Luận văn Thạc sĩ Dược học: Đánh giá tác động điều trị của việc áp dụng hướng dẫn sử dụng colistin tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:98

Thêm vào BST

Báo xấu

9
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn "Đánh giá tác động điều trị của việc áp dụng hướng dẫn sử dụng colistin tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương" được hoàn thành với mục tiêu nhằm so sánh việc sử dụng colistin trước và sau khi ban hành hướng dẫn sử dụng colistin tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương; So sánh đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin trước và sau khi ban hành hướng dẫn sử dụng colistin tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Dược học: Đánh giá tác động điều trị của việc áp dụng hướng dẫn sử dụng colistin tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG VIẾT VIỆT - KHÓA 2019-2021 - NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG TRƯƠNG VIẾT VIỆT ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIỆC ÁP DỤNG “ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG COLISTIN” TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG VIẾT VIỆT ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIỆC ÁP DỤNG “ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG COLISTIN” TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. DS. VÕ THỊ HÀ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tp. Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng 12 năm 2021. Trương Viết Việt
ii BẢN TÓM TẮT TOÀN VĂN LUẬN VĂN ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIỆC ÁP DỤNG “HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG COLISTIN” TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG Mở đầu: Colistin là kháng sinh hàng cuối dùng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng. Bệnh viện Nguyễn Tri Phương đã ban hành hướng dẫn sử dụng colistin nhằm đảm bảo tính liên tục và thống nhất trong suốt quá trình điều trị. Mục tiêu: Mang lại góc nhìn tổng thể về những tác động điều trị cũng như xem xét hoàn thiện hơn hướng dẫn sử dụng colistin. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin của bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nguyễn Tri Phương trong giai đoạn 1 từ 02/2020 đến 08/2020 khi chưa có hướng dẫn sử dụng colistin và tiến cứu hồ sơ bệnh án ở giai đoạn 2 từ 10/2020 đến 4/2021 sau khi ban hành hướng dẫn sử dụng colistin. Kết quả: Có 65 hồ sơ bệnh án ở giai đoạn 1 và có 52 hồ sơ bệnh án trong giai đoạn 2 được chọn vào nghiên cứu. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu: độ tuổi trung bình là 67 15,8 tuổi, khoa chỉ định colistin chủ yếu là HSTC – CĐ, tác nhân gây bệnh chủ yếu là Acinetobacter baumannii, vị trí nhiễm khuẩn chủ yếu là nhiễm khuẩn hô hấp. Nhìn chung không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 giai đoạn. Đặc điểm sử dụng colistin: khởi động colistin theo kháng sinh đồ tăng 17,3%, tỉ lệ sử dụng liều nạp tăng 24,2%, tỉ lệ tuân thủ liều nạp tăng 38,5%, tăng liều duy trì colistin từ 6 (4-6) lên 6 (6 – 8), tăng 14,3% tỉ lệ tuân thủ và giảm 20,8% tỉ lệ sử dụng liều thấp hơn hướng dẫn. Đặc điểm độc tính thận: tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trung bình là 32,7%, trong đó mức độ nguy cơ có tỉ lệ cao nhất (50%). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đặc điểm độc tính thận ở hai giai đoạn. Kết luận: Không có nhiều khác biệt về đặc điểm bệnh nhân và độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin. Tuy nhiên, hướng dẫn sử dụng colistin ban hành đã mang lại những thay đổi tích cực trong việc sử dụng colistin, trong đó có cải thiện về chỉ định theo đích vi khuẩn 17,3% (p < 0,05), tỉ lệ sử dụng liều nạp tăng 24,2% (p < 0,05), tỉ lệ tuân thủ liều nạp tăng 38,5%, tuân thủ liều duy trì tăng 17,7% (p < 0,05). Từ khóa: colistin, hướng dẫn sử dụng, đánh giá.
