Khảo sát bất thường nhiễm sắc thể trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B ở trẻ em bằng kỹ thuật nhuộm băng G

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ  <br /> TRONG BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO B Ở TRẺ EM  <br /> BẰNG KỸ THUẬT NHUỘM BĂNG G  <br /> Nguyễn Trần Nam An*, Nguyễn Hồng Xuyến*, Phan Cao Thanh Thảo*, Trần Thị Trúc Thanh*,  <br /> Phan Thị Xinh** <br /> <br /> TÓM TẮT  <br /> Mục tiêu: Bằng kỹ thuật nhuộm băng G khảo sát các bất thường nhiễm sắc thể (NST) trong bệnh bạch cầu <br /> cấp dòng lympho B (BCCDL‐B) trẻ em tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.HCM.  <br /> Đối tượng và phương pháp: Từ tháng 1/2012 đến tháng 5/2013 có 64 bệnh nhân (BN) BCCDL‐B được <br /> cấy NST sử dụng mẫu tủy hoặc mẫu máu đủ tiêu chuẩn cấy. Mẫu được cấy trong môi trường RPMI‐1640 có bổ <br /> sung FBS, kháng sinh và PHA‐LCM. Tế bào được thu hoạch, chuẩn bị tiêu bản, xử lý với trypsin và nhuộm <br /> Giemsa. <br /> Kết quả: Trong 64 BN được cấy NST có 47 BN được cấy thành công chiếm tỷ lệ 73,4%. Kết quả phân tích <br /> NST đồ cho thấy 36,2% BN có bất thường NST thuộc nhóm tiên lượng tốt và 63,8% BN thuộc nhóm tiên lượng <br /> không tốt. Trong nhóm tiên lượng tốt, bất thường liên quan đến 12p chiếm tỷ lệ 23,4%, bất thường số lượng <br /> NST > 50 NST chiếm 12,8%. Có 10 BN có bộ NST bình thường chiếm 21,3%. Các chuyển vị t(1;19)(q23;p13), <br /> t(9;22)(q34;q11), t(4;11)(q21;q23)  được  phát  hiện  với  tỷ  lệ  tương  ứng  là  6,4%,  4,2%,  2,1%  thuộc  nhóm  tiên <br /> lượng không tốt. <br /> Kết luận: Kỹ thuật nhuộm băng G cho phép phát hiện hầu hết các bất thường NST gồm bất thường về cấu <br /> trúc và số lượng trong bệnh BCCDL‐B ở trẻ em. Mặc dù số mẫu chưa lớn nhưng kết quả của nghiên cứu góp <br /> thêm dữ liệu giúp các bác sĩ lâm sàng lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho BN BCCDL‐B trẻ em. <br /> Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng lympho B, bất thường nhiễm sắc thể, nhuộm băng G <br /> <br /> ABSTRACT <br /> DETECTION OF CHROMOSOMAL ABNORMALITIES IN CHILDHOOD B‐CELL ACUTE <br /> LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA USING G‐BANDING  <br /> Nguyen Tran Nam An, Nguyen Hong Xuyen, Phan Cao Thanh Thao, Tran Thi Truc Thanh,  <br /> Phan Thi Xinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 5 ‐ 2013: 179 ‐ 183 <br /> <br /> Objective: To  detect  chromosomal  abnormalities  in  childhood  B‐cell  acute  lymphoblastic  leukemia <br /> (B‐ALL)  using  G  banding  technique  in  Blood  Transfusion  and  Hematology  Hospital  in  Ho  Chi  Minh <br /> City. <br /> <br /> Subjects  and  Methods:  From  January  2012  to  May  2013,  64  eligible  bone  marrow  or  blood <br /> samples were cultured in RPMI‐1640 medium supplemented with FBS, antibiotics and PHA‐LCM. Cells <br /> were harvested, prepared specimens, treated with trypsin and stained with giemsa.  <br /> Results:  Among  64  patients,  47  patients  (73.4%)  were  successfully  harvested  with  enough <br /> metaphase cells to analyze. The results of karyotype analysis showed that  36.2%  patients with  abnormal <br /> chromosomes belong to the standard risk group and 63.8% of patients belong to the high risk group. In the <br /> * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP. Hồ Chí Minh <br /> Tác giả liên lạc: TS. BS. Phan Thị Xinh   ĐT: 0932728115 <br /> <br /> ** Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh<br />  Email: phanthixinh@yahoo.com  <br /> <br /> 179<br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013<br /> <br /> standard  risk  group,  12p  abnormalities  and  hyperdiploidy  >  50  chromosomes  were  23.4%  and  12.8%, <br /> respectively.  10  patients  were  found  with  normal  chromosomes,  occupying  21.3%.  The  translocation  of <br /> t(1;19)(q23;p13), t(9;22)(q34;q11), t(4;11)(q21;q23) were detected in 6.4 %, 4.2%, 2.1% respectively, which <br /> belong to the high risk group.  <br /> Conclusions:  G  banding  technique  allows  to detecting  most  structural and numerical chromosomal <br /> abnormalities in children B‐ALL. Although amount of samples are not large, the results of this study can <br /> help clinical doctor in selecting suitable regimen for treatment of B‐ALL patients. <br /> Keywords: B‐cell acute lymphoblastic leukemia, chromosomal abnormality, G‐banding. <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ <br /> Bạch  cầu  cấp  dòng  lympho  (BCCDL)  đặc <br /> trưng  bởi  sự  gia  tăng  quá  mức  của  các  tế  bào <br /> lympho  chưa  trưởng  thành,  lấn  át  các  tế  bào <br /> <br /> bình  thường  trong  tủy  xương  gây  nhiễm <br /> trùng,  thiếu  máu,  xuất  huyết.  BCCDL  có <br /> nhiều  thể  khác  nhau  và  có  thể  được  phân  loại <br /> dựa  vào  hình  thái  tế  bào,  dấu  ấn  miễn  dịch  và <br /> các kỹ thuật di truyền phân tử  (5). Bệnh BCCDL <br /> chiếm  76%  các  bệnh  bạch  cầu  ở  trẻ  em  (5),  tuy <br /> nhiên cũng gặp ở người trưởng thành và chiếm <br /> khoảng  20%  bệnh  bạch  cầu  cấp  ở  người  lớn  (5). <br /> Ngoài  những  nghiên  cứu  về  lâm  sàng,  những <br /> hiểu  biết  ngày  càng  sâu  sắc  về  bệnh  trong  lĩnh <br /> vực di truyền học phân tử, các bất thường NST <br /> và gen cũng đóng một vai trò quan trọng trong <br /> việc chẩn đoán, phân nhóm tiên lượng, giúp lựa <br /> chọn phác đồ điều trị thích hợp và theo dõi điều <br /> trị  đối  với  BCCDL  (2,9,10).  Hơn  75%  trường  hợp <br /> BCCDL được đánh giá tiên lượng và phân nhóm <br /> điều  trị  dựa  trên  bất  thường  về  số  lượng  NST, <br /> các  kiểu  tái  sắp  xếp  NST  chuyên  biệt  hay  các <br /> thay đổi di truyền ở mức độ phân tử (5). <br /> Ngày  nay,  những  kỹ  thuật  di  truyền  học <br /> phân  tử  như  NST  đồ,  lai  tại  chỗ  phát  huỳnh <br /> quang  (Fluorescent  in  situ  hybridization:  FISH) <br /> và  RT‐PCR  (reverse  transcriptase‐polymerase <br /> chain  reaction)  đã  trở  thành  những  xét  nghiệm <br /> thường  quy  trong  chẩn  đoán  các  bất  thường <br /> NST  và  gen  cho  bệnh  nhân  (BN)  ung  thư  