid taùc ñoäng treân caëp thöù 8 cuûa thaàn kinh soï ( luùc
ñaàu taùc ñoäng leân tieàn ñình, gaây choùng maët, uø tai….neáu ngöng thuoác thính
giaùc coù theå phuïc hoài, baèng khoâng thuoác seõ taùc ñoäng leân boä phaän oác tai
vaø seõ gaây ñieác vónh vieãn). Do ñoù moät soá taùc giaû khuyeân neáu khoâng coù
khaùng sinh ñoà, chæ neân ñieàu trò trong 5 ngaøy.
Aminosid höôùng tieàn ñình: streptomycin; aminosid höôùng oác tai: amikacin; aminosid
höôùng caû hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin; netilmicin töông ñoái ít ñoäc vôùi
tai.
- Ñoäc tính thaän: caùc aminosid coù theå gaây hoaïi töû oáng uoán gaàn vaø laøm giaûm
söï loïc ôû tieåu caàu thaän. Söï toån thöông coù theå thuyeân giaûm khi döøng ñieàu trò,
nhöng vaãn tieán trieån theo höôùng suy thaän nhaát laø khi duøng thôøi gian daøi.
9. COÂNG DUÏNG
Chæ ñònh ñieàu trò thay ñoåi, nhaát laø vôùi nhöõng nhieãm truøng do vi khuaån gram
aâm.
http://www.ebook.edu.vn 3
AMINOSID
Aminosid thöôøng ñöôïc söû duïng phoái hôïp vôùi beta lactam, vancomycin, fosfomycin
vaø quinolon. Nhöõng phoái hôïp naày cho hieäu öùng ñoàng vaän vôùi moät hoaït phoå
roäng.
Chæ ñònh ñieàu
trò
Khaùng sinh Ñöôøng söû duïng
Nhieãm truøng heä
thoáng hay cuïc
boä
Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin,
Dibekacin.Netilmicin, Amikacin,
tieâm baép
“
Nhieãm truøng
tieâu hoùa vaø söû
duïng taïi choã
Neomycin
Framycetin
Paramomycin, Dihydrostreptomycin
uoáng, duøng ngoaøi
duøng ngoaøi
uoáng
Lao, dòch haïch Streptomycin tieâm baép
Beänh do laäu
caàu
Spectinomycin tieâm baép
10. CAÙC AMINOSID CHÍNH
10.1 Aminosid coù genin streptidin
10.1.1 Streptomycin
- Saûn xuaát chuû yeáu töø Streptomyces griseus thöôøng duøng döôùi daïng
streptomycin sulfat.
- Tính chaát vaät lyù: streptomycin sulfat laø vi tinh theå traéng, khoâng muøi, vò hôi
ñaéng, raát tan trong nöôùc.
- Tính chaát hoùa hoïc:
•Phaûn öùng do nhoùm streptidin:
. Vôùi acid picric cho daãn chaát picrat coù ñieåm chaûy xaùc ñònh.
. Söï hieän dieän cuûa hai nhoùm guanidin khieán phaân töû coù tính base maïnh,
khi ñun vôùi NaOH seõ phaân huûy, phoùng thích NH
3,laøm ñoåi maøu
giaáy quì.
. Phaûn öùng Sakaguchi: taïo maøu ñoû vôùi NaOCl vaø α naphtol
•Phaûn öùng do nhoùm streptoza:
Döôùi taùc duïng cuûa kieàm, streptoza chuyeån thaønh maltol,
chaát naày taïo phöùc maøu tím beàn vôùi Fe+++, öùng duïng ñeå
ñònh tính vaø ñònh löôïng.
http://www.ebook.edu.vn 4
O
CHO
OH OR
OR'
H
3
C
O
OCH
3
HO
OR'
OR
OH
-
O
HO
H
3
C
O
+ ROH + R'OH
O
O
H
3
C
O3
Fe
Fe
+
3
streptidin
L-glucosamin-2
L-streptose
H
3
C
CH
2
OH
NH
HO
HO
O
O
CHO
OH O
OH
OH
ONH
2
NH
2
NH
C
NH
C
HO HN
HN
5
46
3
2
1
5''
4''
3'' 2''
1''
H
3
C
AMINOSID
•Phaûn öùng cuûa nhoùm CHO: phaûn öùng vôùi thuoác thöû
Fehling, thuoác thöû Tollens (phaûn öùng phaân bieät giöõa
streptomycin vaø dihydrostreptomycin).
- Hoaït tính: taùc duïng treân tröïc khuaån Koch vaø moät soá vi khuaån
gram aâm ( E. coli, Klebsiella, Proteus, Shigella).
- Ñoäc tính treân thaän yeáu nhöng phaûi chuù yù ñeán ñoäc tính tai.
- Söû duïng: vaãn coøn duøng ôû moät soá nöôùc ñeå trò lao, khaùng sinh naày maèm
trong danh muïc thuoác thieát yeáu cuûa WHO vaø laø khaùng sinh choïn löïa choáng
laïi beänh dòch haïch vaø beänh tularemia.
Streptomycin cuõng coøn ñöôïc söû duïng trong döôïc thöïc vaät hoïc vaø trong thuù y
ñeå choáng laïi caùc beänh nhieãm truøng.
10.1.2 Dihydrostreptomycin
Dihydrostreptomycin ñoäc hôn streptomycin, chæ söû duïng trong nhieãm khuaån
ñöôøng ruoät.
10.2 Aminosid coù genin streptamin thay theá ôû vò trí 4,6
10.2.1 Aminosid thieân nhieân
Kanamycin
- Kanamycin coù ñöôïc töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces kanamyceticus
- Chaát ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò laø kanamycin A döôùi daïng monosulfat,
monohydrat hoaëc daïng bisulfat (coù theå chöùa khoaûng ñeán 5% kanamycin B)
- Hoaït tính yeáu hôn gentamicin vaø tobramycin. ñaëc bieät khoâng taùc ñoäng treân
Pseudomonas
- Nhieàu maàm gram aâm vaø tröïc khuaån Koch ñeà khaùng nhieàu vôùi kanamycin.
- Ñoäc tính töông ñoái ít hôn caùc aminosid khaùc.
- Ngaøy nay haàu nhö kanamycin khoâng ñöôïc söû duïng nöõa, maø ñöôïc thay baèng
daãn chaát baùn toång hôïp laø amikacin (ít bò ñeà khaùng hôn).
http://www.ebook.edu.vn 5
NH2
1
2
3
4
5
6
O
HO
HO
H
2
C
R
2
R
1
O
HO
NH
2
H
2
N
HO
O
OH
O
CH
2
OH
1'
2'
3'
4'
6'
5'
1"
2"
3"
4"
6"
Kanamycin A : R
1
=NH
2
, R
2
=OH
Kanamycin B : R
1
=NH
2
, R
2
=NH
2
Kanamycin C : R
1
=OH, R
2
=NH
2