Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:77

Thêm vào BST

Báo xấu

28
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài được thực hiện với 2 mục tiêu sau: Tổng quan được nguyên nhân, cơ chế của bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật thay van hai lá sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp. Ứng dụng được giải trình tự gen thế hệ mới và đánh giá được kết quả ở bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính. Mời các bạn tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC VŨ THỊ THU HẰNG PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: Vũ Thị Thu Hằng PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.Y.2015 Người hướng dẫn: 1. TS. Vũ Thị Thơm 2. ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu Hà Nội – 2020
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận, tôi đã học hỏi được rất nhiều kiến thức bổ ích và nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè. Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể Ban chủ nhiệm Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và Bộ môn Y dược học cơ sở đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong khoa đã giảng dạy, giúp đỡ tôi hoàn thành chương trình học tập trong 5 năm qua. Tôi xin bày tỏ lòng thành kính và biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Thị Thơm và ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu – những người thầy, người hướng dẫn khoa học đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức cùng những kinh nghiệm quý báu, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Y dược học cơ sở đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các bác sĩ và nhân viên Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E đã giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện đề tài một cách thuận lợi. Tôi xin gửi lời cảm ơn và tình yêu thương sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn quan tâm, cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong những năm tháng học tập và nghiên cứu dưới mái trường đại học. Cuối cùng, tôi xin gửi lời tri ân đến bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu. Sự đóng góp của bệnh nhân đã giúp tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Vũ Thị Thu Hằng
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Giải nghĩa AMPA Thụ thể -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid APTT Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (Activated partial thromboplastin time) ATP Adenosine triphosphate Ca2+ Ion canxi CAv1.1 Tiểu đơn vị alpha – 1S CCD Bệnh cơ lõi trung tâm (Central core disease) cDNA DNA bổ sung (Complementary DNA) CK Creatine kinase CK – MB Xét nghiệm Creatine kinase - MB Cl- Ion clorua CNS Hệ thần kinh trung ương (Central nervous system) CYP2E1 Cytochrome P – 450 2E1 ddNTP Dideoxy nucleoside triphosphate DHPR Thụ thể dihydropyridine DNA Acid deoxyribonucleic dNTP Deoxy nucleoside triphosphate
ĐPQH Đồng phân quang học EC Cặp kích thích – co cơ (excitation – contraction) EMHG Hội tăng thân nhiệt ác tính châu Âu (European malignant hyperthermia group) emPCR PCR nhũ tương ETCO2 Áp lực (nồng độ) CO2 cuối kỳ thở ra FRC Dung tích cặn chức năng (Functional residual capacity) F- Ion florua GABAA Thụ thể g – aminobutyric acid loại A Glu Glucose Hb Hemoglobin Hct Hematocrit HGMD Hệ dữ liệu đột biến gen người (Database of human gene mutation data) INDEL Đột biến thêm bớt (Insertion – deletion) INR Xét nghiệm đánh giá mức độ hình thành cục máu đông (International normalized ratio) K+ Ion Kali Lac Lactose MAC Nồng độ thuốc tối thiểu trong phế nang (Minimum alveolar concentration)