máu <br /> nói chung và bệnh BCCDL nói riêng. Mặc dù, kỹ <br /> thuật FISH và RT‐PCR có độ nhạy cao và cho kết <br /> quả  nhanh  nhưng  không  khảo  sát  được  tất  cả <br /> các bất thường vì chỉ sử dụng đoạn dò đặc hiệu. <br /> <br /> 180<br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  <br /> <br /> Với  kỹ  thuật  NST  đồ,  bộ  nhiễm  sắc  thể  được <br /> phân tích về số lượng, hình dạng, cấu trúc và các <br /> chuyển vị nhiễm sắc thể nên có thể phát hiện bất <br /> thường về số lượng NST, bất thường phức tạp. <br /> Có  nhiều  phương  pháp  nhuộm  băng  nhưng <br /> băng G được ưu tiên sử dụng tại các phòng xét <br /> nghiệm  NST…  Tại  Bệnh  viện  Truyền  máu <br /> Huyết học (BVTMHH), kỹ thuật nhuộm băng G <br /> được  sử  dụng  như  là  xét  nghiệm  thường  quy <br /> giúp  nhận  diện  hầu  hết  các  kiểu  bất  thường <br /> NST. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tổng kết <br /> các bất thường NST để thấy được các dạng bất <br /> thường  NST  thường  gặp  trong  BCCDL  tại <br /> BVTMHH. <br /> <br /> ĐỐI  TƯỢNG ‐ PHƯƠNG  PHÁP  NGHIÊN  CỨU <br /> Đối tượng nghiên cứu <br /> Sáu  mươi  bốn  BN  trẻ  em  (≤  15  tuổi)  được <br /> chẩn đoán BCCDL‐B dựa vào tủy đồ và dấu ấn <br /> miễn  dịch  có  làm  xét  nghiệm  NST  đồ  tại <br /> BVTMHH  TP.HCM  từ  tháng  1/2012  đến  tháng <br /> 5/2013.  Chỉ  có  những  BN  được  chẩn  đoán <br /> BCCDL nguyên phát mới được phân tích trong <br /> nghiên cứu này. <br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu <br /> Thiết kế nghiên cứu <br /> Nghiên cứu mô tả loạt ca <br /> Phương pháp tiến hành <br /> Một  đến  2  mL  tủy  xương  hoặc  5  mL  máu <br /> ngoại biên (nếu tế bào non hiện diện trong máu <br /> ≥  10%)  trong  chống  đông  heparin  300UI  được <br /> chuyển  đến  phòng  xét  nghiệm  trong  vòng  1 <br /> tiếng đồng hồ. Đếm và cấy 2 x 107 tế bào trong <br /> 10 mL môi trường RPMI‐1640 chứa 10% FBS, 1% <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br /> kháng  sinh,  bổ  sung  300  μL  PHA‐LCM <br /> (Phytohemagglutinin  –  lymphocyte  ‐ <br /> conditioned medium). Mẫu được nuôi cấy ở <br /> nhiệt độ 37oC, 5% CO2 trong 1 ‐ 2 ngày đối với <br /> mẫu tủy và 2 ‐ 3 ngày đối với mẫu máu. Sau khi <br /> ngừng  phân  bào  bằng  dung  dịch  demecolcine, <br /> màng  tế  bào  được  phá  hủy  bằng  dung  dịch <br /> nhược trương KCl 0,075M và cố định với dung <br /> dịch Carnoy (Methanol: Acid Acetic = 1: 3). Cặn <br /> tế bào được rửa sạch và chuẩn bị tiêu bản NST. <br /> Tiêu  bản  sau  khi  nướng  ở  600C  trong  4  tiếng <br /> đồng  hồ,  được  xử  lý  với  trypsin  0,1%  trong <br /> khoảng  thời  gian  thích  hợp,  nhuộm  Giemsa  và <br /> đọc  kết  quả  dưới  kính  hiển  vi  quang  học.  