Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu lí thuyết về tương tác giữa VEGFR-2 và Lenvatinib bằng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:115

Thêm vào BST

Báo xấu

36
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn đã xác định được các tương tác kị nước và liên kết hidro giữa lenva-tinib và protein VEGFR-2; xác định thành phần tương tác van der Waal là một trong những thành phần đóng góp đáng kể nhất vào năng lượng liên kết giữa lenvatinib và protein VEGFR-2.... Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu lí thuyết về tương tác giữa VEGFR-2 và Lenvatinib bằng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------- Phạm Trọng Lâm NGHIÊN CỨU LÍ THUYẾT VỀ TƯƠNG TÁC GIỮA VEGFR-2 VÀ LENVATINIB BẰNG PHƯƠNG PHÁP MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------- Phạm Trọng Lâm NGHIÊN CỨU LÍ THUYẾT VỀ TƯƠNG TÁC GIỮA VEGFR-2 VÀ LENVATINIB BẰNG PHƯƠNG PHÁP MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ Chuyên ngành: Hóa lý và Hóa lý thuyết Mã số: 60440119 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. LÊ KIM LONG TS. NGUYỄN HỌA MI Hà Nội - 2017
LỜI CẢM ƠN Trước tiên tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến PGS. TS. Lê Kim Long và TS. Nguyễn Họa Mi - Cán bộ Trung tâm Ứng dụng Tin học trong Hóa học, Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Thầy Lê Kim Long là người đã gợi ý và chấp nhận đề xuất đề tài nghiên cứu của tôi. Thầy cũng luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi chủ động trong nghiên cứu. Cô Nguyễn Họa Mi là người đã trực tiếp hướng dẫn và góp ý trong suốt quá trình tôi học tập và nghiên cứu lĩnh vực Hóa học tính toán ở Khoa Hóa học. Cô cũng là người luôn động viên khi tôi gặp những khó khăn, căng thẳng trong cuộc sống cũng như trong nghiên cứu. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến GS. TS. Lâm Ngọc Thiềm, người thầy đã có những chia sẻ, động viên để giúp tôi có thêm động lực hoàn thành bản luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN đã truyền đạt những kinh nghiệm và góp ý rất quý báu trong suốt thời gian tôi học tập và nghiên cứu ở khoa. Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn sự hỗ trợ của đề tài cấp Đại học Quốc gia Hà Nội, mã số QG.17.37 trong quá trình nghiên cứu. Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Học viên Phạm Trọng Lâm
Danh mục hình Trang Hình 1 Cơ chế chung trong quá trình kích thích hình thành mạch máu của tế bào ung thư và vị trí tác động của thuốc lenvatinib . . . . . . . . . . . . . . . 15 Hình 2 Cấu trúc 3D của phức hợp VEGFR-2–lenvatinib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Hình 3 Nhiệt độ trong bước cân bằng NVT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Hình 4 Áp suất trong bước cân bằng NPT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Hình 5 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc X-Ray 36 Hình 6 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc đã bổ sung tham số trường lực. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Hình 7 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc đã cân bằng nhiệt độ và áp suất . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Hình 8 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc chiếm trọng số tồn tại lớn nhất trong 100 ns MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Hình 9 Tương tác giữa LEV và protein trong cấu trúc chiếm trọng số tồn tại lớn nhất của 100 ns MD thể hiện bằng Pymol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Hình 10 Số liên kết hidro giữa lenvatinib và protein theo thời gian . . . . . . . . . 