Mg2+ Ion magie MmCD Bệnh multi – minicore Na+ Ion natri NAMHG Hội tăng thân nhiệt ác tính Bắc Mỹ (North American malignant hyperthermia group) NGS Giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (Next Generation Sequencing) NMDA Thụ thể N – methyl – D – aspartate N2O Nitơ oxit NYHA Hội Tim mạch Hoa Kỳ (New York Heart Association Functional Classification) PaCO2 Áp lực riêng phần của khí CO2 trong máu động mạch (pCO2) PCR Phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase chain reaction) PharmGKB The pharmacogenomics knowledge base pO2 Áp lực riêng phần của khí O2 trong máu động mạch PT Thời gian prothrombin (Prothrombin time) Qphred Điểm chất lượng Phred (Phred quality score) RNA Acid ribonucleic RyR1 Thụ thể ryanodine SBS Giải trình tự bằng phương pháp tổng hợp (Sequencing by synthesis)
SMRT Giải trình tự gen tức thời đơn phân tử (Single Molecule Real Time) SNP Đa hình đơn nucleotide (Single – nucleotide polymorphism) SO2 Khí lưu huỳnh dioxit SR Hệ võng nội bào (Sarcoplasmic reticulum) TKTW Thần kinh trung ương TTNAT Tăng thân nhiệt ác tính
DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên Bảng Trang Bảng 1.1 Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây 4 mê đường hô hấp. Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường 6 hô hấp trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu. Bảng 1.3 Ảnh hưởng của thuốc gây mê đường hô hấp trên một số 10 cơ quan và hệ cơ quan. Bảng 1.4 Một số đặc điểm dược lý đặc trưng của thuốc gây mê 11 đường hô hấp. Bảng 1.5 Độc tính cấp tính và mạn tính của thuốc gây mê đường 12 hô hấp. Bảng 1.6 Các tiêu chí được dùng trong thang điểm lâm sàng cho 18 bệnh TTNAT. Bảng 1.7 Xét nghiệm di truyền phân tử dùng trong chẩn đoán 20 TTNAT. Bảng 1.8 Điều trị nguyên nhân và điều trị triệu chứng trong đợt 21 TTNAT cấp. Bảng 1.9 Cấu trúc hóa học và đặc tính dược động học của 22 dantrolene. Bảng 1.10 Một số kỹ thuật giải trình tự bằng phương pháp tổng hợp 27 (SBS). Bảng 2.1 Mối liên hệ giữa điểm chất lượng Phred với khả năng 32 mắc lỗi đọc bazơ và tính chính xác của các lần đọc.
Bảng 3.1 Giá trị một số chỉ số cận lâm sàng bất thường của bệnh 33 nhân trong ngày nhập viện. Bảng 3.2 Kết quả xét nghiệm khí máu động mạch và điện giải của 35 bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu xảy ra phản ứng TTNAT. Bảng 3.3 Các biến thể RYR1 xuất hiện hơn 1 lần trong 770 gia đình 44 nghiên cứu ở Anh. Bảng 3.4 Các miền cấu trúc của thụ thể Ryanodine được phân tích 46 theo phương pháp đông lạnh mẫu thử dùng trong kính hiển vi điện tử (Cryo – EM). Bảng 3.5 Các biến thể của CACNA1S có ý nghĩa lâm sàng đối với 48 bệnh TTNAT. Bảng 3.6 Các biến thể của STAC3 có ý nghĩa lâm sàng đối với bệnh 50 TTNAT.
DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên Hình Trang Hình 1.1 Quá trình phóng thích và bắt lại Ca2+ giữa võng nội bào 16 và tương bào cơ vân. Hình 1.2 Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh TTNAT. 17 Hình 1.3 Quy trình giải trình tự Sanger. 26 Hình 3.1 Phẫu thuật thay van tim của bệnh nhân. 34 Hình 3.2 A: Điểm đột biến (c7048G >A, p.Ala2350Thr) trong gen 38 RYR1 của bệnh nhân được xác định bằng trình tự Sanger. B: So sánh cấu trúc bậc 1 của phân tử protein RyR1 giữa các loài: con người (XM011527205), bò (NM001206777), lợn (NM001001534), thỏ (NM001101718) và chuột (AY268935). Hình 3.3 Cấu trúc thụ thể Ryanodine. 47 Hình 3.4 Biểu diễn tuyến tính chuỗi acid amin của protein 47 ryanodine với các đột biến đã biết liên quan đến một số bệnh về cơ xương.