Đối <br /> với mỗi BN, trung bình 20 tế bào được phân tích <br /> sử dụng phần mềm Ikaros (MetaSystems, Đức). <br /> Trong trường hợp cấy không mọc, mẫu sẽ được <br /> cấy  lại  khoảng  3  –  4  ngày  sau  khi  cấy  lần  1  dù <br /> BN đã được điều trị bằng corticosteroid. <br /> <br /> KẾT QUẢ  <br /> Từ tháng 1/2012 đến tháng 5/2013 có 64 BN <br /> BCCDL‐B  trẻ  em  được  cấy  NST  và  47  BN  cấy <br /> thành công chiếm tỷ lệ 73,4%. Kết quả phân tích <br /> NST  đồ  cho  thấy  trong  47  BN  có  17  BN  thuộc <br /> nhóm  tiên  lượng  tốt  chiếm  36,2%,  30  BN  thuộc <br /> nhóm tiên không tốt chiếm tỷ lệ 63,8%. Kết quả <br /> phân nhóm tiên lượng của BN được trình bày ở <br /> Bảng 1. <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> đa  bội  >50  NST  gặp  trong  6  BN  chiếm  12,8% <br /> (Hình 1).  <br /> <br />  <br /> Hình 1: <br /> 60,XXY,+4,+5,+6,+7,+11,+13,+13,+17,+18,+21,+21,+<br /> 21,+22 <br /> Bất  thường  liên  quan  đến  12p  gặp  trong  11 <br /> BN,  chiếm  23,4%  (Bảng  2),  trong  đó  chuyển  vị <br /> t(12;21)(p13;q22) gặp trong 9 BN (19,1%) gồm 4 <br /> BN  có  t(12;21)(p13;q22)  đơn  độc  (Hình  2)  và  5 <br /> BN  có  t(12;21)(p13;q22)  đi  kèm  với  bất  thường <br /> khác như +21, add(4)(q35). Ngoài ra, có 1 BN có <br /> der(12)t(12;21)(p11;q11)  và  1  BN  có  del(12)(p13) <br /> (Bảng 2). <br /> Bảng 2: BN BCCDL‐B trẻ em có bất thường liên <br /> quan đến 12p <br /> STT Nam<br /> <br /> Bảng 1: Bảng phân nhóm tiên lượng của BN <br /> BCCDL‐B trẻ em. <br /> Nhóm<br /> tiên<br /> lượng<br /> <br /> Kiểu bất thường<br /> <br /> Số BN % theo nhóm<br /> (%)<br /> tiên lượng<br /> <br /> >50 NST<br /> 6 (12,8)<br /> Tốt<br /> Bất thường liên quan 11 (23,4)<br /> đến 12p<br /> 47 – 50 NST<br /> 7 (14,9)<br /> NST bình thường<br /> 10 (21,3)<br /> t(9;22)(q34;q11)<br /> 2 (4,2)<br /> Không tốt<br /> t(4;11)(q21;q23)<br /> 1 (2,1)<br /> t(1;19)(q23;p13)<br /> 3 (6,4)<br /> Các bất thường khác 7 (14,9)<br /> Tổng<br /> 47 (100)<br /> <br /> 36,2<br /> <br /> 63,8<br /> <br /> 100<br /> <br /> Những  bất  thường  thuộc  nhóm  tiên  lượng <br /> tốt  gồm  bất  thường  số  lượng  và  bất  thường  về <br /> cấu trúc thường gặp liên quan đến 12p. Bộ NST <br /> <br /> Nữ<br /> <br /> 1<br /> <br /> 2010<br /> <br /> 2<br /> <br /> 2009<br /> <br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> <br /> 2008<br /> 2008<br /> 2009<br /> <br /> 6<br /> <br /> 2008<br /> <br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> <br /> 2001<br /> 2010<br /> 2010<br /> <br /> 10<br /> <br /> 2008<br /> <br /> 11<br /> <br /> 2008<br /> <br /> Bất thường NST<br /> 46,XX,der(12)t(12;21)(p11;q11)[11]/<br /> 46,XX[4]<br /> 46,XX,der(12)t(12;21)(p13;q22)[5]/<br /> 47,XX,der(12)t(12;21)(p13;q22),+21[3]/<br /> 46,XX[3]<br /> 46,XX,t(12;21)(p13;q22)[10]/ 46,XX[2]<br /> 46,XX,t(12;21)(p13;q22)[5]<br /> 46,XX,t(12;21)(p13;q22)[6]<br /> 46,XY,add(4)(q35),t(12;21)(p13;q22)[7]/<br /> 46,XY,t(12;21)(p13;q22)/46,XY[6]<br /> 46,XY,del(12)(p13)[8]/46,XY[8]<br /> 46,XY,t(12;21)(p13;q22)[10]/46,XY[4]<br /> 47,XY,t(12;21)(p13;q22),+21[10]<br /> 47,XY,t(12;21)(p13;q22),+21[3]/<br /> 46,XY,t(12;21)(p13;q22)[12]<br /> 47,XY,t(12;21)(p13;q22),+21[5]/<br /> 46,XY,t(12;21)(p13;q22)[10]/46,XY[5]<br /> <br />  <br /> <br /> 181<br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br />  <br /> <br /> Hình 2: Chuyển vị t(12;21)(p13;q22)  <br /> <br /> Trong 30 BN thuộc nhóm tiên lượng <br /> không tốt,  có  7 BN có  bộ NST  47  –  50 NST <br /> (14,9%),  10  BN  có  bộ  NST  bình  thường <br /> (21,3%),  6  BN  có  chuyển  vị  NST  gồm <br /> t(1;19)(q23;p13),  t(9;22)(q34;q11)  (Hình  3), <br /> t(4;11)(q21;q23) với tỷ lệ tương ứng là 6,4%, <br /> 4,2%, 2,1%, và 7 BN có bất thường NST khác <br /> (Bảng  1).  