Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học một số dẫn xuất indenoisoquinolin

Chia sẻ: Lê Thị Hồng Nhung | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:186

Thêm vào BST

Báo xấu

29
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của luận văn là Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa trên sự thay đổi các nhóm thể ở vòng B bằng cách thay đổi các mạch nhánh ở nguyên tử nitơ và gắn các hợp chất lai có cầu nối triazol. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa trên sự thay đổi các nhóm thế ở vòng D với các nhóm thế metoxi hoặc metylendioxi.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học một số dẫn xuất indenoisoquinolin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGÔ HẠNH THƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGÔ HẠNH THƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. NGUYỄN VĂN TUYẾN Hà nội - 2018
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng sự. Các số liệu và kết quả được nêu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Tác giả luận án Ngô Hạnh Thương
LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo, truyền đam mê nghiên cứu và giúp đỡ em cả vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình hoàn thành luận án. Em xin chân thành cảm ơn các cán bộ và các bạn NCS phòng Hóa dược đã giúp đỡ em rất nhiều về thực nghiệm trong suốt thời gian làm luận án. Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, tập thể các thầy cô, anh chị và các bạn tại Viện Hóa học đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận án. Em xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô, bạn bè đã dạy dỗ và giúp đỡ em trong quá trình học tập. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã luôn động viên và ủng hộ em hoàn thành luận án. Tác giả luận án Ngô Hạnh Thương
i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT .......................................................................... iv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ .........................................................................................v DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................ vii DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix DANH MỤC PHỤ LỤC .............................................................................................x MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 HƢỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN ................................................................3 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................4 1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp indenoisoquinolin .................................................4 1.1.1. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngƣng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff ............................................................5 1.1.2. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng của indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion với các amin bậc 1 ........................................9 1.1.3. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin thông qua phản ứng đóng vòng của 3–arylisoquinolin .........................................................................................11 1.1.4. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng đóng vòng của dẫn chất styrenic enamit ..............................................................................12 1.1.5. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin thông qua phản ứng Tandem sử dụng xúc tác Cu(II) .............................................................................................14 1.1.6. Tổng hợp indenoisoquinoline dựa trên phản ứng ngƣng tụ anhydrit homophthalic với 2-(bromomethyl)-benzonitril ................................................15 1.2. Hoạt tính chống ung thƣ của các hợp chất indenoisoquinolin........................17 1.2.1. Topoisomerase..........................................................................................17 1.2.2. Hoạt tính chống ung thƣ của một số dẫn xuất indenoisoquinolin khi thay thế vòng A, B, C và D ........................................................................................22 MỤC TIÊU CỦA LUẬN ÁN ...................................................................................29 CHƢƠNG 2: ĐIỀU KIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM .......................30 2.1. Hóa chất và thiết bị .........................................................................................30 2.1.1. Hóa chất và dung môi ...............................................................................30 2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng. ............................................................................................................30 2.1.3. Thiết bị nghiên cứu...................................................................................30