iii ABSTRACT ASSESSMENT OF THE TREATMENT IMPACT OF THE APPLYING “INSTRUCTIONS FOR USE OF COLISTIN” AT NGUYEN TRI PHUONG HOSPITAL Backgound: Colistin is a last-line antibiotic used to treat infections caused by multi-resistant Gram-negative bacteria. Nguyen Tri Phuong Hospital has issued instructions for using colistin to ensure continuity and consistency throughout the treatment process. Objective: Provides an overview of the therapeutic effects as well as a more complete review of the colistin guidelines. Subjects and research methods: retrospective study of medical records with colistin of patients treated at Nguyen Tri Phuong Hospital in phase 1 from 02/2020 to 08/2020 when there were no instructions for using colistin and prospective study of medical records in phase 2 from 10/2020 to 4/2021 after issuing instructions for use of colistin. Results: There were 65 medical records in phase 1 and 52 medical records in phase 2 were selected for the study. General characteristics of patients in the study: The average age was 67  15.8 years old, the main indication for colistin was ICU, the main causative agent was Acinetobacter baumannii, the main site of infection is respiratory infection. In general, there was no statistically significant difference between the 2 periods. Characteristics of using colistin: starting colistin according to the antibiogram increased by 17.3%, increasing the rate of using the loading dose to 24.2%, increasing the rate of adherence to the loading dose to 38.5%, increasing the maintenance dose colistin from 6 (4-6) to 6 (6-8), an increase of 14.3% in compliance rate and a 20.8% reduction in the rate of using lower than guided doses. Characteristics of nephrotoxicity: the average incidence of nephrotoxicity is 32.7%, in which the risk level has the highest rate (50%). There was no statistically significant difference in nephrotoxicity characteristics at the two stages. Conclusion: In general, there were not many statistically significant differences in patient characteristics and nephrotoxicity characteristics in patients
iv receiving colistin. However, the instruction for use of colistin issued have brought about positive changes in the use of colistin, including improvements in indications bacterial targets by 17.3% (p < 0.05), the rate of using loading dose increased by 24.2% (p < 0.05), adherence to loading dose increased by 38.5%, adherence to maintenance dose increased by 17.7% (p < 0.05). Keywords: colistin, instruction, assessment.
v MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i DANH MỤC CÁC BẢNG...................................................................................... viii DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... ix MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................2 1.1. Tổng quan về colistin ...................................................................................2 1.2. Chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương ........17 1.3. Một số nghiên cứu về colistin trong nước và trên thế giới.........................23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................28 2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................28 2.2. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................28 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ..............................................................28 2.4. Quy trình nghiên cứu ..................................................................................29 2.5. Nội dung và các chỉ số đánh giá thực hiện trong đề tài .............................31 2.6. Phương pháp phân tích dữ liệu ...................................................................35 2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ..........................................................................35 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................36 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .......................................................36 3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc .............................................................................39 3.3. Đặc điểm độc tính thận ...............................................................................50 3.4. Kết cục điều trị ...........................................................................................52 Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................54 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .......................................................54 4.2. Đặc điểm sử dụng thuốc .............................................................................56 4.3. Đặc điểm độc tính thận ...............................................................................62 4.4. Kết cục điều trị ...........................................................................................63 Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.................................................................64 5.1. Kết luận ......................................................................................................64 5.2. Kiến nghị ....................................................................................................64 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................66 PHỤ LỤC ..................................................................................................................74
vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tên Tiếng Anh Tên Tiếng việt AKI Acute kidney impairment Suy thận cấp CBA Colistin base activity Colistin dạng hoạt tính CMS Colistimethate sodium Colistimethate Natri CL Clearance Độ thanh thải Clinical and Laboratory Viện Tiêu Chuẩn Lâm Sàng Và CLSI Standards Institute Xét Nghiệm CrCL Creatinin clearance Độ thanh thải creatinin carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii kháng CRAB Acinetobacter baumannii carbapenem Carbapenem-resistant Enterobacteriacea kháng CRE Enterobacteriacea Carbapenem CRPA Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa kháng pseudomonas aeruginosa carbapenem Continuous renal replacement CRRT Lọc máu liên tục therapy Css,avg Average steady-state plasma Nồng độ trung bình trong huyết colistin concentration tương ở trạng thái cân bằng Cục Quản lý Thực phẩm và FDA Food and Drug Administration Dược phẩm Hoa Kỳ HSTC -CĐ Hồi sức tích cực – Chống độc ICU Intensive Care Unit Hồi sức tích cực Chạy thận nhân tạo không liên IHD Intermittent hemodialysis tục GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận LD Loading dose Liều tải LPS Lipopolysaccharide
vii MDR Multidrug – resistant Đa kháng thuốc Minimum Inhibitory MIC Nồng độ ức chế tối thiểu Concentration MIU Million international unit Triệu đơn vị quốc tế PD Pharmacodynamic Dược lực học PK Pharmacokinetic Dược động học Risk – Injury – Failure – Loss – Nguy cơ - Tổn thương – Suy – RIFLE Endstage renal disease Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối SCr Serum creatinine Creatinin huyết thanh Methicillin-Resistant MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin Staphylococcus aureus PD Pharmacodynamic Dược lực học PK Pharmacokinetic Dược động học SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SOP Standard Operating Procedure Quy trình thao tác chuẩn T1/2 Half-life Thời gian bán thải Vd Volume of distribution Thể tích phân bố
viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Liều duy trì colistin theo đồng thuận quốc tế 2019............................................... 11 Bảng 1.2. Liều dùng colistin theo Garonzik ........................................................................... 12 Bảng 1.3. Liều duy trì theo hướng dẫn của Garonzik ............................................................ 13 Bảng 1.4. Chẩn đoán và đánh giá tổn thương thận cấp ......................................................... 16 Bảng 1.5. Liều nạp colistin theo hướng dẫn ........................................................................... 20 Bảng 1.6. Liều duy trì colistin theo hướng dẫn ...................................................................... 21 Bảng 1.7. Một số nghiên cứu colistin trên thế giới ................................................................ 23 Bảng 1.8. Một số nghiên cứu colistin trong nước .................................................................. 27 Bảng 2.1. Nội dung và các chỉ số đánh giá đặc điểm bệnh nhân ..............................31 Bảng 2.2. Nội dung và các chỉ số đánh giá đặc điểm sử dụng thuốc ........................32 Bảng 2.3. Nội dung và các chỉ số đánh giá đặc điểm sử dụng colistin .....................33 Bảng 2.4. Nội dung và các chỉ số đánh giá đặc điểm độc tính thận .........................34 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ................................................................36 Bảng 3.2. Đặc điểm kháng sinh chỉ định trước colistin ............................................39 Bảng 3.3. Đặc điểm kháng sinh chỉ định chung với colistin.....................................40 Bảng 3.4. Đặc điểm khởi động colistin .....................................................................40 Bảng 3.5.Thời gian điều trị với colistin ....................................................................41 Bảng 3.6. Liều nạp colistin .......................................................................................41 Bảng 3.7. Đặc điểm tuân thủ liều nạp .......................................................................42 Bảng 3.8. Liều duy trì colistin ...................................................................................45 Bảng 3.9. Tuân thủ liều duy trì .................................................................................46 Bảng 3.10. Mức độ tiêu thụ colistin ..........................................................................49 Bảng 3.11. Đặc điểm độc tính thận ...........................................................................50 Bảng 3.12. Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ độc tính thận ...................51 Bảng 3.13. Đặc điểm hồi phục độc tính thận ............................................................52 Bảng 3.14. Đặc điểm thời gian nằm viện ..................................................................52 Bảng 3.15. Kết quả điều trị .......................................................................................53
