Khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR tại Bệnh viện Quân Y 175

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ERLOTINIB<br /> TRONG ĐIỀU TRỊ BƢỚC MỘT UNG THƢ PHỔI<br /> KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA<br /> CÓ ĐỘT BIẾN EGFR TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 175<br /> Đỗ Thị Thùy*, Bùi Thị Hương Quỳnh**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý gây tử vong h|ng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng<br /> như tại Việt Nam. Gần đ}y, một biện ph{p điều trị mới l| điều trị trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosin kinase<br /> (TKI) đã được áp dụng trong lâm sàng.<br /> Mục tiêu: Khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP không tế bào nhỏ (TBN) giai<br /> đoạn tiến xa có đột biến EGFR.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả trên tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân<br /> (BN) UTP không TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) được điều trị thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva<br /> 150mg × 1 viên/ ngày) tại Trung t}m ung bướu – Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017. Tiêu chí<br /> chính là khảo sát tỷ lệ và các yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của BN theo tiêu chuẩn RECIST.<br /> Kết quả: Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ đạt cao nhất ở tháng thứ 6 (73,6%), trung vị thời gian sống thêm không tiến<br /> triển bệnh là 13,6 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn bộ l| 16,2 th{ng. Giai đoạn bệnh, thời gian dùng<br /> thuốc, KPS là 3 yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib trong 12 tháng<br /> Kết luận: Nghiên cứu n|y đã ghi nhận được sơ bộ hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP<br /> không TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR v| x{c định được một số yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của<br /> thuốc.<br /> Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, erlotinib, thời gian sống còn toàn bộ, thời gian sống thêm không<br /> tiến triển bệnh.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> EFFICACY OF ERLOTINIB AS FIRST - LINE TREATMENT<br /> OF NON SMALL CELL LUNG CANCER EGFR MUTATION AT 175 MILITARY HOSPITAL<br /> Do Thi Thuy, Bui Thi Huong Quynh<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 96 - 102<br /> Background: Lung cancer is the leading cause of death in Vietnam and other countries all over the world.<br /> New oral targeted therapy with tyrosine kinase inhibitor was recently applied for the treatment of lung cancer.<br /> Objectives: The purpose of this study was to investigate the efficacy of erlotinib as first-line treatment of<br /> non-small cell lung cancer with EGFR mutation.<br /> Method: We conducted a cross-sectional study using all medical records of patients with non-small cell lung<br /> cancer staged IIIB-IV with EGFR mutation, treated with erlotinib (Tarceva 150mg × 1 capsule /day) at the<br /> Oncology Center, Military Hospital 175 from June 2014 to June 2017. Primary outcomes were the prevalence and<br /> related factors of treatment response in patients based on RECIST criteria.<br /> *Khoa Dược – Bệnh viện Quân y 175<br /> **Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS. Bùi Thị Hương Quỳnh ĐT: 0912261353<br /> Email: huongquynhtn@gmail.com<br /> <br /> 96<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Result: The overall response rate was highest in the sixth month (73.6%), median progression-free survival<br /> was 13.6 months, median overall survival was 16.2 months. Stage of disease, duration of treatment, and KPS<br /> were the related factors of patient response to erlotinib therapy in 12th month of treatment.<br /> Conclusion: This study evaluated the efficacy of erlotinib as first - line treatment of non-small cell lung<br /> cancer EGFR mutations and identified a number of factors related to treatment response.