ii 2.1.4. Đánh giá hoạt tính ....................................................................................31 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin khi thay đổi nhóm thế ở nguyên tử N của indenoisoquinolin ........................................................................................31 2.2.1. Tổng hợp các hợp chất lai triazol–indenoisoquinolin (142a-n) ...............31 2.2.2. Tổng hợp các hợp chất lai triazol–indenoisoquinolin (143a,b)................40 2.2.3. Tổng hợp hợp chất 144 .............................................................................41 2.2.4. Tổng hợp hợp chất 145 ............................................................................42 2.2.5. Tổng hợp hợp chất 146a-e ........................................................................43 2.2.6 Tổng hợp hợp chất 147 ..............................................................................43 2.2.7. Tổng hợp hợp chất 148a-e ........................................................................44 2.6.8. Tổng hợp hợp chất 149 .............................................................................48 2.3. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin khi thay đổi nhóm thế vòng D .....48 2.3.1. Tổng hợp hợp chất 150 .............................................................................49 2.3.2. Tổng hợp các imin ....................................................................................49 2.3.3. Tổng hợp các hợp chất có mạch nhánh ester tại vòng B và có nhóm thế tại vòng D ...........................................................................................................50 2.3.4. Tổng hợp dẫn xuất axit của indenoisoquinolin có nhóm thế ở vòng B....52 2.3.5. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin 159, 160, 161 .......................52 2.3.6. Tổng hợp các dẫn xuất azit-indenoisoquinolin .......................................53 2.4. Thử hoạt tính gây độc tế bào ung thƣ của các hợp chất .................................62 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................64 3.1. Tổng hợp các indenoisoquinolin với nhóm thế khác nhau ở vòng B .............64 3.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất lai triazol-indenoisoquinolin 142a-n ...................66 3.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai 143a,b.......................................................70 3.4. Tổng hợp các hợp chất lai thông cầu nối triazol.............................................74 3.4.1. Kết quả tổng hợp hợp chất 145 ................................................................74 3.4.2. Kết quả tổng hợp hợp chất 148a-e ...........................................................77 3.5. Kết quả tổng hợp dẫn xuất 149 .......................................................................80 3.6. Chiến lƣợc tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi, metoxi trên vòng D và các nhóm thế khác nhau trên vòng B. .......83 3.6.1. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metylendioxy ............................................................................................................................84 3.6.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy........88
iii 3.7. Kết quả tổng hợp dẫn xuất lai .........................................................................94 3.7.1. Các dẫn xuất lai của indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metylendioxi ............................................................................................................................95 3.7.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metoxi ở vị trí số 10 ......................................................................................99 3.6.3. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metoxi ở vị trí số 8 ......................................................................................103 3.7. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất tổng hợp đƣợc .....................................106 KẾT LUẬN .............................................................................................................112 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN ..................................................................113 CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .........................114 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................115
iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ac2O Anhydrit axetic AIBN Azobisisobutyronitril BnCl Benzyl clorit Boc tert-Butyloxycarbonyl CH2Cl2 diclometan DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide DDQ 2,3-diclo-5,6-dicyanobenzoquinon DMF Dimetylfoocmamit DMSO Dimetyl sulfoxit DNA axit deoxyribonucleic DIAD Diisopropyl azodicarboxylat DIPEA N,N-Diisopropylethylamine EC50 Half maximal effective concentration Et3N trietylamin EtOAc etylacetat GI50 The half maximal inhibition concentration IC50 The half maximal inhibitory concentration IR Infra-red (phổ hồng ngoại) KHMDS Kali bis(trimetylsilyl)amid MGM Mean graph midpoint MeOH metanol NaOMe Natri metoxit NBS N-Bromosuccinimid NMR nuclear megenic resonance PDC Pyridin dicromat PMBCl 4-metoxibenzyl clorit P(OEt)3 trietyl phosphit i-PrOH Iso-propylic TFA axit trifloaxetic THF Tetrahydrofuran
v DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1. 1. Các phƣơng pháp chính tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin ................5 Sơ đồ 1. 2. Phƣơng pháp tổng hợp indeno[1,2-c]isoquinolin theo Mark Cushman ...6 Sơ đồ 1. 3. Phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Muthusamy .....6 Sơ đồ 1. 4. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Qian Zhao ............................7 Sơ đồ 1. 5. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Nguyễn Xuân Trung ............8 Sơ đồ 1. 6. Tổng hợp indenoisoquinolin theo Mark Cushman ...................................9 Sơ đồ 1. 7. Tổng hợp indenoisoquinolin theo Nguyễn Văn Tuyến ............................9 Sơ đồ 1. 8. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Daniel E. Beck ...................10 Sơ đồ 1. 9. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Nathalic ..............................11 Sơ đồ 1. 10. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Mỹ Huệ ............................12 Sơ đồ 1. 11. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Stéphane Lebrun ..............13 Sơ đồ 1. 12. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin bằng phản ứng Tandem ...........14 Sơ đồ 1. 13. Tổng hợp 8-azaindenoisoquinolin ........................................................15 Sơ đồ 1. 14. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Mark Cushman ................16 Sơ đồ 1. 15. Tổng hợp dẫn xuất 7-azaindenoisoquinolin..........................................17 Sơ đồ 1. 16. Sơ đồ phá vỡ liên kết cộng hoá trị của DNA ........................................19 Sơ đồ 2. 1. Tổng hợp khung indenoisoquinolin ........................................................49 Sơ đồ 3. 1. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm chức hidroxi và este ....65 Sơ đồ 3. 2. Tổng hợp các hợp chất lai indenoisoquinolin-triazol-AZT ....................65 Sơ đồ 3. 3. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-imanitib .....................................66 Sơ đồ 3. 4. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế hydroxi............67 Sơ đồ 3. 5. Cơ chế phản ứng Click [121] ..................................................................70 Sơ đồ 3. 6. Tổng hợp các este-indenoisoquinolin .....................................................71 Sơ đồ 3. 7. Tổng hợp dẫn xuất 145 ...........................................................................74 Sơ đồ 3. 8. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-AZT ...........................................77 Sơ đồ 3. 9. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-imanitib .....................................81 Sơ đồ 3. 10. Chiến lƣợc tổng hợp các dẫn xuất mới indenoisoquinolin ...................84 Sơ đồ 3. 11. Tổng hợp khung indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi .........85 Sơ đồ 3. 12. Cơ chế phản ứng đóng vòng [127] .......................................................88 Sơ đồ 3. 13. Tổng hợp khung indenoisoquinolin có nhóm thế metoxi .....................89
vi Sơ đồ 3. 14. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metylendioxi .96 Sơ đồ 3. 15. Tổng hợp các dẫn xuất lai indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metoxi ở vị trí số 10 ................................................................................................100 Sơ đồ 3. 16. Tổng hợp các dẫn xuất lai indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metoxi ở vị trí số 8 ..................................................................................................104
vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. 1. Mô hình của các phức phân tách topoisomerase......................................18 Hình 1. 2. Cơ chế của Tdp1 ......................................................................................20 Hình 1. 3. Một số hợp chất gây độc Top1 .................................................................22 Hình 1. 4. Các dẫn xuất indenoissoquinolin có hoạt tính theo Mark Cushman ........23 Hình 1. 5. Các dẫn xuất indenoissoquinolin có hoạt tính theo Conda-Sheridan ......27 Hình 3. 1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 142a .............................................................68 Hình 3. 2. Phổ 13C-NMR của hợp chất 142a ............................................................69 Hình 3. 3. Phổ 1H-NMR của hợp chất 143a .............................................................72 Hình 3. 4. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 143a .............................................72 Hình 3. 5. Phổ 13C-NMR của hợp chất 143a ............................................................73 Hình 3. 6. Phổ 1H-NMR của hợp chất 145 ...............................................................75 Hình 3. 7. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 145 ...............................................75 Hình 3. 8. Phổ 13C-NMR của hợp chất 145 ..............................................................76 Hình 3. 