43 Hình 11 RMSD mạch chính của protein trong 2 phức hợp với lenvatinib (3WZD) và sorafenib (3WZE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Hình 12 RMSD của lenvatinib (LEV) và sorafenib (SOR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Hình 13 Root mean square fluctuation (RMSF) của các residue trong phức hợp 3WZD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Hình 14 Root mean square fluctuation (RMSF) của các residue trong phức hợp 3WZE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Hình 15 Năng lượng tự do về liên kết trong phức hợp 3WZD và 3WZE, tính theo g_mmpbsa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Hình 16 Năng lượng tự do về liên kết giữa ligand và protein trong 2 phức hợp 3WZD và 3WZE tính theo mô hình LIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Hình 17 Chu trình nhiệt động lực học dùng để tính toán đóng góp entropy vào quá trình tạo phức hợp 3WZD và 3WZE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Hình 18 Năng lượng tự do về liên kết trong phức hợp 3WZD, 3WZE, và 4AGD, tính theo g_mmpbsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Hình 19 Sự hội tụ trong quá trình cực tiểu năng lượng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Hình 20 Sự dao động nhiệt độ trong cân bằng NVT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Hình 21 Sự dao động áp suất trong quá trình cân bằng NPT . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Hình 22 Sự dao động mật độ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Hình 23 Sự thay đổi RMSD trong mô phỏng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Hình 24 Sự thay đổi Rg trong mô phỏng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
Danh mục bảng Trang Bảng 1 Tham số tương tác động học giữa VEGFR-2 và một số loại thuốc tương tự . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Bảng 2 Các thành phần năng lượng liên kết trong phức hợp 3WZD và 3WZE thu được từ mô phỏng MD kéo dài 100 ns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Bảng 3 Các thành phần năng lượng liên kết trong phức hợp 3WZD, 3WZE, và 4AGD thu được từ mô phỏng MD kéo dài 10 ns . . . . . . . . . . . . . 59
Danh mục kí hiệu và viết tắt 3WZD Phức hợp VEGFR-2–lenvatinib 3WZE Phức hợp VEGFR-2–sorafenib 4AGD Phức hợp VEGFR-2–sunitinib EM Energy Minimization FDA US Food and Drug Administration FEP Free energy perturbation LEV Lenvatinib LIE Linear Interaction Energy LINCS LINear Constraint Solver MD Molecular Dynamics MM Molecular Mechanics NPT Constatn number of particles, pressure and temperature ensemble NVT Constant number of particles, volume and temperature ensemble PBSA Poisson-Boltzmann Surface Area PDB Protein Data Bank RMSD Root Mean Square Deviation RMSF Root Mean Square Fluctuation SASA Solven accessible surface area SMD Steering Molecular Dynamics SOR Sorafenib SPC Simple Point Charge TI Thermodynamic Integration VEGFR-2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor type 2
Mục lục Trang MỞ ĐẦU 1 1 TỔNG QUAN 2 1.1 Tổng quan về Hóa học tính toán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2 Mô phỏng động lực phân tử (Molecular Dynamic Simulations) . . . . . . . . . 5 1.3 Thuật toán mô phỏng động lực phân tử . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.3.1 Thuật toán toàn cục. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.3.2 Một số thuật toán tiêu biểu trong MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.2.1 Phương pháp thực hiện tính toán MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.2.2 Các bước chuẩn bị tệp đầu vào. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 32 3.1 Kết quả tính toán cân bằng nhiệt độ và áp suất . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3.2 Các tương tác chủ yếu giữa lenvatinib và protein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 3.3 Sự dao động của bộ khung protein và ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 3.3.1 RMSD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3.3.2 RMSF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 3.4 Năng lượng tự do về liên kết chưa bao gồm đóng góp entropy. . . . . . . . . . . 46 3.4.1 Mô hình MM-PBSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 3.4.2 Mô hình năng lượng tương tác bậc một - LIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 3.5 Năng lượng tự do về liên kết đã bao gồm đóng góp entropy . . . . . . . . . . . . . 55 3.6 Năng lượng tự do về liên kết khi rút ngắn thời gian mô phỏng . . . . . . . . . . 58 KẾT LUẬN 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 Tiếng Việt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Tiếng Anh. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Phụ lục A Các bước mô phỏng theo MD 68 A.1 Tổ chức thư mục . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 A.2 Xây dựng hệ mô phỏng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 A.2.1 Protein. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 A.2.2 Ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 A.2.3 Phức hợp protein-ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 A.2.4 Định nghĩa ô mạng đơn vị và thêm dung môi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 A.2.5 Thêm ion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 A.3 Cực tiểu năng lượng - EM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 A.3.1 Cân bằng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 A.3.2 Cân bằng NVT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 A.3.3 Cân bằng NPT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 A.4 Thực hiện tính toán MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 A.5 Thực hiện phân tích kết quả . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 A.5.1 Liên kết hidro giữa protein-ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 A.5.2 Năng lượng tương tác van der Waals và tĩnh điện . . . . . . . . . . . . . . . . 80
A.5.3 RMSD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 A.5.4 Bán kính hồi chuyển - Radius of gyration Rg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Phụ lục B Một số vấn đề còn tồn tại trong quá trình thực hiện nghiên cứu 83 Phụ lục C Một số kinh nghiệm trong quá trình thực hiện đề tài 85 Phụ lục D Một số mã nguồn sử dụng khi phân tích kết quả và vẽ đồ thị 86 D.1 Chuyển file PS sang PNG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 D.2 Mã nguồn cho Hình 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 D.3 Mã nguồn cho Hình 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 D.4 Mã nguồn cho Hình 11. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 D.5 Mã nguồn cho Hình 12. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 D.6 Mã nguồn cho Hình 13. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 D.7 Mã nguồn cho Hình 14. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 D.8 Mã nguồn cho Hình 15. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 D.9 Mã nguồn cho Hình 16. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 D.10 Mã nguồn cho Hình 18. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