<br /> Key word: Non-small cell lung cancer, erlotinib, progression free survival, overall survival.<br /> tin kết quả điều trị - dựa vào kích thước khối u,<br /> MỞ ĐẦU<br /> chỉ số toàn trạng Karnofsky.<br /> UTP là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên<br /> Đ{nh gi{ đ{p ứng thực thể theo tiêu chuẩn<br /> nhân gây tử vong h|ng đầu trong các bệnh ung<br /> RECIST tại thời điểm trước khi dùng thuốc và<br /> thư trên thế giới. Năm 2012, trên to|n thế giới có<br /> mỗi 3 tháng 1 lần sau khi bắt đầu điều trị bằng<br /> 1,8 triệu BN UTP mới mắc (12,9%), 1,59 triệu<br /> thuốc erlotinib bằng chụp cắt lớp vi tính (CLVT),<br /> trường hợp tử vong (19%) trong tổng số các bệnh<br /> có 4 giá trị - đ{p ứng hoàn to|n, đ{p ứng một<br /> ung thư. Tại Việt Nam, UTP là nguyên nhân<br /> phần, bệnh không thay đổi, bệnh tiến triển.<br /> h|ng đầu gây tử vong do ung thư ở nam giới và<br /> Trong nghiên cứu n|y, chúng tôi định nghĩa đ{p<br /> là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong do ung thư ở<br /> ứng toàn bộ l| đ{p ứng hoàn toàn hoặc đ{p ứng<br /> nữ giới. UTP không TBN là dạng thường gặp,<br /> một phần trong suốt thời gian 3 tháng, 12 tháng<br /> chiếm 80-85% UTP. Khi đã ở giai đoạn muộn<br /> hoặc 24 tháng. Đ{p ứng kém là bệnh không thay<br /> tiến triển, chỉ có thể điều trị bằng xạ trị hoặc hóa<br /> đổi hoặc bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST<br /> trị(2,6). Trong những năm gần đ}y, một thế hệ<br /> trong các khoảng thời gian như trên.<br /> thuốc mới là liệu ph{p điều trị trúng đích với cơ<br /> Đ{nh gi{ to|n trạng theo chỉ số Karnofsky,<br /> chế ức chế tyrosin kinase (TKI) t{c động trên thụ<br /> có 2 mức - ổn định/tăng (chỉ số Karnofsky giữ<br /> thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đem lại<br /> nguyên, tăng lên so với thời điểm đ{nh gi{<br /> hiệu quả kh{ng ung thư cao v| ít t{c dụng không<br /> trước) và giảm (chỉ số Karnofsky giảm đi so với<br /> mong muốn (4,7,14,16). Nghiên cứu được thực hiện<br /> thời điểm đ{nh gi{ trước).<br /> nhằm mục đích khảo sát hiệu quả của thuốc<br /> Ghi nhận thời gian sống thêm toàn bộ là<br /> erlotinib trong điều trị bước một UTP không<br /> khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị<br /> TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR.<br /> bằng thuốc Tarceva cho đến thời điểm BN tử<br /> ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc kết thúc<br /> Đối tƣợng nghiên cứu<br /> nghiên cứu. Ghi nhận thời gian sống không<br /> bệnh tiến triển là khoảng thời gian tính từ khi<br /> Tất cả hồ sơ bệnh án của BN UTP không<br /> bắt đầu điều trị erlotinib đến khi bệnh tiến<br /> TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) được điều trị<br /> triển qua đ{nh gi{ đ{p ứng khách quan hoặc<br /> thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva<br /> BN tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc<br /> 150mg × 1 viên/ ngày) tại Trung t}m ung bướu –<br /> kết thúc nghiên cứu.<br /> Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017<br /> Phƣơng pháp nghiên cứu<br /> Cắt ngang mô tả.<br /> Thu thập các thông tin của BN tại thời điểm<br /> đến khám và mỗi lần tái khám từ hồ sơ bệnh án<br /> của BN, bao gồm thông tin cá nhân; thông tin<br /> điều trị - triệu chứng lâm sàng, bệnh kèm theo;<br /> các chỉ định cận lâm sàng; thuốc sử dụng; thông<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> X{c định các yếu tố liên quan đến đ{p ứng<br /> điều trị của BN theo tiêu chuẩn RECIST sau 3<br /> tháng, 12 tháng và 24 tháng dùng thuốc. Biến<br /> phụ thuộc là tình trạng đ{p ứng điều trị (toàn bộ<br /> hoặc kém). Các yếu tố độc lập bao gồm giới tính,<br /> tuổi, tiền căn hút thuốc, đặc điểm bệnh kèm, thời<br /> gian được điều trị bằng thuốc, giai đoạn bệnh<br /> <br /> 97<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> theo phân loại TNM, đặc điểm mô bệnh học,<br /> tình trạng đột biến gen, chỉ số toàn trạng KPS.