9. Phổ 1H-NMR của hợp chất 148a .............................................................78 Hình 3. 10. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 148a ...........................................79 Hình 3. 11. Phổ 13C-NMR của hợp chất 148a ..........................................................80 Hình 3. 12. Phổ 1H-NMR của hợp chất 149 .............................................................82 Hình 3. 13. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 149 .............................................82 Hình 3. 14 Phổ 13C-NMR của hợp chất 149 .............................................................83 Hình 3. 15. Phổ 1H-NMR của hợp chất 153 .............................................................86 Hình 3. 16. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 153 .............................................86 Hình 3. 17. Phổ 13C-NMR của hợp chất 153 ............................................................87 Hình 3. 18. Sự khác nhau giữa phổ 1H-NMR của hợp chất 154, 155 .......................90 Hình 3. 19. Phổ 1H-NMR của hợp chất 154 .............................................................91 Hình 3. 20. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 154 .............................................91 Hình 3. 21. Phổ 13C-NMR của hợp chất 154 ............................................................92 Hình 3. 22. Phổ 1H-NMR của hợp chất 155 .............................................................93 Hình 3. 23. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 155 .............................................93 Hình 3. 24. Phổ 13C-NMR của hợp chất 155 ............................................................94 Hình 3. 25. Phổ 1H-NMR của hợp chất 162a ...........................................................97
viii Hình 3. 26. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 162a ...........................................98 Hình 3. 27. Phổ 13C-NMR của hợp chất 162a ..........................................................99 Hình 3. 28. Phổ 1H-NMR của hợp chất 163c ..........................................................101 Hình 3. 29. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 163c .........................................102 Hình 3. 30. Phổ 13C-NMR của hợp chất 163c.........................................................103 Hình 3. 31. Phổ 1H-NMR của hợp chất 164b .........................................................105 Hình 3. 32. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 164b .........................................105 Hình 3. 33. Phổ 13C-NMR của hợp chất 164b ........................................................106 Hình 3. 34. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin đƣợc tổng hợp có hoạt tính chống ung thƣ cao ..............................................................................................................109 Hình 3. 35. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi và metoxi có hoạt tính chống ung thƣ cao ...................................................................111
ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. 1. Các điều kiện của phản ứng Tandem .......................................................14 Bảng 1. 2. Độc tính tế bào và hoạt tính ức chế top1 của các indenoisoquinolin .....24 Bảng 1. 3. Hoạt tính ức chế tdp1 và top1 ..................................................................27 Bảng 1. 4. Độc tính tế bào của một số hợp chất đƣợc chọn ......................................28 Bảng 3. 1. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hợp chất 142-149 ...........................107 Bảng 3. 2. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hợp chất 153-164 ...........................110
x DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phổ của hợp chất 142a ...................................................................... PL1 Phụ lục 2. Phổ của hợp chất 142b ...................................................................... PL2 Phụ lục 3. Phổ của hợp chất 142c ...................................................................... PL3 Phụ lục 4. Phổ của hợp chất 142d ...................................................................... PL4 Phụ lục 5. Phổ của hợp chất 142e ...................................................................... PL5 Phụ lục 6. Phổ của hợp chất 142f ....................................................................... PL6 Phụ lục 7. Phổ của hợp chất 142g ...................................................................... PL7 Phụ lục 8. Phổ của hợp chất 142h ...................................................................... PL8 Phụ lục 9. Phổ của hợp chất 142i ....................................................................... PL9 Phụ lục 10. Phổ của hợp chất 142j ................................................................... PL10 Phụ lục 11. Phổ của hợp chất 142k .................................................................. PL11 Phụ lục 12. Phổ của hợp chất 142l ................................................................... PL12 Phụ lục 