MỞ ĐẦU Ung thư là bệnh nguy hiểm và có xu hướng xuất hiện ngày càng phổ biến. Do đó việc phát triển các thuốc điều trị ung thư trở nên rất cần thiết. Để tìm ra thuốc điều trị ung thư hiệu quả, chúng ta cần nắm được cơ chế phát triển tế bào ung thư và cơ chế tương tác giữa thuốc kháng ung thư với cơ thể. Trong các cơ chế được nghiên cứu nhằm tìm ra thuốc điều trị ung thư hiệu quả, cơ chế hình thành mạch máu là một cơ chế đáng chú ý. Các tế bào ung thư có tốc độ sinh trưởng và phát triển lớn nên cần có nhiều mạch máu đưa chất dinh dưỡng tới nuôi dưỡng. Thụ thể yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô loại 2 (VEGFR-2) là một protein đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành mạch máu tới nuôi các tế bào ung thư. Việc ức chế VEGFR-2 sẽ hạn chế sự phát triển của các tế bào ung thư. Hiện nay, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) đã cấp phép sử dụng một số loại thuốc ức chế VEGFR-2 trong việc điều trị ung thư như bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib, everolimus và lenvatinib. Trong số đó, lenvatinib là loại thuốc mới được cấp phép và tác dụng ức chế ung thư mạnh hơn sorafenib và sunitinib, nhưng cơ chế chưa được hiểu rõ. Các nghiên cứu đã công bố hiện nay mới chỉ xác định được cấu trúc phân tử của phức hợp VEGFR-2 liên kết với lenvatinib, và xác định một số tham số tương tác động học. Việc đi sâu vào các tương tác biến đổi theo thời gian để làm rõ thêm cơ chế vẫn còn chưa được nghiên cứu. Phương pháp tính toán mô phỏng trên máy tính có thể bổ sung các thông tin đó. Do đó, nghiên cứu lí thuyết bằng phương pháp mô phỏng trên máy tính để bổ sung hiểu biết về cơ chế tương tác giữa protein VEGFR-2 và lenvatinib vừa cần thiết về thực tiễn, vừa có ý nghĩa khoa học. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi đã lựa chọn thực hiện đề tài "Nghiên cứu lí thuyết về tương tác giữa VEGFR-2 và lenvatinib bằng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử". 1
Chương 1. TỔNG QUAN Phần cơ sở lý thuyết được lược dịch từ hai tài liệu [12] và [21]. 1.1. Tổng quan về Hóa học tính toán Hóa học tính toán (computational chemistry) là một thuật ngữ dùng để chỉ việc sử dụng các kĩ thuật tính toán trong hóa học, từ cơ học lượng tử các phân tử đến động lực học của các hệ phức hợp hoặc phân tử lớn. Mô phỏng phân tử (molecular modelling) là danh từ dùng để chỉ quá trình mô tả các hệ hóa học phức tạp bằng mô hình nguyên tử thực tế, nhằm hiểu rõ và tiên đoán các tính chất vĩ mô dựa trên kiên thức chi tiết ở qui mô nguyên tử. Thông thường, mô phỏng phân tử được dùng để thiết kế vật liệu mới, trong đó người ta cần tiên đoán chính xác tính chất vật lí của hệ thống thực. Các tính chất vật lí vĩ mô có thể được chia làm hai loại (a) các tính chất cân bằng tĩnh (static equilibrium properties), chẳng hạn hằng số liên kết (binding constant) của một chất ức chế lên một enzym, thế năng trung bình của một hệ, hoặc hàm phân bố 2
xuyên tâm của một chất lỏng, và (b) các tính chất động hoặc phi cân bằng (dynamic or non-equilibrium properties), chẳng hạn như độ nhớt của chất lỏng, các quá trình khuếch tán trong màng tế bào, động học chuyển pha, động học phản ứng, hoặc động học khuyết tật tinh thể. Việc lựa chọn kĩ thuật tính toán phụ thuộc vào câu hỏi được đặt ra và khả năng đưa ra câu trả lời đáng tin cậy của phương pháp tại thời điểm hiện giờ. Trong trường hợp lí tưởng, phương trình Schr¨odinger phụ thuộc thời gian tương đối tính (relativistic time-dependent Schr¨odinger equation) mô tả rất chính xác hệ phân tử, nhưng với bất cứ hệ nào phức tạp hơn một vài nguyên tử ta lại không thể sử dụng được phương pháp ab initio này. Do đó ta cần sử dụng các phương pháp gần đúng, hệ càng phức tạp và thời gian của