Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hoá học: Định lượng đồng thời paracetamol, ibuprofen trong thuốc Alaxan, Protamol, Andolxan và Tatanol Extra bằng phương pháp trắc quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:84

Thêm vào BST

Báo xấu

26
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm khảo sát trên toàn phổ từ 200 nm đến 900 nm để xác định bước sóng hấp thụ quang cực đại phù hợp khi quét phổ. Tiến hành khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của PRC và IBU trong các dung môi có pH = 1 đến 11 để tìm dung môi thích hợp cho phép đo quang. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hoá học: Định lượng đồng thời paracetamol, ibuprofen trong thuốc Alaxan, Protamol, Andolxan và Tatanol Extra bằng phương pháp trắc quang

DANH ðẠI HỌCMỤC THÁI CÁC TỪ NGUYÊN TRƯỜNG ðẠI HỌC SƯ PHẠM VŨ TRỌNG LƯƠNG ðỊNH LƯỢNG ðỒNG THỜI PARACETAMOL, IBUPROFEN TRONG THUỐC ALAXAN, PROTAMOL, ANDOLXAN VÀ TATANOL EXTRA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - NĂM 2013
ðẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ðẠI HỌC SƯ PHẠM VŨ TRỌNG LƯƠNG ðỊNH LƯỢNG ðỒNG THỜI PARACETAMOL, IBUPROFEN TRONG THUỐC ALAXAN, PROTAMOL, ANDOLXAN VÀ TATANOL EXTRA BẰNG PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Hướng dẫn khoa học: GS.TS TRẦN TỨ HIẾU LỜI CẢM ƠN THÁI NGUYÊN - NĂM 2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn, tác giả ñã nhận ñược sự ñộng viên, khuyến khích và sự giúp ñỡ nhiệt tình của các cấp lãnh ñạo, của các thầy giáo, cô giáo, bạn bè ñồng nghiệp và gia ñình. Với tình cảm chân thành, tác giả bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Khoa Hóa học, Phòng QLðT Sau ñại học - Trường ðại học sư phạm - ðại học Thái Nguyên, Khoa Hóa học Trường ðại học Khoa học Tự nhiên - ðại học Quốc gia Hà Nội, các thầy cô giáo tham gia giảng dạy ñã cung cấp những kiến thức giúp tác giả trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. ðặc biệt tác giả xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Giáo sư, Tiến sĩ Trần Tứ Hiếu, Tiến sĩ Mai Xuân Trường - người trực tiếp hướng dẫn khoa học ñã tận tình chỉ bảo, giúp ñỡ và góp ý kiến ñể hoàn thành luận văn này. Tác giả cũng xin chân thành cảm ơn: Ban Giám ñốc Sở GD&ðT Hà Giang; phòng Khảo thí và Quản lí chất lượng giáo dục, phòng Tổ chức cán bộ, phòng Kế hoạch - Tài chính của Sở GD& ðT Hà Giang; cùng với những người thân và các bạn ñồng nghiệp ñã tận tình giúp ñỡ, cung cấp tài liệu, tham gia ñóng góp nhiều ý kiến, tạo ñiều kiện thuận lợi cho tác giả trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Với thời gian nghiên cứu không nhiều, khả năng nghiên cứu còn hạn chế, khối lượng công việc lớn, chắc chắn luận văn không thể tránh khỏi những thiếu sót và hạn chế. Tác giả rất mong nhận ñược các ý kiến ñóng góp chân thành từ các thầy giáo, cô giáo, bạn bè ñồng nghiệp và bạn ñọc. Xin chân thành cảm ơn ! Thái Nguyên, tháng 05 năm 2013 Tác giả luận văn Vũ Trọng Lương Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
Lời cam ñoan Tôi xin cam ñoan: ñề tài "ðịnh lượng ñồng thời paracetamol, ibuprofen trong thuốc Alaxan, Protamol, Andolxan và Tatanol Extra bằng phương pháp trắc quang" là do bản thân tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả trong ñề tài là trung thực. Nếu sai sự thật tôi xin chịu trách nhiệm. XÁC NHẬN CỦA GIÁO VIÊN Thái nguyên, tháng 05 năm 2013 HƯỚNG DẪN KHOA HỌC Tác giả luận văn GS.TS TRẦN TỨ HIẾU Vũ Trọng Lương Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Paracetamon Paracetamol PRC Ibuprofen Ibuprofen IBU