13. Phổ của hợp chất 142m ................................................................. PL13 Phụ lục 14. Phổ của hợp chất 142n .................................................................. PL14 Phụ lục 15. Phổ của hợp chất 143a .................................................................. PL15 Phụ lục 16. Phổ của hợp chất 143b .................................................................. PL16 Phụ lục 17. Phổ của hợp chất 145 .................................................................... PL17 Phụ lục 18. Phổ của hợp chất 148a .................................................................. PL18 Phụ lục 19. Phổ của hợp chất 148b .................................................................. PL19 Phụ lục 20. Phổ của hợp chất 148c .................................................................. PL20 Phụ lục 21. Phổ của hợp chất 148d .................................................................. PL21 Phụ lục 22. Phổ của hợp chất 148e .................................................................. PL22 Phụ lục 23. Phổ của hợp chất 149 .................................................................... PL23 Phụ lục 24. Phổ của hợp chất 153 .................................................................... PL24 Phụ lục 25. Phổ của hợp chất 154 .................................................................... PL25
xi Phụ lục 26. Phổ của hợp chất 155 .................................................................... PL26 Phụ lục 27. Phổ của hợp chất 162a .................................................................. PL27 Phụ lục 28. Phổ của hợp chất 162b .................................................................. PL28 Phụ lục 29. Phổ của hợp chất 162c .................................................................. PL29 Phụ lục 30. Phổ của hợp chất 162d .................................................................. PL30 Phụ lục 31. Phổ của hợp chất 162e .................................................................. PL31 Phụ lục 32. Phổ của hợp chất 163a .................................................................. PL32 Phụ lục 33. Phổ của hợp chất 163b .................................................................. PL33 Phụ lục 34. Phổ của hợp chất 163c .................................................................. PL34 Phụ lục 35. Phổ của hợp chất 163d .................................................................. PL35 Phụ lục 36. Phổ của hợp chất 163e .................................................................. PL36 Phụ lục 37. Phổ của hợp chất 164a .................................................................. PL37 Phụ lục 38. Phổ của hợp chất 164b .................................................................. PL38 Phụ lục 39. Phổ của hợp chất 164c .................................................................. PL39 Phụ lục 40. Phổ của hợp chất 164d .................................................................. PL40 Phụ lục 41. Phổ của hợp chất 164e .................................................................. PL41
1 MỞ ĐẦU Ung thƣ là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, ở Việt Nam ƣớc tính mỗi năm có hơn 126000 ca mắc mới và khoảng 94.000 ngƣời tử vong. Số ca bệnh mới sẽ tăng khoảng 70% trong vòng 2 thập kỷ tới. Trong các ca tử vong thì có gần 1/6 ca tử vong là do ung thƣ, trong đó khoảng 70% ca tử vong do ung thƣ xảy ra ở các nƣớc có thu nhập thấp và trung bình. Khoảng 30-50% trƣờng hợp ung thƣ có thể đƣợc ngăn ngừa nếu đƣợc chẩn đoán sớm và điều trị đầy đủ [1]. Hiện nay, có thể để điều trị ung thƣ trên cấp độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, topoisomerase (Top 1) là đích đến hiệu quả trong việc nghiên cứu và tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ. Camptothecin (1) là một sản phẩm tự nhiên đƣợc biết đến là một loại thuốc điều trị bệnh ung thƣ theo cơ chế gây độc topoisomerase [2]. Mặc dù, topotecan (2) và irinotecan (3) đã đƣợc Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Mỹ (FDA) phê duyệt để điều trị ung thƣ [3]-[4], nhƣng các dẫn chất camptothecin có một số nhƣợc điểm lớn bao gồm: độ hòa tan trong nƣớc kém, độc tính bị hạn chế, sinh khả dụng kém do nhóm chức lacton dễ bị thủy phân [5–9]. Hơn nữa, cả hai đột biến kháng thuốc R364H [10] và N722SX [11] và các kênh đào thải thuốc ABCG2 [12–14] và MXR [14] qua niêm mạc đều ảnh hƣởng đến hoạt tính kháng ung thƣ của camptothecin. Từ những hạn chế này đã thúc đẩy việc tìm kiếm các thuốc điều trị ung thƣ theo cơ chế ức chế Top1 mà không phải là camptothecin. Các indenoisoquinolin có một số ƣu điểm hơn các camptothecin. Thứ nhất, vị trí phân cắt DNA của NSC314622 (4) là khác so với camptothecin (1), do đó có thể cho phổ kháng ung thƣ khác nhau [15]. Thứ hai, các phức hợp phân tách Top1- DNA-thuốc của indenoisoquinolin ổn định hơn so với các dẫn xuất của camptothecin [15]. Thứ ba, các indenoisoquinolin có tính ổn định về mặt hóa học [16]. Thứ tƣ, các indenoisoquinolin ít bị ảnh hƣởng bởi các đột biến kháng thuốc Top1 của R364H và N722S và các kênh thải trừ thuốc qua niêm mạc [16–18].