quá trình quan tâm càng dài, ta càng sử dụng nhiều xấp xỉ. Tại một điểm nào đó (sớm hơn rất nhiều so với mong muốn của chúng ta), phương pháp ab initio cần phải được bổ sung hoặc thay thế bằng việc tham số thực nghiệm hóa mô hình. Khi các mô phỏng dựa trên các cơ sở vật lí của tương tác nguyên tử không thể thực hiện được do hệ có độ phức tạp quá cao, mô phỏng phân tử lại hoàn toàn chỉ dựa vào việc phân tích tương tự các dữ liệu hóa học của các cấu trúc đã biết. Các phương pháp QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) và nhiều phương pháp dự đoán cấu trúc protein dựa trên tính tương đồng thuộc vào loại này. Các tính chất vĩ mô luôn là các trung bình tập hợp (ensemble average) của một tập hợp thống kê đại diện (representative statistical ensemble) (cân bằng hoặc phi cân bằng) của hệ phân tử. Với mô phỏng phân tử, điều này dẫn tới hai hệ quả quan trọng: • Kiến thức về một cấu trúc, thậm chí là cấu trúc năng lượng cực tiểu toàn cục, là không đủ. Ta cần phải có tập hợp đại diện tại nhiệt độ đã cho, để tính toán các tính chất vĩ mô. Nhưng ngay cả điều này cũng không đủ để tính các tính chất cân bằng nhiệt động dựa trên năng lượng tự do, chẳng hạn như cân bằng pha, hằng số liên kết, độ tan, độ bền tương đối của các cấu dạng phân tử . . . Việc tính toán năng lượng tự do và các thế nhiệt động cần có sự mở rộng đặc biệt của các 3
kĩ thuật mô phỏng phân tử. • Tuy về mặt lí thuyết, mô phỏng phân tử cho ta chi tiết về cấu trúc và chuyển động ở mức độ nguyên tử, các chi tiết này lại thường không liên quan tới các tính chất vĩ mô mà ta quan tâm. Điều này cho phép ta đơn giản hóa việc mô tả các tương tác và lấy giá trị trung bình của các chi tiết không liên quan. Cơ học thống kê cung cấp cho ta cơ sở lí thuyết để thực hiện việc đơn giản hóa đó. Có cả một bậc thang các phương pháp từ việc coi các nhóm nguyên tử như một đơn vị, mô tả chuyển động bằng các tọa độ tập hợp đã rút gọn số lượng (reduced number of collective coordinates), lấy trung bình các phân tử dung môi với thế năng của lực trung bình (potential of mean force) kết hợp với động học ngẫu nhiên (stochastic dynamics), cho tới động học các hệ có kích thước trung gian (mesoscopic dynamics) mô tả các mật độ (density) thay vì mô tả các nguyên tử, và các dòng (flux) theo hàm của gradient nhiệt động thay vì vận tốc hoặc gia tốc theo hàm của lực. Để tạo ra tập hợp cân bằng đại diện ta có hai phương pháp: (a) mô phỏng Monte Carlo và (b) mô phỏng động học phân tử (Molecular Dynamics simulation). Để tạo ra các tập hợp phi cân bằng và phân tích các hiện tượng động, ta chỉ có thể dùng phương pháp (b). Tuy mô phỏng Monte Carlo đơn giản hơn MD (do không đòi hỏi việc tính toán các lực), nó lại không cho kết quả tốt hơn đáng kể so với phương pháp MD trong cùng một khoảng thời gian chạy máy. Do đó, MD là phương pháp phổ quát hơn. Nếu cấu trúc ban đầu rất xa so với cấu trúc cân bằng, các lực có thể quá lớn và phương pháp MD sẽ thất bại. Trong các trường hợp đó, ta cần cực tiểu hóa năng lượng. Một lí do nữa để thực hiện cực tiểu hóa năng lượng (energy minimization) đó là việc loại bỏ động năng ra khỏi hệ: nếu một vài cấu trúc trong mô phỏng động học cần được so sánh với nhau, việc cực tiểu hóa năng lượng sẽ giảm bớt nhiễu nhiệt (thermal noise) trong cấu trúc và thế năng, do đó ta có thể so sánh tốt hơn. 4