ix DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của colistin ......................................................................3 Hình 1.2. Cơ chế tác động của colistin trên màng tế bào vi khuẩn.............................4 Hình 1.3. Cơ chế độc tính thận thông qua quá trình tế bào chết theo chương trình và ngưng chu kỳ tế bào do colistin ................................................................................15 Hình 2.1. Quy trình các bước khi sử dụng colistin ...................................................30 Hình 3.1. Biểu đồ so sánh phân bố liều nạp theo các mức liều ................................42 Hình 3.2. Biểu đồ so sánh đặc điểm tuân thủ liều nạp ở hai giai đoạn .....................44 Hình 3.3. Biểu đồ so sánh phân bố liều duy trì ở các mức liều ................................46 Hình 3.4. Biểu đồ so sánh đặc điểm tuân thủ liều duy trì .........................................48 Hình 3.5. Biểu đồ so sánh mức độ tiêu thụ colistin tại các khoa ..............................49
1 MỞ ĐẦU Sự xuất hiện đề kháng kháng sinh ở hầu hết các vi khuẩn gây bệnh được công nhận là mối đe dọa sức khoẻ cộng đồng chính ảnh hưởng đến nhân loại trên toàn thế giới [49]. Sự gia tăng xuất hiện của vi khuẩn gây bệnh Gram âm đa kháng thực sự là vấn đề nghiêm trọng cho bệnh nhân [53]. Colistin là kháng sinh đã được tìm ra từ những năm 1950, nhưng do độc tính cao trên thận nên đã bị hạn chế sử dụng. Tuy nhiên, hiện nay colistin đã được xem xét sử dụng lại trong thực hành lâm sàng để điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng như liệu pháp cuối cùng vì chưa có kháng sinh nào hứa hẹn hơn cho các bệnh nhiễm khuẩn này [37]. Ngày nay việc điều trị với colistin trên thế giới được khuyến cáo sử dụng liều nạp, dùng liều cao để đạt hiệu quả điều trị. Nhưng điều này cũng làm cho nguy cơ độc tính của thuốc gia tăng, đặc biệt là độc tính trên thận. Trước tình hình đó, việc sử dụng colistin hợp lý, cân bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính, ngăn ngừa sự phát sinh đề kháng thuốc là việc hết sức quan trọng. Gần đây, Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) và Bộ Y tế Việt Nam đã đưa colistin vào danh sách nhóm các kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện [3], [11]. Tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương, colistin đang được sử dụng điều trị phổ biến tại các khoa. Tháng 09/2020 bệnh viện đã ban hành hướng dẫn sử dụng colistin nhằm hướng dẫn cách sử dụng thuốc theo tình huống lâm sàng cụ thể, theo diễn biến của bệnh nhằm đảm bảo tính liên tục và thống nhất trong suốt quá trình điều trị. Với mong muốn đem lại góc nhìn tổng thể về những ảnh hưởng đến công tác điều trị cũng như xem xét hoàn thiện hơn hướng dẫn này, chúng tôi tiến hành đề tài: Đánh giá tác động điều trị của việc áp dụng “hướng dẫn sử dụng colistin” tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương với các mục tiêu như sau: 1. So sánh việc sử dụng colistin trước và sau khi ban hành “hướng dẫn sử dụng colistin” tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương. 2. So sánh đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin trước và sau khi ban hành “hướng dẫn sử dụng colistin” tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương.
2 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về colistin 1.1.1. Giới thiệu colistin Colistin thuộc họ Polymyxin có nguồn gốc tự nhiên được tìm ra từ vi khuẩn Paenibacillus Paenibacillus polymyxa subsp. Colistinus. Có 5 polymyxin được ghi nhận (polymyxin A, B, C, D và E). Do nguy cơ độc tính trên thận cao nên chỉ có polymyxin B và polymyxin E (colistin) được sử dụng trên lâm sàng [8]. Colistin được sử dụng từ những năm 1960 nhưng sau đó một thập kỷ đã bị thay thế bằng các kháng sinh khác bởi tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là trên thận [6]. Tuy nhiên, hiện nay colistin đã được xem xét sử dụng lại để điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng, đặc biệt là trong các đơn vị chăm sóc tích cực (Intensive Care Unit - ICU) như liệu pháp cuối cùng [8]. 1.1.2. Cấu trúc hoá học và cơ chế tác động 1.1.2.1. Cấu trúc hóa học Colistin là kháng sinh bao gồm một vòng heptapeptid với 3 nhóm amin tích điện dương, phần tripeptid bao gồm 2 nhóm amin tích điện dương và phần đuôi là chuỗi acyl. Colistin là phân tử lưỡng cực, với phần kị nước là phần acyl béo và phần ưa nước là 5 nhóm amino l-diaminobutyric acid (L-Dab). Các phân tử L-Dab tích điện dương tại các vị trí 1, 3, 5, 8 và 9 (hình1.1.). Những nhóm amino này chịu trách nhiệm chính trong tác động của colistin bằng cách tạo tương tác tĩnh điện với phần lipid A của các phân tử lipopolysaccharid (LPS) trên vi khuẩn Gram âm. Có 2 dạng công thức của colistin có sẵn trên thị trường: dạng thứ nhất là colistin sulfat, được sử dụng bằng đường uống để trị nhiễm khuẩn ruột và đường dùng tại chỗ dưới dạng bột cho nhiễm khuẩn da. Dạng thứ hai là natri colistin methanesulfonat [59], đây là dạng tiền dược không có hoạt tính duy nhất của colistin được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch [29].