High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Chromatography Giới hạn phát hiện Limit Of Detection LOD Giới hạn ñịnh lượng Limit Of Quantitation LOQ Bình phương tối thiểu Least Squares LS Sai số tương ñối Relative Error RE ðộ lệch chuẩn Standard Deviation S hay SD Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i MỤC LỤC Nội dung Trang Trang bìa phụ Lời cảm ơn Lời cam ñoan Mục lục i Danh mục các bảng iv Danh mục các hình vi MỞ ðẦU 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. Tổng quan về paracetamol, ibuprofen và một số loại thuốc giảm ñau, hạ sốt, 3 chống viêm 1.1.1. Sơ lược về paracetamol 3 1.1.1.1. Giới thiệu chung 3 1.1.1.2. Tính chất vật lí 3 1.1.1.3. Tính chất hóa học 4 1.1.1.4. ðiều chế paracetamol 5 1.1.1.5. Dược lí cơ chế tác dụng 5 1.1.1.6. Quá trình chuyển hóa paracetamol trong cơ thể 6 1.1.1.7. ðộc tính của paracetamol 8 1.1.1.8. Một số loại chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam 9 1.1.1.9. Phương pháp xác ñịnh riêng paracetamol 10 1.1.2. Sơ lược về ibuprofen 11 1.1.2.1. Giới thiệu chung 11 1.1.2.2. Tính chất vật lí 11 1.1.2.3. Dược ñộng học ở người 11 1.1.2.4. ðiều chế ibuprofen 12 1.1.2.5. Tác dụng chữa bệnh của ibuprofen 13 1.1.2.6. Sự chuyển hóa của ibuprofen trong cơ thể 14 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ii 1.1.2.7. Một số loại chế phẩm chứa ibuprofen tại Việt Nam 14 1.1.2.8. Phương pháp xác ñịnh riêng ibuprofen 14 1.1.3. Một số loại thuốc chứa paracetamol và ibuprofen trên thị trường hiện nay 17 1.2. Các ñịnh luật cơ sở của sự hấp thụ quang 18 1.2.1. ðịnh luật Bughe - Lămbe - Bia 18 1.2.2. ðịnh luật cộng tính 19 1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không 19 tuân theo ñịnh luật Bughe – Lămbe – Bia 1.3. Một số phương pháp phân tích quang phổ hấp thụ phân tử xác ñịnh ñồng thời 21 các cấu tử có phổ hấp thụ xen phủ nhau 1.3.1. Phương pháp phổ ñạo hàm 21 1.3.2. Phương pháp Vierordt 23 1.3.3. Phương pháp mạng nơron nhân tạo 25 1.3.4. Phương pháp bình phương tối thiểu 26 1.3.5. Phương pháp lọc Kalman 28 Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1. Nội dung nghiên cứu 31 2.2. Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu lý thuyết 32 2.2.2. Phương pháp thực nghiệm 32 2.3. ðánh giá ñộ tin cậy của quy trình phân tích 32 2.3.1. Giới hạn phát hiện (LOD) 32 2.3.2. Giới hạn ñịnh lượng (LOQ) 32 2.3.3. ðánh giá ñộ tin cậy của phương pháp 33 2.3.4. ðánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 34 2.4. Thiết bị, dụng cụ và hoá chất 34 2.4.1. Thiết bị 34 2.4.2. Dụng cụ 34 2.4.3. Hóa chất 34 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 36 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iii 3.1. Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của PRC và IBU 36 3.2. Khảo sát sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU vào pH 37 3.3. Khảo sát sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU theo thời gian 38 3.4. Khảo sát sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU theo nhiệt ñộ 40 3.5. Kiểm tra tính cộng tính ñộ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và IBU 41 3.6. Khảo sát sự ảnh hưởng của tinh bột ñến ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU 43 3.7. Khảo sát khoảng tuyến tính sự tuân theo ñịnh luật Bughe - Lămbe - Bia và xác 44 ñịnh LOD, LOQ của dung dịch PRC, IBU 3.7.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC 44 3.7.2. Xác ñịnh LOD và LOQ của PRC 46 3.7.