2 Hình 1 Những ƣu điểm này đã thúc đẩy các nghiên cứu mới về tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin. Hai indenoisoquinolin gây độc theo cơ chế Top1: indotecan (5) và indimitecan (6) đã đƣợc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I để điều trị bệnh ung thƣ tại Viện Ung thƣ Quốc gia Mỹ và đang bắt đầu đƣợc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II [19], [20–22]. Hình 2 Ngoài ra, hƣớng nghiên cứu các hợp chất lai đang thu hút đƣợc nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu [23–28]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy các hợp chất lai hóa có thể làm tăng hoạt tính và trong một số trƣờng hợp có thể tránh đƣợc sự kháng thuốc so với thuốc một thành phần [29, 30]. Do đó, nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất lai mới và thử hoạt tính gây độc tế bào nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính chống ung thƣ theo cơ chế gây độc Top1 rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Vì vậy chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học một số dẫn xuất indenoisoquinolin ”.
3 HƢỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN 1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa trên sự thay đổi các nhóm thế ở vòng B bằng cách thay đổi các mạch nhánh ở nguyên tử nitơ và gắn các hợp chất lai có cầu nối triazol. 2. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa trên sự thay đổi các nhóm thế ở vòng D với các nhóm thế metoxi hoặc metylendioxi. Đồng thời thay đổi các nhóm thế trên vòng B thông qua cầu nối triazol bằng phản ứng click. 3. Xác định hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp đƣợc
4 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp indenoisoquinolin Các dẫn xuất indenoisoquinolin lần đầu tiên đƣợc vô tình tìm thấy bởi Cushman và cộng sự trong quá trình tổng hợp nitidin clorua [31]. Sau đó, nhóm tác giả đã nghiên cứu quy trình để tổng hợp các dẫn xuất indeno[1,2-c]isoquinolin bằng cách ngƣng tụ các indeno[1,2-c]isochromen-5,11-dion [32–38] với amin, anhidrit homophtalic và arylmetanimin [39–42]. Từ đó, các nhà khoa học đã sử dụng các phƣơng pháp của Cushman để tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin [43–45]. Hiện nay, các dẫn xuất của indenoisoquinolin đƣợc tổng hợp theo các phƣơng pháp sau đây: 1. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin bằng phản ứng ngƣng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff [46–49] 2. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng của indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (16) với các amin bậc một [50–52]. 3. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin bằng phản ứng đóng vòng của 3– arylisoquinolin [53, 54]. 4. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng đóng vòng của dẫn chất styrenic enamit [55]. 5. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin bằng phản ứng Tandem sử dụng xúc tác Cu(II) [56]. 6. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinoline dựa trên phản ứng ngƣng tụ homophtalic anhiđrit với 2-(brommetyl)-benzonitril [57].
5 Sơ đồ 1. 1. Các phƣơng pháp chính tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin [56] 1.1.1. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff Mark Cushman và cộng sự đã công bố nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới indeno[1,2-c]isoquinolin [49]. Đầu tiên là phản ứng ngƣng tụ của anhiđrit homophtalic (7) và imin 20 trong dung môi CHCl3 ở nhiệt độ phòng thu đƣợc các dẫn xuất isoquinolin 21a-e ở dạng cis. Tiếp theo cho axit 21a-e phản ứng với SOCl2 nhận đƣợc sản phẩm trung gian axyl clorid, sau đó thực hiện phản ứng Friedel- Crafts nội phân tử nhận đƣợc các dẫn xuất indenoisoquinolin 22a-e.