3 Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của colistin[59] (A) đuôi acyl kị nước, (B) phân đoạn tripeptid mạch thẳng, (C) vòng heptapeptid ưa nước. R6: d- leucin. 1.1.2.2. Cơ chế tác động Colistin là kháng sinh diệt khuẩn theo thời gian và có hiệu lực hậu kháng sinh [38]. Cơ chế tác động chi tiết của colistin vẫn chưa được xác định rõ ràng, cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến sự ly giải màng tế bào vi khuẩn. Màng tế bào vi khuẩn là vị trí hoạt động ban đầu của colistin [41]. Colistin có tính lưỡng tính, hoạt động như các chất tẩy rửa và phá vỡ tính toàn vẹn của màng, gây ra sự thay đổi cấu trúc của vi khuẩn [54]. Đích tác động của colistin là thành phần lipopolysaccharid (LPS) của màng ngoài tế bào vi khuẩn. LPS gồm 3 phần (hình 1.2): lipid A ở trong màng, ở giữa là chuỗi oligosaccharid và đầu tận cùng bên ngoài là chuỗi polysaccharid tạo nên kháng nguyên O.
4 Trong đó, lipid A là thành phần quan trọng của LPS nhờ đặc tính thân lipid giúp ổn định toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn. Lipid A do đó đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính kháng khuẩn của colistin. Colistin gắn vào màng ngoài tế bào vi khuẩn qua nhánh acid béo của lipid A. Nhờ có nhóm phosphat tích điện âm, lipid A tương tác với các ion hóa trị 2, Ca2+ và Mg2+. Hai ion này giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau và giúp ổn định màng ngoài. Tuy nhiên, ái lực của LPS với colistin mạnh hơn các ion này. Colistin mang nhiều điện tích dương (polycation), gắn tĩnh điện với nhóm phosphat mang điện tích âm trong thành phần của lipid A, thay thế chỗ các cation Ca2+ và Mg2+. Colistin thông qua sự tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và giải phóng LPS, tiếp tục thấm vào trong và phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và gây chết tế bào [42]. Hình 1.2. Cơ chế tác động của colistin trên màng tế bào vi khuẩn[42].