1.2. Mô phỏng động lực phân tử (Molecular Dynamic Simulations) Mô phỏng MD giải phương trình Newton về chuyển động của hệ N nguyên tử tương tác với nhau: ∂ 2 ri mi 2 = Fi , i = 1 . . . N (1.1) ∂t Lực lại liên hệ với đạo hàm của hàm thế năng V (r1 , r2 , . . . , rN ): ∂V Fi = − (1.2) ∂ri Các phương trình trên được giải đồng thời với các bước thời gian nhỏ. Hệ được mô phỏng trong một thời gian, đồng thời giữ nhiệt độ và áp suất ở giá trị yêu cầu, và các tọa độ được viết vào một file đầu ra ở các thời điểm cách đều nhau. Tọa độ với vai trò là hàm theo thời gian biểu diễn quĩ đạo (trajectory) của hệ. Sau các biến đổi ban đầu, hệ sẽ thường đạt tới một trạng thái cân bằng (equilibrium state). Bằng cách lấy trung bình theo một quĩ đạo cân bằng, ta có thể tính được nhiều tính chất vĩ mô từ file đầu ra. Bây giờ ta đề cập tới một số giới hạn của phương pháp MD. Người sử dụng cần nắm được các giới hạn này và luôn kiểm chứng dựa trên các tính chất thực nghiệm đã biết để đánh giá độ chính xác của mô phỏng. Mô phỏng MD có tính chất cổ điển (classical) Việc sử dụng phương trình Newwton về chuyển động đồng nghĩa với việc áp dụng cơ học cổ điển để mô tả chuyển động của các nguyên tử. Điều này có thể chấp nhận được với hầu hết các nguyên tử ở nhiệt độ thường, nhưng cũng có ngoại lệ. Các 5
nguyên tử hidro khá nhẹ và chuyển động của proton đôi khi có bản chất cơ học lượng tử. Chẳng hạn, một proton có thể xuyên hầm qua hàng rào thế năng trong quá trình chuyền hidro qua liên kết hidro. Quá trình như thế không thể mô tả đầy đủ bằng động lực học cổ điển! Chất lỏng heli ở nhiệt độ thấp là một ví dụ khác về sự không áp dụng được cơ học cổ điển. Có thể chúng ta không quan tâm lắm về heli, nhưng các dao động tần số cao của liên kết cộng hóa trị chắc chắc là điều ta cần quan tâm. Cơ học thống kê của dao động tử điều hòa cổ điển trở nên khác biệt đáng kể với dao động tử lượng tử thực khi tần số cộng hưởng ν xấp xỉ hoặc vượt quá kB T /h . Ở nhiệt độ thường, số sóng ν¯ = 1/λ = ν/c tại đó hν = kB T rơi vào khoảng 200 cm−1 . Do đó, tất cả các dao động có tần số ứng với số sóng cao hơn 100 cm−1 có thể không được mô tả đủ tốt trong mô phỏng cổ điển. Điều này có nghĩa là trên thực tế, tất cả các dao động liên kết và dao động góc liên kết đều là gần đúng, và thậm chí các chuyển động liên kết hidro bị vượt ra ngoài giới hạn cổ điển. Electron ở trạng thái cơ bản Trong MD ta sử dụng trường lực bảo toàn là hàm của vị trí các nguyên tử. Điều này có nghĩa là chuyển động của các electron không được xét tới: các electron được coi là tự điều chỉnh ngay lập tức khi vị trí các nguyên tử thay đổi (phép xấp xỉ Born- Oppenheimer, và giữ nguyên ở trạng thái cơ bản. Điều này có thể chấp nhận được trong phần lớn các trường hợp. Nhưng các quá trình chuyển electron và các trạng thái kích thích electron không thể được mô tả chính xác. Các phản ứng hóa học cũng không được mô tả chính xác. 6
1.3. Thuật toán mô phỏng động lực phân tử 1.3.1. Thuật toán toàn cục 1. Nhập điều kiện ban đầu Thế năng tương tác V là hàm theo vị trí các nguyên tử Vị trí r của tất cả các nguyên tử trong hệ Vận tốc v của tất cả các nguyên tử trong hệ 2. Lặp lại 3, 4, 5 với số bước yêu cầu: 3. Tính toán các lực Lực trên mỗi nguyên tử ∂V Fi = − ∂ri được tính bằng cách tính lực giữa các cặp nguyên tử không liên kết: X Fi = Fij j cộng với lực do tương tác liên kết (có thể phụ thuộc vào 1, 2, 3 hoặc 4 nguyên tử), cộng với các lực bên ngoài. Thế năng, động năng và tenxơ áp suất có thể được tính toán. 4. Cập nhật cấu hình Chuyển động của các nguyên tử được mô phỏng bằng cách giải số học phương trình Newton d2 ri Fi 2 = dt mi hoặc dri dvi Fi = vi ; = dt dt mi 5. Nếu cần: Xuất đầu ra Xuất vị trí, vận tốc, năng lượng, nhiệt độ, áp suất, . . . 7