Chuyển  vị  t(1;19)(q23;p13)  có  2 <br /> dạng cân bằng (Hình 4) và không cân bằng. <br /> Các bất thường NST khác gặp trong nghiên <br /> cứu  này  là  del(X)(q26),  +der(7)t(X;7), <br /> t(3;7)(q27;q32), del(2)(p22), del(8)(q21). <br /> <br />  <br /> Hình 3: Chuyển vị t(9;22)(q34;q11)  <br /> <br /> Hình 4: Chuyển vị t(1;19)(q23;p13) cân bằng <br /> <br /> BÀN LUẬN <br /> Kết  quả  cấy  mọc  nghiên  cứu  trong  chúng <br /> tôi là 73,4% cho thấy việc cấy NST thành công <br /> trong  BCCDL‐B  là  khó  khăn,  phù  hợp  với <br /> nhận định của một số nghiên cứu khác (4). Thời <br /> gian  từ  lúc  lấy  mẫu  cho  đến  lúc  cấy  là  quan <br /> trọng, nếu để hơn 2 tiếng đồng hồ thường cấy <br /> thất  bại  hoặc  sai  lệch  kết  quả  do  dòng  tế  bào <br /> bình thường mọc nhiều hơn  (8). Một số trường <br /> hợp  khác  ngay  lúc  chẩn  đoán  số  lượng  bạch <br /> cầu tăng cao cấy không mọc nhưng cấy lại sau <br /> 3 ‐ 5 ngày điều trị với corticosteroid làm giảm <br /> số lượng bạch cầu thì cấy thành công, cho thấy <br /> số  lượng  bạch  cầu  cao  cũng  là  một  yếu  tố <br /> không thuận lợi cho việc cấy NST. <br /> Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh <br /> rằng bất thường NST lúc chẩn đoán là một trong <br /> những  yếu  tố  phân  nhóm  nguy  cơ,  có  ý  nghĩa <br /> quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị <br /> BCCDL‐B ở trẻ em (6,9). Kết quả phân tích trên 47 <br /> BN  cho  thấy  bất  thường  NST  thuộc  nhóm  tiên <br /> lượng  tốt  và  không  tốt  tương  ứng  là  36,2%  và <br /> 63,8% (Bảng 1). Chuyển vị t(12;21)(p13;q22) gặp <br /> trong 9 BN (19,1%) và là chuyển vị NST thường <br /> gặp  nhất  trong  BCCDL‐B.  Tỷ  lệ  của  t(12;21) <br /> trong  nghiên  cứu  này  tương  đồng  với  các <br /> nghiên cứu khác trên thế giới (10,1). Đa bội với số <br /> <br /> lượng  NST  >  50  chiếm  12,8%  thấp  hơn  so <br /> với  báo  cáo  của  Mrózek  K  và  các  nghiên  cứu <br /> <br /> 182<br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br /> khác  (5,3) có thể do cỡ mẫu trong nghiên cứu <br /> còn  nhỏ.  Chuyển  vị  t(1;19),  t(4;11)  và  t(9;22) <br /> chiếm tỷ lệ lần lượt là  6,4%, 2,1%, 4,2%  tương <br /> đồng  với  các  nghiên  cứu  khác  trên  thế  giới  (5,3). <br /> Các  bất  thường  NST  thuộc  nhóm  tiên  lượng <br /> không  tốt  còn  liên  quan  đến  nhiều  NST  khác <br /> nhưng trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ phát <br /> hiện thêm bất thường của NST X, 2, 3, 7, 8, còn <br /> các bất thường khác như t(2;8), t(8;14), t(8;22) và <br /> del(9p)  chưa  tìm  thấy.  