5 Ngoài ra, nhờ khả năng ly giải màng tế bào, colistin mở đường cho các kháng sinh thân nước như rifampicin, carbapenem, glycopeptid và tetracyclin dễ dàng đi vào trong tế bào vi khuẩn, mang đến tác dụng hiệp đồng trong điều trị. Colistin cũng có khả năng gắn kết và trung hòa phân tử lipopolysaccharid của vi khuẩn cũng là hoạt tính kháng nội độc tố của colistin [25], ngăn ngừa việc bị sốc bởi nội độc tố. 1.1.3. Đặc điểm dược động học, dược lực học Colistin sulfat và natri colistimetat được hấp thu rất kém ở đường tiêu hóa (chỉ khoảng 0,5%) và không được hấp thu qua niêm mạc hoặc da lành. Sau khi uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi. Sau khi tiêm bắp CMS với liều tương đương 150 mg colistin từ 2 đến 3 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thuốc đạt nồng độ đỉnh cao hơn nhưng giảm nhanh hơn so với đường tiêm bắp. In vivo, một tỷ lệ nhỏ CMS có thể bị thủy phân thành colistin. Colistin gắn lỏng lẻo vào các mô, song dạng CMS thì không gắn. Colistin không qua hàng rào máu - não và xuất hiện rất ít trong dịch nhãn cầu, dịch ổ khớp, dịch màng phổi. Colistin gắn 50% với protein huyết tương. Colistin có thể qua được nhau thai và bài xuất vào sữa mẹ [1]. Cấu trúc vòng giúp bảo vệ colistin khỏi endopeptidase và chuỗi acyl kỵ nước giúp chống lại exopeptidase, do đó giải thích tại sao thời gian bán hủy của colistin còn dài hơn nhiều peptid [54]. CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa. Trong vòng 24 giờ, có thể tới 80% liều thuốc đã tiêm xuất hiện trong nước tiểu. Ở trẻ em thuốc đào thải nhanh hơn so với người lớn và thuốc đào thải chậm ở người bị suy giảm chức năng thận. Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút thời gian bán hủy từ 10 - 20 giờ, ở bệnh nhân bí tiểu thời gian bán hủy của thuốc tăng lên tới 2 - 3 ngày [1]. Các nghiên cứu cho thấy ở những bệnh nhân bị suy thận nặng không được lọc máu, nồng độ colistin đáng kể vẫn có thể xuất hiện trong máu từ hai đến ba ngày sau khi tiêm tĩnh mạch liều 2 -3 mg / kg trọng lượng cơ thể [9]. Trong dung dịch, CMS bị thủy phân thành colistin có hoạt tính. Phổ kháng khuẩn và cơ chế tác dụng của colistin cũng tương tự như của polymyxin B, nhưng
6 dạng colistin sulfat có tác dụng hơi kém hơn, còn dạng colistin natri colistimetat (methansulfonat) có tác dụng kém hơn polymyxin B nhiều. Các polymyxin có tác dụng diệt khuẩn ngay cả với tế bào ở trạng thái nghỉ, vì thuốc làm thay đổi tính thẩm thấu chọn lọc của màng tế bào. Nồng độ thuốc tối thiểu ức chế (MIC) phần lớn các loại vi khuẩn nhạy cảm là từ 0,01 đến 4 mg/L. Nồng độ có tác dụng đối với các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm với thuốc thường thấp hơn 8 mg/L [42]. Các nghiên cứu PK/ PD gần đây đã chứng minh rằng chế độ dùng thuốc được khuyến nghị trong hướng dẫn đi kèm sản phẩm không phải là một chiến lược phù hợp vì dẫn đến nồng độ trị liệu và thời gian trì hoãn ở trạng thái ổn định, đặc biệt ở những bệnh nhân nguy kịch. Do đó, colistin tiêm tĩnh mạch với liều nạp (Loading dose - LD) đã được đề xuất như một cách để đạt được nồng độ trị liệu nhanh hơn. Phác đồ LD có liên quan đến cải thiện kết quả trong một số nghiên cứu lâm sàng, nhưng hiệu quả lâm sàng và độc tính trên thận của các chế độ này vẫn chưa được đánh giá [15]. Đồng thuận quốc tế 2019 khuyến nghị diện tích dưới đường cong trong 24 giờ ở trạng thái cân bằng (AUCss, 24h ) mục tiêu của colistin khoảng 50 mg.giờ/L, tương đương với nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái cân bằng (Css, avg) mục tiêu khoảng 2 mg/L cho tổng liều (liều tối đa dung nạp được). Mặc dù mục tiêu này có thể là tối ưu đối với nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhưng cần lưu ý rằng điều này nên được coi là nồng độ tối đa có thể chịu được. Nồng độ cao hơn mức này được chứng minh là làm tăng cả tỉ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury - AKI) [63]. Thay đổi dược động học ở bệnh nhân nặng Colistin thường được sử dụng dưới dạng natri colistimethat (natri colistin methanesulphat). Phân tử này bị thủy phân thành các dẫn xuất sulfomethyl hóa và colistin [58]. Đây là một phân tử ưa nước mà ít thông tin dược động học tồn tại (143). Về mặt dược lực học, colistin được cho là có hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ. Liều dùng cho bệnh nhân nên cân nhắc mức độ nặng nhẹ và rối loạn chức năng thận nếu có thể cũng như dựa trên các thay đổi đối với các thông số dược động học [60].