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của IBU 47 3.7.4. Xác ñịnh LOD và LOQ của IBU 48 3.8. Xác ñịnh hàm lượng của PRC và IBU trong hỗn hợp tự pha 49 3.9. Xác ñịnh hàm lượng paracetamol và ibuprofen trong các mẫu thuốc bán trên 54 thị trường hiện nay 3.9.1. ðịnh lượng PRC và IBU trong thuốc viên nén Alaxan 54 3.9.2. ðịnh lượng PRC và IBU trong thuốc viên nén Protamol 56 3.9.3. ðịnh lượng PRC và IBU trong thuốc viên nén Andolxan 57 3.9.4. ðịnh lượng PRC và IBU trong thuốc viên nét Tatanol Extra 59 3.10. ðánh giá ñộ ñúng của phép phân tích theo phương pháp thêm chuẩn 61 3.10.1. ðộ thu hồi PRC và IBU trong thuốc viên nén Alaxan 61 3.10.2. ðộ thu hồi PRC và IBU trong thuốc viên nén Protamol 63 3.10.3. ðộ thu hồi PRC và IBU trong thuốc viên nén Andolxan 65 3.10.4. ðộ thu hồi PRC và IBU trong thuốc viên nén Tatanol Extra 66 KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 70 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iv DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN TT Tên bảng Trang Bảng 3.1. ðộ hấp thụ quang của PRC và IBU ở các giá trị 1. 37 pH Bảng 3.2 Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU 2. 39 theo thời gian Bảng 3.3. Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU 3. 40 theo nhiệt ñộ Bảng 3.4. ðộ hấp thụ quang của PRC, IBU và hỗn hợp ở 4. 42 một số bước sóng cơ bản Bảng 3.5. Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU 5. 44 theo hàm lượng tinh bột Bảng 3.6. Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC theo 6. 45 nồng ñộ 7. Bảng 3.7. Kết quả xác ñịnh LOD và LOQ của PRC 46 Bảng 3.8. Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của IBU theo 8. 47 nồng ñộ 9. Bảng 3.9. Kết quả tính LOD và LOQ của IBU 49 Bảng 3.10. Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC và IBU Khi 10. 50 hàm lượng PRC>IBU Bảng 3.11. Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC và IBU Khi 11. 51 hàm lượng PRCIBU Bảng 3.13. Kết quả tính nồng ñộ, sai số của PRC và IBU 13. 53 trong hỗn hợp tự pha khi hàm lượng PRC
v DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN TT Tên bảng Trang Bảng 3.15. Kết quả xác ñịnh hàm lượng PRC và IBU trong 15. 57 thuốc Protamol Bảng 3.16. Kết quả xác ñịnh hàm lượng PRC và IBU trong 16. 58 thuốc Andolxan Bảng 3.17. Kết quả xác ñịnh hàm lượng PRC và IBU 17. 60 trong thuốc Tatanol Extra Bảng 3.18. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC và IBU 18. 61 thêm vào dung dịch thuốc Alaxan Bảng 3.19. Kết quả xác ñịnh ñộ thu hồi PRC, IBU trong 19. 62 mẫu thuốc Alaxan Bảng 3.20. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC và IBU 20. 63 thêm vào dung dịch thuốc Protamol Bảng 3.21. Kết quả xác ñịnh ñộ thu hồi PRC, IBU trong 21. 64 mẫu thuốc Protamol Bảng 3.22. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC và IBU 22. 65 thêm vào dung dịch thuốc Andolxan Bảng 3.23. Kết quả xác ñịnh ñộ thu hồi PRC, IBU trong 23. 66 mẫu thuốc Andolxan Bảng 3.24. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC và IBU 24. 67 thêm vào dung dịch thuốc Tatanol Extra Bảng 3.25. Kết quả xác ñịnh ñộ thu hồi PRC, IBU trong 25. 68 mẫu thuốc Tatanol Extra Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