Đây  là  số  liệu  ban  đầu <br /> trên  mẫu  nghiên  cứu  nhỏ,  cần  nghiên  cứu  trên <br /> cỡ mẫu lớn hơn để có một dữ liệu đầy đủ về bất <br /> thường NST trên BCCDL‐B tại Việt Nam. <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO <br /> 1.<br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> 6.<br /> 7.<br /> <br /> KẾT LUẬN <br /> <br /> 8.<br /> <br /> Bước  đầu  thực  hiện  nuôi  cấy  trên  64  BN <br /> BCCDL‐B  cho  thấy  tỉ  lệ  cấy  NST  thành  công <br /> trong BCCDL không cao,  chỉ  chiếm  73,4%.  Tuy <br /> nhiên, kết quả phân tích NST đồ nhận diện được <br /> các  bất  thường  NST  đa  dạng  như  đa  bội,  thiểu <br /> bội, bất thường cấu trúc NST khác ngoài 4 kiểu <br /> chuyển  vị  NST  thường  gặp  nên  thuận  lợi  cho <br /> việc phân nhóm tiên lượng. Cần có nghiên cứu <br /> trên cỡ mẫu lớn hơn, thời gian khảo sát dài hơn <br /> kết hợp với các kỹ thuật di truyền phân tử khác <br /> để có dữ liệu đầy đủ hơn về bất thường NST của <br /> BN BCCDL‐B trẻ em tại BVTMHH TP.HCM. <br /> <br /> 9.<br /> <br /> 10.<br /> <br /> Carroll  ƯL,  Bhojwani  D,  et  al  (2003).  Pediatric  Acute <br /> Lymphoblastic Leukemia. ASH Education Book; 1: 102‐131. <br /> Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al (2006). Analysis <br /> of  prognostic  factors  of  acute  lymphoblastic  leukemia  in <br /> infants:  report  on  CCG  1953  from  the  Childrenʹs  Oncology <br /> Group. Blood; 108:441‐451. <br /> Mrozek  K,  Heerema  NA,  Bloomfield  CD,  et  al  (2004). <br /> Cytogenetics in acute leukemia. Blood; 18: 115‐136. <br /> Padhi S, Sarangi R, et al (2011). Cytogenetic profile of pediatric <br /> acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of 31 cases with <br /> review of literature. Caryologia; 64(1): 33‐41. <br /> Pui C‐H, et al (1998). Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J <br /> Med; 339(9):605‐615. <br /> Pui  C‐H,  Relling  MV,  et  al  (2004).  Acute  lymphoblastic <br /> leukemia. N Engl J Med;350:1535‐1548. <br /> Raimondi SC (1993). Current status of cytogenetic research in <br /> childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood; 81: 2237‐2251 <br /> Rooney  DE  (2000).  Human  Cytogenetics:  malignancy  and <br /> acquired abnormalities. Oxford University Press; 1:1‐26. <br /> Schultz1 KR, Pullen DJ, et al (2007). Risk‐and response‐based <br /> classification  of  childhood  B‐precursor  acute  lymphoblastic <br /> leukemia:  a  combined  analysis  of  prognostic  markers  from <br /> the Pediatric Oncology Group (POG)  and  Childrenʹs  Cancer <br /> Group (CCG). Blood; 109:3926‐3935. <br /> Teitell MA and Pandolfi PP, et al (2009). Molecular Genetics of <br /> Acute Lymphoblastic Leukemia Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis; <br /> 4:175–198. <br /> <br />  <br /> Ngày nhận bài báo:    <br /> Ngày phản biện:  <br />   <br /> <br /> 15 tháng 8 năm 2013 <br /> 04 tháng 9 năm 2013 <br /> <br /> Ngày bài báo được đăng:   22 tháng 10 năm 2013<br /> <br />  <br /> <br /> 183<br /> Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br /> <br />