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 3 1.1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật .......................... 3 1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp .................................. 3 1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp...... 3 1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp ......................................... 4 1.2. Phản ứng tăng thân nhiệt ác tính ......................................................... 13 1.2.1. Định nghĩa ......................................................................................... 13 1.2.2. Đặc điểm dịch tễ học phản ứng tăng thân nhiệt ác tính .................... 14 1.2.3. Sinh lý bệnh tăng thân nhiệt ác tính .................................................. 15 1.2.4. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị tăng thân nhiệt ác tính.... 17 1.3. Phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) .............................. 23 1.3.1. Lịch sử phát triển............................................................................... 23 1.3.2. Khái niệm và ứng dụng của công nghệ giải trình tự tiếp theo .......... 24 1.3.3. NGS qua các thế hệ ........................................................................... 25 1.3.4. Hạn chế của NGS .............................................................................. 30 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 31 2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 31 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 31 2.2.1. Phương pháp thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng ..................... 31 2.2.2. Phương pháp tách chiết DNA ........................................................... 31 2.2.3. Phương pháp giải trình tự gen ........................................................... 31 2.2.4. Đạo đức nghiên cứu .......................................................................... 32
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ....................................................... 33 3.1. Kết quả lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân................................. 33 3.2. Kết quả phân tích gen của bệnh nhân ................................................. 37 3.3. Bàn luận .................................................................................................. 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 56
ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Các thuốc gây mê đường hô hấp halogen được kể đến như halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ số điều trị dao động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng thuốc đòi hỏi kiến thức về tính chất hóa lý, dược động học và tác dụng của thuốc trên các cơ quan và hệ cơ quan khác nhau nhằm ngăn ngừa tác dụng phụ. Các tác dụng phụ có thể xảy ra trên hệ thần kinh trung ương, hệ hô hấp, tim mạch, tác động trên cơ, gây ra nhiều hội chứng bệnh lý khác nhau, trong đó có Tăng thân nhiệt ác tính – một tác dụng phụ rất hiếm gặp trên gây mê toàn thân [32]. Tăng thân nhiệt ác tính (TTNAT) là một rối loạn gen liên quan đến thuốc (pharmacogenetic) của hệ cơ xương liên quan đến tăng chuyển hóa mất kiểm soát, xảy ra trong quá trình phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật ở những bệnh nhân nhạy cảm với thuốc gây mê đường hô hấp và/hoặc thuốc giãn cơ [25, 26]. Được mô tả lần đầu tiên vào năm 1960, TTNAT đã trở thành một trong những nguyên nhân gây tử vong do gây mê kể từ những năm đầu thế kỷ 20 cho đến nay. Phản ứng TTNAT hiếm xảy ra với tỉ lệ dao động từ 1:15000 – 1:75000 ở bất kì dân tộc nào trên thế giới, tuy nhiên, tỉ lệ mắc các bất thường về mặt di truyền là một trong 400 cá thể [23, 25]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng này liên quan đến các biến thể gây bệnh trong gen RYR1, CACNA1S hoặc STAC3, được xác định bằng các xét nghiệm di truyền phân tử với công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới. Từ đó cho phép sàng lọc nhanh chóng và hiệu quả các nhóm bệnh nhân cho các biến thể liên quan đến TTNAT đồng thời làm cơ sở cho chẩn đoán [6, 23]. Tại Việt Nam, ca lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là trường hợp TTNAT đầu tiên và duy nhất xảy ra trong vòng mười năm qua. Thuốc gây mê đường hô hấp halogen và suxamethonium làm giãn cơ gây ra phản ứng TTNAT, làm tăng tốc độ chuyển hóa cơ và hoạt động co bóp tạo ra nhiệt, từ đó dẫn đến thiếu oxy máu, nhiễm toan chuyển hóa, tiêu cơ vân và tăng 1