<br /> <br /> BN được trình bày trong hình 1.<br /> Bảng 1: Đặc điểm của nhóm BN nghiên cứu<br /> <br /> Phân tích số liệu<br /> <br /> Nữ<br /> <br /> Số lượng<br /> (n=72)<br /> 36<br /> <br /> Nam<br /> <br /> 36<br /> <br /> 50%<br /> <br /> ≤ 50<br /> 51 – 60<br /> 61 - 70<br /> 71 - 80<br /> >80<br /> Có<br /> Không<br /> COPD<br /> Tim mạch<br /> ĐTĐ<br /> THA<br /> <br /> 9<br /> 19<br /> 25<br /> 12<br /> 7<br /> 24<br /> 48<br /> 32<br /> 5<br /> 19<br /> 40<br /> <br /> 12,5%<br /> 26,7%<br /> 34,7%<br /> 16,7%<br /> 9,7%<br /> 33,3%<br /> 66,7%<br /> 44,4%<br /> 7,4%<br /> 25,9%<br /> 55,6%<br /> <br /> Thông số<br /> <br /> Sử dụng phần mềm thống kê SPSS 20.0.<br /> Thống kê mô tả được áp dụng để tính tỷ lệ % và<br /> trung bình của các giá trị nghiên cứu. Phân tích<br /> hồi quy binary logistics được áp dụng để phân<br /> tích mối liên quan giữa c{c đặc điểm BN với đ{p<br /> ứng điều trị bằng thuốc erlotinib. Giá trị p < 0,05<br /> được xem l| có ý nghĩa thống kê.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Đặc điểm của BN trong nghiên cứu<br /> Đặc điểm nền của BN nghiên cứu được trình<br /> bày trong bảng 1. Các triệu chứng lâm sàng của<br /> <br /> Giới tính<br /> Nhóm tuổi<br /> <br /> Tình trạng hút<br /> thuốc<br /> Bệnh kèm theo<br /> (tổng số không<br /> bằng 100%)<br /> <br /> Tỷ lệ<br /> 50%<br /> <br /> Hình 1: Tỷ lệ triệu chứng của UTP ghi nhận trong nhóm BN nghiên cứu<br /> đ{p ứng hoàn toàn bắt đầu ở tháng thứ 9 và 1<br /> Hiệu quả điều trị<br /> trường hợp đ{p ứng ho|n to|n được ghi nhận ở<br /> Trong suốt qu{ trình theo dõi có 4 trường<br /> tháng thứ 12.<br /> hợp đ{p ứng ho|n to|n trong đó 3 trường hợp<br /> Bảng 2 Đ{p ứng thực thể của nhóm BN điều trị erlotinib (n=72)<br /> Loại đáp ứng<br /> Hoàn toàn<br /> Một phần<br /> Giữ nguyên<br /> Tiến triển<br /> Đáp ứng toàn bộ<br /> <br /> 3 tháng<br /> N<br /> %<br /> 0<br /> 0<br /> 45<br /> 62,5<br /> 19<br /> 26,4<br /> 8<br /> 11,1<br /> 45<br /> 62,5<br /> <br /> 6 tháng<br /> N<br /> %<br /> 0<br /> 0<br /> 53<br /> 73,6<br /> 10<br /> 13,9<br /> 9<br /> 12,5<br /> 53<br /> 73,6<br /> <br /> 9 tháng<br /> N<br /> %<br /> 3<br /> 4,2<br /> 39<br /> 54,2<br /> 8<br /> 11,1<br /> 22<br /> 30,6<br /> 43<br /> 58,4<br /> <br /> 12 tháng<br /> N<br /> %<br /> 4<br /> 5,6<br /> 25<br /> 34,7<br /> 10<br /> 13,9<br /> 33<br /> 45,8<br /> 29<br /> 40,3<br /> <br /> 24 tháng<br /> N<br /> %<br /> 4<br /> 5,6<br /> 12<br /> 16,7<br /> 9<br /> 12,5<br /> 47<br /> 65,3<br /> 16<br /> 22,3<br /> <br /> 12 tháng<br /> N<br /> %<br /> 39<br /> 54,2<br /> 33<br /> 45,8<br /> <br /> 24 tháng<br /> N<br /> %<br /> 25<br /> 34,7<br /> 47<br /> 65,3<br /> <br /> Bảng 3: Đ{p ứng toàn trạng của nhóm BN điều trị erlotinib (n=72)<br /> Chỉ số Karnofski<br /> Ổn định/Tăng<br /> Giảm<br /> <br /> 98<br /> <br /> 3 tháng<br /> N<br /> %<br /> 64<br /> 88,9<br /> 8<br /> 11,1<br /> <br /> 6 tháng<br /> N<br /> %<br /> 63<br /> 87,5<br /> 9<br /> 12,5<br /> <br /> 9 tháng<br /> N<br /> %<br /> 50<br /> 69,4<br /> 22<br /> 30,6<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> Bảng 4: Thời gian sống thêm của nhóm BN điều trị<br /> erlotinib<br /> Thời gian sống thêm Trung vị Ngắn nhất Dài nhất<br /> (tháng)<br /> Không tiến triển bệnh<br /> 13,6<br /> 2,4<br /> 37,8<br /> (n=72)<br /> Toàn bộ (n=72)<br /> 16,2<br /> 4,7<br /> 39,0<br /> <br /> Mối liên quan giữa đặc điểm BN với đáp ứng<br /> điều trị bằng thuốc<br /> Kết quả cho thấy tại thời điểm 3 th{ng đầu<br /> dùng thuốc, thời gian dùng thuốc (OR: 1,022;<br /> 95%CI 1,007-1,035, p=0,001); đột biến gen (OR:<br /> 0,074; 95%CI 0,011-0,487; p=0,007) là 2 yếu tố liên<br /> quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib.<br /> Ở tháng thứ 12, giai đoạn bệnh (OR: 0,14,<br /> 95%CI 0,035-0,569, p=0,006); thời gian dùng<br /> thuốc (OR: 1,008, 95%CI 1,004-1,012; p