vi DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN TT Tên hình Trang 1. Hình 1.1. Công thức cấu tạo của paracetamol 3 Hình 1.2. Công thức cấu tạo của paracetamol dưới dạng không 2. 3 gian ba chiều 3. Hình 1.3. Quá trình tổng hợp paracetamol 5 4. Hình 1.4. Sơ ñồ chuyển hóa paracetamol trong cơ thể 8 5. Hình 1.5. Quá trình ñiều chế ibuprofen 13 6. Hình 1.6. Mô hình hoạt ñộng của mạng nơron 25 7. Hình 1.7. Mô hình hoạt ñộng của bộ lọc Kalman 29 8. Hình 3.1. Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn PRC (1) và IBU (2) 36 Hình 3.2. Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn PRC(1) và IBU (2) ở 9. 38 các thời gian khác nhau sau khi pha Hình 3.3. Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC(1) và IBU(2) 10. 39 theo thời gian Hình 3.4. Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn PRC(1) và IBU(2) ở 11. 40 các nhiệt ñộ khác nhau Hình 3.5. Sự phụ thuộc ñộ hấp thụ quang của PRC(1) và IBU(2) 12. 41 theo nhiệt ñộ Hình 3.6. Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn PRC(1) và IBU(2) trong 13. 43 dung dịch khi có hàm lượng tinh bột từ 2÷8 (µg/mL) Hình 3.7. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng ñộ từ 0,2 ÷ 40,0 14. 45 (µg/mL) Hình 3.8. ðường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của ñộ 15. 46 hấp thụ quang A vào nồng ñộ PRC 0,2 ÷ 40 (µg/mL) 16. Hình 3.9. Phổ hấp thụ quang của IBU ở các nồng ñộ từ 1,0 ÷ 50 (µg/mL) 47 Hình 3.10. ðường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của 17. 48 ñộ hấp thụ quang A vào nồng ñộ IBU 1,0 ÷ 50 (µg/mL) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1 MỞ ðẦU Trong những năm gần ñây, ở nước ta thị trường thuốc ñang phát triển nhanh cả về sản xuất và kinh doanh. Trong số ñó, các thuốc ña thành phần chiếm một tỉ lệ cao. Công tác kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm, xác ñịnh thành phần của thuốc vừa ñòi hỏi kỹ thuật chính xác hiện ñại và vừa ñòi hỏi cho kết quả phải nhanh. Chính vì vậy, nhiều phương pháp có ñộ lặp và ñộ chính xác cao ñã ñược ứng dụng như: Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử, phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) ñây là phương pháp ñược sử dụng chủ yếu trong dược ñiển Việt Nam. Ưu ñiểm của phương pháp HPLC là khi ñịnh lượng các thuốc ña thành phần cho kết quả nhanh chóng và chính xác. Nhược ñiểm của phương pháp HPLC là thiết bị ñắt tiền, chi phí cho dung môi khá tốn kém. Phương pháp tách riêng các thành phần và ñịnh lượng riêng rẽ tốn nhiều thời gian và công sức, người thực hiện phải tiếp xúc với các dung môi hữu cơ ñộc hại [4]. Do ñó phương pháp này chưa thật sự phổ biến. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay ñã có nhiều công trình nghiên cứu theo phương pháp trắc quang ñể xác ñịnh ñồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau mà không phải tách chúng ra khỏi nhau như: phương pháp Vierordt, phương pháp sai phân, phương pháp phổ ñạo hàm, phương pháp hồi quy, phương pháp bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman,...[10], [16], [17], [21]. Sử dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính ñã bước ñầu ñược nghiên cứu và cho nhiều ưu ñiểm: quy trình phân tích ñơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệm hóa chất và ñạt ñộ chính xác cao [1], [6], [9], [10], [20]. Phép phân tích có thể dùng ñể kiểm tra hàm lượng các biệt dược một cách tương ñối ñơn giản và nhanh chóng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2 Với những lý do trên, chúng tôi chọn ñề tài: “ðịnh lượng ñồng thời paracetamol, ibuprofen trong thuốc Alaxan, Protamol, Andolxan và Tatanol Extra bằng phương pháp trắc quang” Trong ñề tài này chúng tôi tập trung nghiên cứu những nội dung sau: - Khảo sát trên toàn phổ từ 200 nm ñến 900 nm ñể xác ñịnh bước sóng hấp thụ quang cực ñại phù hợp khi quét phổ. - Tiến hành khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của PRC và IBU trong các dung môi có pH = 1 ñến 11 ñể tìm dung môi thích hợp cho phép ño quang. - Khảo sát sự ổn ñịnh ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU theo thời gian, nhiệt ñộ ñể lựa