nhiệt độ cơ thể nhanh chóng. Các tiến triển xấu của TTNAT có thể kể đến như suy thận cấp, loạn nhịp tim, đông máu nội mạch lan tỏa, nếu không được kiểm soát và điều trị kịp thời có thể gây tử vong ở bệnh nhân [67]. Chính bởi mức độ nguy hiểm của phản ứng này, việc chẩn đoán và điều trị TTNAT là rất cần thiết trong gây mê phẫu thuật ở những bệnh nhân có biểu hiện TTNAT, đặc biệt nếu có báo cáo về tiền sử TTNAT của gia đình. Hiện nay, thuốc dantrolene là thuốc đặc trị duy nhất được đưa vào phác đồ điều trị phản ứng TTNAT bên cạnh các biện pháp hỗ trợ điều trị khác. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT đều được điều trị kịp thời bằng thuốc dantrolene. Điều này có thể xảy ra ở các vùng nông thôn, vùng đang phát triển thiếu điều kiện chăm sóc y tế hoặc ở các quốc gia không có sẵn thuốc dantrolene. Chính vì vậy, các kinh nghiệm điều trị phản ứng TTNAT không sử dụng dantrolene là rất cần thiết. Bên cạnh đó, việc tiến hành các xét nghiệm di truyền phân tử như phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán TTNAT nhằm phát hiện các biến thể di truyền có liên quan đến phản ứng này. Với mục đích đưa công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới ứng dụng trong phân tích gen ở bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane” với hai mục tiêu như sau: 1. Tổng quan được nguyên nhân, cơ chế của bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật thay van hai lá sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp. 2. Ứng dụng được giải trình tự gen thế hệ mới và đánh giá được kết quả ở bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính. 2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật 1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp Câu chuyện về thuốc gây mê đường hô hấp bắt đầu khi ether được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1540, sau đó là nitơ oxit (N2O – khí cười) được ghi nhận có khả năng gây mê [37, 40]. Mặc dù vậy, cả N2O và ether đều không được sử dụng trong gây mê phẫu thuật cho đến giữa thế kỷ 19, nhờ William Morton chứng minh tính chất gây mê của diethyl ether vào năm 1846 [32, 37]. Lần lượt các thuốc gây mê bao gồm ether, N2O, chloroform, ethylene, cyclopropane, trichloroethylene và divinyl ether được đưa vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, một số thuốc này đã bị ngừng sử dụng do có mùi khó chịu, dễ cháy nổ, biên độ an toàn hẹp và gây ra nhiều tác dụng phụ [3, 40]. Vào những năm 1950, fluroxene – tác nhân flo hóa đầu tiên được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Fluroxene có khả năng gây mê tốt trên động vật thí nghiệm nhưng đã bị thu hồi vào năm 1974 do nguy cơ gây cháy nổ của thuốc. Theo sau đó, các thuốc gây mê gồm halothane, methoxyflurane, enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane lần lượt được tổng hợp, mở ra cuộc cách mạng của các thuốc gây mê halogen hóa [32, 37]. Hiện nay, vai trò của nitơ oxit trong gây mê cân bằng hiện đại vẫn gây tranh cãi [32]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là isoflurane, sevoflurane, desflurane. Ngoài ra, xenon – một loại khí gây mê lý tưởng đã được nghiên cứu thử nghiệm vào năm 1951. Tuy nhiên, do chi phí sản xuất lớn nên việc sử dụng thuốc còn hạn chế [3, 43]. 1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Thuốc gây mê đường hô hấp có hai loại: thể khí (N2O, xenon) và thể lỏng hóa hơi (halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane, desflurane). Lợi ích rõ ràng của thuốc gây mê là làm cho bệnh nhân mất cảm giác hoặc nhận thức về cơn đau, giãn cơ mà vẫn 3