1.3.2. Một số thuật toán tiêu biểu trong MD Các thuật toán lấy tích phân Thuật toán nhảy cóc (leap-frog) Đây là một thuật toán hay được sử dụng để lấy tích phân phương trình chuyển động. Khi cần độ chính xác cao trong việc lấy tích phân, ta có thể dùng thuật toán Verlet. Thuật toán nhảy cóc sử dụng vị trí r ở thời điểm t và vận tốc v ở thời điểm t − 12 ∆t; nó cập nhật vị trí và vận tốc sử dụng lực F (t) được xác định dựa trên vị trí ở thời điểm t theo các phương trình sau: 1 1 ∆t v(t + ∆t) = v(t − ∆t) + F (t) (1.3) 2 2 m 1 r(t + ∆t) = r(t) + ∆tv(t + ∆t) (1.4) 2 Thuật toán này cho ra quĩ đạo trùng khớp với thuật toán Verlet. Thuật toán Verlet Trong thuật toán Verlet, vị trí r và vận tốc v ở thời điểm t được dùng để lấy tích phân các phương trình chuyển động; vận tốc ở nửa bước trước không cần thiết. 1 ∆t v(t + ∆t) = v(t) + F (t) (1.5) 2 2m 1 r(t + ∆t) = r(t) + ∆tv(t + ∆t) (1.6) 2 1 ∆t v(t + ∆t) = v(t + ∆t) + F (t + ∆t) (1.7) 2 2m hoặc cũng tương đương như các phương trình trên: ∆t2 r(t + ∆t) = r(t) + ∆tv + F (t) (1.8) 2m ∆t v(t + ∆t) = v(t) + [F (t) + F (t + ∆t)] (1.9) 2m 8
Các thuật toán điều nhiệt Điều chỉnh vận tốc bằng cách nhân tỉ lệ Mô phỏng được bắt đầu bằng thuật toán lấy tích phân với vị trí và vận tốc ban đầu đã có. Thông thường, ta biết vị trí từ thực nghiệm và vận tốc được lấy ngẫu nhiên theo phân bố Maxwell-Boltzmann tương ứng với một nhiệt độ cần thiết. Trong quá trình mô phỏng, nhiệt độ thực tế sẽ bị sai lệch khỏi nhiệt độ yêu cầu: 2 Ekin (t) T (t) = 6= Tref (1.10) 3 Nk Lưu ý rằng nhiệt độ trong công thức trên là "nhiệt độ tức thời". Nhiệt độ tức thời có bản chất là động năng trung bình, được xác định từ vận tốc. Do đó ý tưởng đơn giản để đưa nhiệt độ tức thời về nhiệt độ yêu cầu là nhân tỉ lệ vận tốc của tất cả các nguyên tử theo một thừa số λ. Độ lớn cần thiết của thừa số này có thể được ước lượng bằng cách thay vận tốc "mới" λ · vi vào biểu thức nhiệt độ và cho nó bằng với Tref : 1 1X Tref = 3 · mi (λ · vi )2 2Nk 2 i 1 1X = λ2 · 3 · mi vi2 2Nk 2 i = λ2 · T (1.11) Từ đây, ta tính được λ: s Tref λ= (1.12) T Như vậy, ta cần nhân tỉ lệ vận tốc của tất cả các nguyên tử với thừa số này để thu được chính xác giá nhiệt độ Tref . Đây là một cách rất điều khiển nhiệt độ rất thô sơ. Khi thay đổi vận tốc, ta làm cho hệ không còn là tập hợp chuẩn tắc (canonical ensemble) nữa. Ta không có gì đảm bảo cho vận tốc tuân theo phân bố Maxwell- Boltzmann. Do đó ta cần các phương pháp chính xác hơn. 9
Thuật toán điều nhiệt Berendsen Trong thuật toán Berendsen, hệ khảo sát được coi như đang ghép cặp với một bình nhiệt vô hạn (infinite thermal bath) có nhiệt độ Tref . Ta yêu cầu nhiệt độ thay đổi giữa hai bước thời gian theo công thức: dT 1 = (Tref − T ) (1.13) dt τ sao cho tốc độ thay đổi nhiệt độ (do thay đổi vận tốc gây ra) tỉ lệ với sự sai lệch khỏi nhiệt độ yêu cầu. Hằng số tỉ lệ là thời gian hồi phục (relaxation time) τ , và phương trình vi phân bậc nhất này tương ứng với sự suy giảm hàm mũ của nhiệt độ tới nhiệt độ yêu cầu. Do đó, ta muốn thay đổi nhiệt độ theo công thức: ∆t ∆T = (Tref − T ) (1.14) τ Điều này có thể thu được bằng cách nhân tỉ lệ vận tốc với thừa số λ như trước: ∆T = Tref − T = (λ2 − 1) · T (1.15) s ∆t Tref λ= 1+ −1 (1.16) r T Với τ = ∆t, ta thu được phép nhân tỉ lệ vận tốc đơn giản. Với các giá trị hay dùng (τ = 0, 1 − 1ps), nhiệt độ của hệ sẽ dao động quanh giá trị nhiệt độ yêu cầu. Phương pháp nhân tỉ lệ vận tốc có một số nhược điểm: • Phương pháp này không sinh ra tập hợp chính tắc chặt chẽ (rigorous canonical ensemble). • Các phần khác nhau của hệ (các phân tử riêng biệt, hoặc chất tan và dung môi) có thể có nhiệt độ khác nhau, trong khi nhiệt độ của toàn bộ hệ vẫn đúng. Sự sai lệch này có thể tồn tại trong một thời gian mô phỏng dài. 10