7 Đối với bệnh nhân nặng, những thay đổi đối với các thông số dược động học của thuốc kháng sinh do cả yếu tố thuốc và bệnh lý thúc đẩy. Từ góc độ thuốc, tính ưa nước và tính ưa dầu của phân tử sẽ ảnh hưởng đến Vd và CL của một loại thuốc. Thay đổi thể tích phân bố Cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng ở những bệnh nhân nặng có vẻ rất phức tạp. Nội độc tố từ vi khuẩn hoặc nấm có thể kích thích sản xuất các chất trung gian nội sinh khác nhau có thể ảnh hưởng đến nội mô mạch máu, dẫn đến co mạch hoặc giãn mạch với sự phân bố dòng máu không tốt, tổn thương nội mô và tăng tính thấm của mao mạch [65]. Hội chứng rò rỉ mao mạch này dẫn đến sự dịch chuyển chất lỏng từ khoang nội mạch sang khoảng kẽ. Điều này sẽ làm tăng Vd của các thuốc ưa nước, làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương của chúng. Vd của thuốc ưa nước cũng có thể tăng lên khi thở máy, giảm albumin máu (tăng rò rỉ mao mạch) mạch ngoài cơ thể (ví dụ, trao đổi huyết tương, qua đường tim phổi), dẫn lưu sau phẫu thuật, hoặc ở những bệnh nhân bị bỏng nặng [13],[60]. Thay đổi thời gian bán thải của thuốc Thời gian bán thải của thuốc (t1/2) liên quan trực tiếp đến CL và Vd của kháng sinh. CL thuốc tăng có khả năng làm giảm t1/2, trong khi Vd tăng có khả năng làm tăng t1/2. CL và tiếp sau là t1/2, có thể bị ảnh hưởng bởi quá trình bệnh xảy ra ở những bệnh nhân nặng và do sự can thiệp của bác sĩ. Biện pháp tiêu chuẩn ban đầu khi hạ huyết áp mà bệnh nhân nặng có thể gặp là truyền dịch qua đường tĩnh mạch. Khi tình trạng hạ huyết áp vẫn còn, các thuốc vận mạch được chỉ định trước. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi những bệnh nhân nặng thường có chỉ số tim cao hơn bình thường [55]. Một số thông tin cho thấy thông khí theo phương pháp điều trị có thể làm giảm CL kháng sinh. Trong trường hợp không có rối loạn chức năng cơ quan đáng kể, thường có tăng tưới máu thận và tăng độ thanh thải creatinin và thải trừ kháng sinh ưa nước. Do đó, việc điều chỉnh liều đối với kháng sinh ưa nước có thể được hướng dẫn bằng các biện pháp thanh thải creatinin ngay cả ở những bệnh nhân bị bỏng nặng. Một số thông tin cho rằng thở máy có thể làm giảm CL kháng sinh [17]. Trong trường hợp không có rối loạn chức năng cơ quan đáng kể, thường có tăng tưới máu thận và
8 do đó tăng độ thanh thải creatinin và thải trừ kháng sinh ưa nước [22]. Do đó, việc điều chỉnh liều đối với kháng sinh ưa nước có thể được hướng dẫn dựa vào kết quả đo lường thanh thải creatinin ngay cả ở những bệnh nhân bị bỏng nặng [17]. Các bằng chứng khác cho thấy rằng những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể có độ thanh thải creatinin cao hơn ngay cả khi có nồng độ creatinin huyết tương bình thường [39, 40]. CL cao hơn sau đó của các thuốc thải trừ qua thận có thể làm giảm t1/2. Giảm albumin huyết Liên kết với protein là một yếu tố có thể ảnh hưởng đến Vd và CL của nhiều loại kháng sinh. Ở trạng thái giảm albumin máu, như phổ biến ở những bệnh nhân nặng, điều này có thể dẫn đến nồng độ không liên kết cao hơn có CL tăng 100% và Vd lớn hơn 90% [40],[60]. Sự phát triển rối loạn giai đoạn cuối của chức năng nội tạng. Khi tình trạng sức khỏe của bệnh nhân ngày càng xấu