duy trì được các chức năng sống (tuần hoàn, hô hấp, chuyển hóa, bài tiết…). Trước và trong quá trình phẫu thuật, bác sĩ gây mê sẽ kiểm soát liên tục chức năng hô hấp và đường thở của bệnh nhân. Điều này cho phép bác sĩ thực hiện phẫu thuật mà không gây đau đớn hoặc chấn thương tinh thần ở bệnh nhân. Nhiều ca phẫu thuật không thể thực hiện được nếu bệnh nhân không được gây mê như phẫu thuật tim, ghép tạng và thay khớp [68]. 1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp 1.1.3.1. Cấu trúc hóa học, đặc tính vật lý Mỗi thuốc gây mê đường hô hấp đều có đặc tính hóa học như cấu trúc hóa học, trọng lượng phân tử và một số tính chất vật lý đặc trưng riêng cho từng loại như điểm sôi, tỷ trọng chất lỏng, áp suất hơi. Bảng 1.1 tổng hợp đặc tính hóa học và vật lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp như halothane, enflurane, isoflurane, desflurane, sevoflurane và nitơ oxit. Bảng 1.1. Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp [1, 32]. Tên thuốc Cấu trúc hóa Trọng Điểm sôi Tỷ trọng Áp suất hơi học lượng °C ( ở 760 chất (mmHg) phân mmHg) lỏng (g/ ở 24/ ở tử mL) 25°C 20°C (25°C/ 4°C) Halothane 197,5 49 – 51 1,86 288 243 Enflurane 184,5 56,5 1,52 218 175 4
Isoflurane 184,5 48,5 1,50 295 238 Desflurane 168,04 22,8 1,50 798 669 Sevoflurane 200,05 58,6 1,53 197 157 Nitơ oxit N2O 44,02 -88,5 44,8 39,8 Thuốc gây mê dễ bay hơi (halothane, enflurane, isoflurane, desflurane, sevoflurane) có áp suất hơi thấp, điểm sôi cao, dễ hóa lỏng ở nhiệt độ phòng (20°C). Thuốc gây mê dạng khí (N2O, xenon) có áp suất hơi cao, nhiệt độ sôi thấp và tồn tại ở dạng khí khi ở nhiệt độ phòng [68]. Áp suất riêng phần của isoflurane và sevoflurane ở nhiệt độ môi trường đủ để đạt được nồng độ thích hợp cho sử dụng lâm sàng với bình xịt thông thường. Áp suất riêng phần của desflurane cao (Bảng 1.1), đòi hỏi sử dụng máy hóa hơi riêng mà trong máy hóa hơi này, desflurane được làm nóng để đạt được áp suất hơi 1400 mmHg và áp suất hơi được điều chỉnh bởi hai điện trở biến thiên. N2O tồn tại ở thể khí ở áp suất và nhiệt độ môi trường, có thể phân phối qua đồng hồ lưu lượng [32]. Bên cạnh áp suất hơi và nhiệt độ sôi, độ hòa tan là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc gây mê đường hô hấp. Desflurane có cấu trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon  - ethyl gắn với flo thay cho clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự thay thế này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn isoflurane, gần bằng độ hòa tan của N2O [10]. Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê dạng hít quyết định hiệu quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng độ 5
điều trị tại mô trong CNS. Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng có liên quan đến áp suất riêng phần của các tác nhân gây mê trong CNS, được biểu thị ở trạng thái cân bằng bởi nồng độ tại phế nang. Ngoài ra còn liên quan đến khả năng hấp thu thuốc từ phổi với độ hòa tan là đặc tính cơ bản và quan trọng trong động học của các thuốc gây mê đường hô hấp [32, 66]. 1.1.3.2. Đặc điểm dược động học Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và giải phóng thuốc gây mê đường hô hấp Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí trong phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối vào các vị trí cảm ứng trong CNS là những yếu tố quan trọng quyết định dược động học của các thuốc này. Về bản chất, sự hấp thu và giải phóng thuốc gây mê dạng hít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phế nang và khả năng hấp thu của thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần hoàn phổi. Hai yếu tố này được trình bày trong Bảng 1.2 [42, 43]. Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường hô hấp trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu [43]. Nồng độ thuốc trong Khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu phế nang (1) Nồng độ hít vào của (1) Độ hòa tan (hệ số phân bố máu/ khí): Hệ số phân bố máu/ thuốc: Nồng độ khí () phản ánh độ hòa tan của thuốc mê dễ bay hơi thuốc gây mê trong trong máu.  là tỉ lệ nồng độ thuốc trong máu và khí khi phế nang (FA) thay áp suất riêng phần của chúng ở trạng thái cân bằng.  đổi phụ thuộc vào càng lớn, độ hòa tan của thuốc trong máu càng cao, dẫn nồng độ thuốc hít đến sự tăng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần vào (FI). FI càng lớn, hoàn phổi. Nồng độ thuốc trong máu tăng mà áp suất FA càng tăng nhanh riêng phần của thuốc trong phế nang tăng chậm hơn, dẫn đến kéo dài thời gian gây mê và hồi phục sau gây mê.  6