chọn khoảng thời gian và nhiệt ñộ thích hợp khi thực hiện các phép ño quang. - Khảo sát sự ảnh hưởng của tinh bột là tá dược có trong thành phần của các thuốc ñến ñộ hấp thụ quang của PRC và IBU. - Kiểm tra tính cộng tính ñộ hấp thụ quang của hỗn hợp PRC và IBU trên toàn phổ. - Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC và IBU từ ñó xác ñịnh giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn ñịnh lượng (LOQ). - Xác ñịnh ñồng thời PRC và IBU trong các mẫu tự pha chế. - Xây dựng quy trình phân tích mẫu thuốc giảm ñau, hạ sốt, chống viêm Alaxan, Protamol, Andolxan và Tatanol Extra từ ñó ñánh giá ñộ tin cậy của phương pháp thông qua việc tính toán ñộ ñúng và ñộ lặp lại của phép ño. - ðịnh lượng ñồng thời PRC và IBU trong mẫu thuốc Alaxan, Protamol, Andolxan và Tatanol Extra có trên thị trường. ðánh giá ñộ tin cậy của phương pháp thông qua xác ñịnh ñộ thu hồi (Rev) của PRC và IBU [1], [6], [9], [10], [20]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL, IBUPROFEN VÀ MỘT SỐ LOẠI THUỐC GIẢM ðAU, HẠ SỐT 1.1.1. Paracetamol 1.1.1.1. Giới thiệu chung - Tên quốc tế: Paracetamol. - Tên khác: Acetaminophen. - Mã ATC (mã giải phẫu - ñiều trị - hóa học): NO2B EO1. - Paracetamol là thuốc có tác dụng giảm ñau và hạ sốt. - Biệt dược: Panadol, Pradon, Efferalgan, Pandol... - Công thức phân tử: C8H9O2N. - Khối lượng mol phân tử: 151,17g. - Công thức cấu tạo: Hình 1.1. Công thức cấu tạo Hình 1.2. Công thức cấu tạo của paracetamol của paracetamol. dưới dạng không gian ba chiều. - Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hoặc p-hydroxy acetanilit hoặc 4-hydroxy acetanilit. - Tên gọi paracetamol ñược lấy từ tên hóa học của hợp chất para- acetyl aminophenol [2], [3], [4]. 1.1.1.2. Tính chất vật lí - Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị ñắng nhẹ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
4 - Khối lượng riêng: 1,263 g/cm 3 . - Nhiệt ñộ nóng chảy: 169 0 C. - ðộ tan trong nước: 0,1-0,5g/100mL nước tại 22 0 C. Ngoài ra còn có khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit... - Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước nóng, khó tan trong clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm... dung dịch bão hòa trong nước có pH khoảng 5,3-5,6; pKa = 9,51 [3], [24]. 1.1.1.3. Tính chất hóa học Tính chất hóa học của PRC do nhóm -OH, nhóm chức acetamit và tính chất của nhân thơm quyết ñịnh. Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamit làm cho nhân benzen ñược hoạt hóa có thể phản ứng ñược với các hợp chất thơm có ái lực ñiện tử. Sự liên kết giữa nhóm acetamit, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của nhóm amit và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl. Nhóm - OH làm cho chế phẩm có tính axit và khi tác dụng với dung dịch muối sắt (III) cho màu tím. ðun nóng với dung dịch HCl thì bị thủy phân, thêm nước thì không có kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc thử kali dicromat thì có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang ñỏ) . Quá trình xảy ra chủ yếu là: HCl HO NHCOCH3 K2Cr2O7 O HO NH2 O NH t [O] ðun nóng dung dịch trên với axit sunfuric sẽ có mùi axit axetic, có thể dùng phản ứng này ñể ñịnh tính và ñịnh lượng PRC. ðể ñịnh lượng paracetamol người ta thường dùng các phương pháp sau: - Thủy phân bằng axit rồi ñịnh lượng p-aminophenol bằng phép ño nitrit hoặc ñịnh lượng bằng ceri (IV). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