đi, cơ tim bị suy nhược đáng kể có thể xảy ra, dẫn đến giảm tưới máu cơ quan và suy giảm tuần hoàn vi mạch [56]. Sau đó, điều này có thể tiến triển thành hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan, có thể bao gồm rối loạn chức năng thận và / hoặc gan [46]. Điều này sẽ dẫn đến giảm CL kháng sinh, T1/2 kéo dài và khả năng nhiễm độc do nồng độ kháng sinh tăng cao và / hoặc tích tụ các chất chuyển hóa. Đối với một số thuốc, nếu rối loạn chức năng của cơ quan đào thải chính xảy ra, các cơ quan khác có thể tăng CL nội tại của chúng gây ra thay đổi nhỏ về nồng độ dự kiến trong huyết tương. Khả năng thấm vào mô Khả năng thâm nhập của kháng sinh vào các mô của bệnh nhân sốc nhiễm trùng bị suy giảm, có thể thấp hơn tới 5 đến 10 lần so với người khỏe mạnh, mặc dù ở những bệnh nhân khác bị nhiễm trùng huyết nhưng không có sốc thì dường như ít ảnh hưởng hơn đáng kể đến nồng độ thuốc trong mô [61], [62]. Do đó, có lẽ cần phải sử dụng kháng sinh ở liều cao để tối ưu hóa khả năng thâm nhập của kháng sinh, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị sốc, mặc dù dữ liệu để hỗ trợ điều này hiện còn thiếu. Độ thanh thải là một trong những yếu tố quyết định thời gian bán thải của colistin, độ thanh thải của colistin phụ thuộc vào cả cơ chế thận và ngoài thận.
9 Ở bệnh nhân nặng tỉ lệ hình thành colistin từ CMS thấp trong huyết tương mặc dù thời gian bán thải ước tính tương tự [36], [58]. Liều CMS cao hơn và kéo dài có thể làm tăng sự bao phủ của CMS và colistin ở một bệnh nhân bị bệnh nặng và cho phép đạt được đáp ứng tối ưu về mặt vi sinh và lâm sàng mà không có bằng chứng về độc tính. Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng có chức năng thận tốt hoặc thậm chí bị tăng lọc cầu thận có thể có lợi khi dùng liều CMS cao hơn trong khoảng thời gian dài hơn [44], [60]. 1.1.4. Chỉ định và chống chỉ định 1.1.4.1. Chỉ định Theo Dược thư quốc gia Việt Nam năm 2015 [1], colistin dùng theo đường tiêm chỉ được chỉ định khi không dùng được những thuốc khác trong các điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm như nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu - sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm. Điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (hít natri colistimetat), đặc biệt ở người bệnh bị xơ nang. Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế theo Quyết định số 708/QĐ- BYT [2] có khuyến cáo dùng colistin cho: - Điều trị kinh nghiệm cho nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn sinh dục nữ giới… khi nghi ngờ tác nhân vi khuẩn Gram âm đa kháng (kháng carbapenem). - Điều trị chuyên biệt trên chủng vi khuẩn đa kháng thuốc (Multidrug – resistant – MDR), siêu kháng thuốc như MDR Acinetobacter. - Colistin phải được dùng phối hợp với kháng sinh khác có phổ trên Acinetobacter baumannii. Theo đồng thuận quốc tế năm 2019 về tối ưu hóa sử dụng kháng sinh nhóm polymyxin [64], colistin được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn cấp hay mạn tính do trực khuẩn Gram âm nhạy cảm với thuốc như Enterobacter hiếu khí, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii khi không còn lựa chọn điều trị khác hiệu quả và an toàn hơn. Có thể dùng như liệu