và khởi mê càng phụ thuộc vào nồng độ của các thành phần trong huyết nhanh. thanh như: albumin, globulin, triglyceride và cholesterol. (2) Thông khí phế nang: Các phân tử này liên kết với các phân tử thuốc gây mê, Tăng thông khí phế làm tăng độ hòa tan của thuốc trong máu. nang làm tăng áp (2) Lưu lượng máu qua phổi (cung lượng tim): Nếu không suất riêng phần của có shunt, lưu lượng máu qua phổi bằng cung lượng tim. thuốc trong phế Cung lượng tim cao dẫn đến khả năng hấp thu thuốc gây nang, dẫn đến gia mê từ phế nang vào máu lớn hơn và phân phối nhanh hơn tăng FA, tỉ lệ FA/ FI đến các mô bao gồm cả hệ TKTW. tăng nhanh (~ 1) và (3) Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong tốc độ khởi mê phế nang và tĩnh mạch: Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô nhanh. gây ra sự khác biệt của áp suất riêng phần của thuốc trong (3) Dung tích cặn chức phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này càng lớn, thời năng (FRC): Một gian khởi mê càng chậm. phần FRC làm loãng (4) Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N2O và thuốc gây nồng độ thuốc hít mê đường hô hấp khác, do khả năng hấp thu từ phế nang vào, áp suất riêng vào máu của N2O cao, làm tăng áp suất riêng phần của phần của thuốc thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ FA/ FI tăng làm tốc độ khởi giảm, dẫn đến tốc độ mê tăng. khởi mê chậm. Phân bố Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô phụ thuộc vào các yếu tố sau: Lưu lượng máu ở mô, khả năng hòa tan của thuốc ở mô và chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong máu động mạch và mô. Ở mô não, sự chênh lệch áp suất này cân bằng nhanh do được tưới máu nhiều. Mô mỡ có mức độ tưới máu thấp nên cần thời gian dài hơn để cân bằng áp suất. Ngoài ra, sự hấp thu cao và giải phóng chậm các phân tử thuốc gây mê từ mô mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê chậm ở những bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả năng hòa tan của thuốc gây mê trong mô khác với trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc. Tất cả các thuốc gây mê đường hô hấp hòa tan tốt trong mô mỡ và ít hòa tan trong các mô khác [32]. 7
Desflurane hòa tan trong máu và mô kém hơn so với halothane, isoflurane, sevoflurane (hệ số phân bố mô/máu thấp). Chính vì vậy, nồng độ desflurane trong máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong phế nang khi đào thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mô và máu diễn ra nhanh hơn giúp kiểm soát nồng độ thuốc tại phế nang chính xác hơn trong quá trình duy trì gây mê [10]. Chuyển hóa Thuốc gây mê đường hô hấp được loại bỏ chủ yếu bằng thông khí, chỉ chuyển hóa ở mức độ rất nhỏ. Chính vì vậy, sự trao đổi chất của các thuốc này không đóng vai trò quan trọng trong việc ngừng tác dụng của thuốc mà liên quan tới độc tính thuốc gây ra. Chuyển hóa ở gan nhờ hệ thống CYP2E1 góp phần loại bỏ một số thuốc mê bay hơi, như halothane được thải trừ nhanh hơn so với enflurane trong quá trình hồi phục. Về mức độ chuyển hóa ở gan, thứ tự sắp xếp của các thuốc như sau: halothane > enflurane > sevoflurane > isoflurane > desflurane > N2O (Bảng 1.4) [43]. Thải trừ Ngược lại với quá trình hấp thu ban đầu, sau khi ngừng gây mê, áp lực riêng phần của thuốc gây mê ở phế nang và mô giảm. Thuốc mê sẽ được thải trừ chủ yếu qua đường hô hấp (thở ra) và cơ thể bước vào giai đoạn hồi phục sau gây mê. Thời gian hồi phục sau gây mê phụ thuộc vào tốc độ loại bỏ thuốc ra khỏi não. Tốc độ thải trừ của halothane và isoflurane chậm hơn so với N2O, desflurane và sevoflurane do halothane hòa tan gấp đôi trong mô não và tan trong máu gấp năm lần so với N2O và desflurane. Sự tăng tích lũy halothane hoặc isoflurane ở cơ, da và mỡ trong gây mê kéo dài (đặc biệt ở bệnh nhân béo phì) làm quá trình hồi phục sau gây mê chậm hơn [43, 68]. 1.1.3.3. Đặc điểm dược lực học Cơ chế tác dụng 8