5 - Bằng ño phổ tử ngoại trong môi trường metanol hoặc môi trường trung tính hoặc kiềm. 1.1.1.4. ðiều chế paracetamol Từ nguyên liệu ban ñầu là phenol, paracetamol có thể ñược tạo ra theo sơ ñồ hình 1.3. O HN CH3 NH2 O O O + + H3C OH O CH3 H3 C OH OH p-aminophenol anhidrit axetic paracetamol axit axetic Hình 1.3. Quá trình tổng hợp paracetamol Phenol ñược nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat. Chất ñồng phân para ñược tách khỏi ñồng phân ortho bằng phản ứng thuỷ phân, chất 4-nitrophenol ñược biến ñổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydrit trong dung môi bazơ. 4-aminophenol phản ứng với anhydrit axetic ñể cho paracetamol . Năm 1878 Harmon Northrop Morse lần ñầu tiên ñã tổng hợp ñược paracetamol từ con ñường giáng hóa p-nitrophenol cùng với thiếc trong axit axetic băng. Sản phẩm paracetamol ñầu tiên ñã ñược McNeil Laboratories bán ra năm 1955 như một thuốc giảm ñau, hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir [15], [29], [33]. Sau này, paracetamol ñã trở thành thuốc giảm ñau hạ sốt ñược sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược ñược lưu hành. 1.1.1.5. Dược lí cơ chế tác dụng ðặc ñiểm tác dụng: Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc hữu hiệu ñể ñiều trị các chứng ñau và sốt từ nhẹ ñến vừa, thuốc có hiệu quả nhất trong ñiều trị các chứng ñau có cường ñộ thấp có nguồn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
6 gốc không phải nội tạng, là loại thuốc thay thế salicylat ñể giảm ñau hoặc hạ sốt. Paracetamol ñược dùng ñể giảm thân nhiệt ở người bị sốt (hiếm khi giảm thân nhiệt ở người bình thường), thuốc có tác dụng gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt mạnh do giãn mạch và làm tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol ít tác ñộng ñến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay ñổi cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày vì nó không tác ñộng lên xyclooxygenat toàn thân mà chỉ tác ñộng ñến xyclooxygenat/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu và ñông máu, không có tác dụng trị ñông máu, không thải trừ axit uric, không có tác dụng chống viêm. Khi dùng quá liều có thể gây ngộ ñộc nặng cho gan, nếu quá liều cấp tính (>10g) làm tổn thương gan có thể ñến chết người. Chống chỉ ñịnh: Người bệnh nhiều lần thiếu máu, có bệnh tim phổi, thận và gan. Người bệnh quá mẫn cảm với paracetamol. Người bệnh thiếu hụt glucozo-6-photphat dehydrogenat [4], [29], [33], [34]. 1.1.1.6. Quá trình chuyển hóa paracetamol trong cơ thể Paracetamol ñầu tiên ñược chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt ñộng rồi ñược bài tiết bởi thận. Paracetamol ñược hấp thụ nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua ñường tiêu hóa. Nồng ñộ ñạt ñỉnh trong huyết tương khoảng 30 ñến 60 phút với liều ñiều trị. Paracetamol phân bố ñồng ñều và nhanh chóng trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein của huyết tương. Quá trình chuyển hóa: Paracetamol ñược chuyển hóa ở gan và bài tiết ở thận. Thời gian bán hủy là 1,25 ñến 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây ñộc hoặc người bệnh có tổn thương gan. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7 Sau liều ñiều trị có thể tìm thấy 90% ñến 100% thuốc trong nước tiểu ở ngày thứ nhất, chủ yếu là liên hợp trong gan với axit glucuronic (60%) và axit sunfuric (35%) hoặc cystein (3%). Ngoài ra còn có các sản phẩm hydroxyl hóa, khử axetyl và N-axetyl- benzoquinonimin. Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống ñông của coumarin và dẫn xuất indandion. Cần phải chú ý ñến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng ñồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Các thuốc chống giật như: phenytoin, babiturat, cacbamazepin... gây cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính ñộc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất ñộc hại với gan. Ngoài ra, dùng ñồng thời isoniazit với paracetamol cũng có thể dẫn ñến tăng nguy cơ ñộc tính với gan, nhưng chưa xác ñịnh ñược cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol làm ñộc tính gan gia tăng ñáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi ñang dùng thuốc chống co giật. Thường không cần giảm liều ñối với người bệnh dùng ñồng thời paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế dùng paracetamol khi ñang dùng thuốc chống co giật. Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày, không ảnh hưởng ñông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày. ðôi khi dùng paracetamol cơ thể xảy ra nổi ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban ñỏ hoặc ban mề ñay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và tổn thương niêm mạc, người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
8 Hình 1.4. Sơ ñồ chuyển hóa paracetamol trong cơ thể Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol ñã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu [3], [4], [24]. 1.1.1.7. ðộc tính của paracetamol Với liều ñiều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương ñường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan (axit - bazơ), không gây rối loạn ñông máu. Tuy nhiên, không nên dùng liều cao (>4g/ngày) nếu dùng liều quá cao sau 24 giờ sẽ gây tử vong, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển ñến chết sau 5 ÷ 6 ngày. Biểu hiện khi ngộ ñộc paracetamol: Buồn nôn, nôn và ñau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống quá liều thuốc. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9 Met-hemoglobin máu, dẫn ñến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu ñặc trưng nhiễm ñộc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sunfuhemoglobin cũng có thể ñược sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng bị nhiễm ñộc cấp tính p-aminophenol dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol. Khi bị ngộ ñộc nặng thì ban ñầu có thể vật vã, kích thích mê sảng, sau ñó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, mạch nhanh, yếu, tụt huyết áp và suy tuần hoàn. Trụy mạch do giảm oxy huyết tương và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch, nhiều cơn co giật, nghẹt thở, gây tử vong. Thường hôn mê xảy ra trước khi tử vong. Nguyên nhân ngộ ñộc: Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-axetyl parabenzoquinonimin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử ñộc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-axetyl parabenzoquinonimin quá thừa (glutathion của gan sẽ không còn ñủ ñể trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào. ðiều trị: Rửa dạ dày ñể loại trừ ngay thuốc ñã uống. Dùng càng sớm càng tốt chất giải ñộc N-axetyl steine uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Nếu gan ñã bị tổn thương thì kết quả ñiều trị kém. Liệu pháp giải ñộc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác ñộng một phần do bổ xung dự trữ glutathion ở gan. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, thuốc tẩy muối hoặc nước chè ñặc ñể làm giảm hấp thu paracetamol [2], [3], [24], [30], [33]. 1.1.1.8. Một số loại chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam - Chế phẩm viên nén: Paracetamol, Tiffy, Panadol Extra, Decongen Forte... Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn