Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng Lansoprazole và Omeprazole

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:78

Thêm vào BST

Báo xấu

45
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc, Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng Lansoprazole và Omeprazole

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ VIỆT NAM KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2015
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. LÊ NGUYỄN THÀNH Hà Nội – 2015
Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Lê Nguyễn Thành, người đã trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, luôn động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa sinh Biển – Viện Hàn lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, cùng tập thể cán bộ Trung tâm Nghiên cứu và phát triển thuốc đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học, phòng đào tạo và các phòng chức năng đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Học viên Trần Hữu Giáp
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................................... 2 1.1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG ..................... 2 1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................... 2 1.2.2. Nguyên nhân gây bệnh ................................................................................. 2 1.2.4. Thuốc điều trị ................................................................................................ 3 1.2. Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole ......................... 7 1.2.1. Omeprazole .................................................................................................... 7 1.2.2. Lansoprazole .................................................................................................. 8 1.2.3. Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trên thế giới .......... 9 CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM ............................................................................. 13 2.1. HÓA CHẤT ....................................................................................................... 13 2.2. DỤNG CỤ .......................................................................................................... 14 2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................... 14 2.3.1. Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) ............................. 15 2.3.2. Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) ................................................ 15 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) ......................................................................................................... 15 2.4. Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridine và dẫn chất benzimidazole 15 2.4.1. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide ............................ 15 2.4.2. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfide .......................... 18 2.5. Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm ..................................................... 20 2.5.1. Oxy hóa hợp chất sulfide (3) để tạo Omeprazole ........................................ 21 2.5.2. Oxy hóa hợp chất sulfide (6) để tạo Lansoprazole ...................................... 23 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 27 3.1 Tổng hợp Omeprazole ....................................................................................... 27 3.1.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide ..................................... 27 3.1.2 Phản ứng oxi hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole ............... 33 3.2. Tổng hợp Lansoprazole. ................................................................................... 38 3.2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide ................................... 39 3.2.2. Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole .......... 44
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 51
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Sucralfate ..................................................................... 4 Hình1.2. Công thức cấu tạo của Misoprostol ................................................................... 4 Hình 1.3. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2 ..................................... 6 Hình 1.4. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton ............................ 6 Hình 1.5. Thuốc Omeprazole ........................................................................................... 7 Hình 1.6. Thuốc Lansoprazole ......................................................................................... 8 Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .......................................... 30 Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .......................................... 31 Hình 3.3. Phổ khối ESI-MS của hợp chất Omeprazole sulfide .................................... 31 Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của Omeprazole ...................................................................... 35 Hình 3.5. Phổ 13C-NMR của Omeprazole ...................................................................... 36 Hình 3.6. Phổ ESI-MS của Omeprazole ........................................................................ 36 Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của Omeprazol sulfone ........................................................... 38 Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide ........................................ 41 Hình 3.9. Phổ 13C-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide ........................................ 42 Hình 3.10. Phổ khối của hợp chất Lansoprazole sulfide ............................................... 43 Hình 3.11. Phổ 1H-NMR của Lansoprazole .................................................................. 46 Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của Lansoprazole.................................................................. 47 Hình 3.13. Phổ MS của Lansoprazole ............................................................................ 48
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide với các bazơ khác nhau. ............. 28 Bảng 3.2. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng các dung môi khác nhau ........................................................................................................................................ 28 Bảng 3.3. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng Na2CO3 ........................................................................................................................... 29 Bảng 3.4. So sánh dữ liệu phổ của hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo ........................................................................................................................................ 32 Bảng 3.5. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau ................................................................................................................................ 34 Bảng 3.6. So sánh dữ liệu phổ của Omeprazole với tài liệu tham khảo ........................ 37 Bảng 3.7. Kết quả phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các nhiệt độ và bazơ khác nhau ................................................................................................................................ 39 Bảng 3.8. Hiệu suất phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các dung môi khác nhau . 40 Bảng 3.9. Kết quả phản ứng khi thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH ............................. 40 Bảng 3.10. So sánh dữ liệu phổ của Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo ........ 43 Bảng 3.11. Kết quả phản ứng khi sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau ...... 45 Bảng 3.12. So sánh dữ liệu phổ Lansoprazole của với tài liệu tham khảo .................... 48 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1. Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide........................................................ 27 Sơ đồ 3.2. Tổng hợp Omeprazole .................................................................................. 33 Sơ đồ 3.3. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide ................................... 39 Sơ đồ 3.4. Tổng hợp Lansoprazole ................................................................................ 44
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 13 C NMR: C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1 1 H NMR: H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) δ: Độ chuyển dịch hóa học PPI: proton pump inhibitor (thuốc ức chế bơm proton) TLC: Thin Layer Chromatography (sắc ký bản lớp mỏng) eq: equivalent (đương lượng) ppm: part per million (phần triệu). J: Hằng số tương tác spin s: singlet d: doublet CDCl3: Chloroform-d DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid-d6 TBHP: tert-Butyl hydroperoxide
MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với công cuộc phát triển kinh tế xã hội thì các dịch bệnh ngày càng gia tăng. Vấn đề chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày càng trở nên cấp thiết đối với mỗi quốc gia, nó đã và đang là một trong những vấn đề nóng trên toàn cầu. Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa và chữa trị bệnh trên thế giới ngày càng cao. Hiện nay, các thuốc điều trị bệnh tại các bệnh viện của nước ta phần lớn phải nhập ngoại. Những năm gần đây ngành y tế Việt Nam đã yêu cầu đẩy mạnh phát triển công nghiệp Hóa dược. Trong đó vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh được chú trọng quan tâm hàng đầu. Đặc biệt là thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dạ dày, tá tràng là những căn bệnh đang có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh ở nước ta. Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng theo y học hiện đại là kết quả của sự mất cân bằng giữa một bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng và một bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng. Bệnh do nhiều nguyên nhân gây ra như: chế độ ăn uống, do thuốc, stress trong đời sống… Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dạ dày, viêm teo niêm mạc, thậm chí bệnh nặng có thể dẫn tới ung thư dạ dày gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [2]. Đây là một trong những căn bệnh khá phổ biến và có chiều hướng gia tăng trong các nước đang phát triển. Trong xã hội hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu các bệnh về tiêu hóa [2]. Do đó việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết. Trong khuôn khổ đề tài,chúng tôi bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1.2.1. Khái niệm Viêm loét dạ dày tá tràng là những bệnh cấp hoặc mãn tính tại niêm mạc đường tiêu hoá do mất cân bằng bảo vệ, do vi khuẩn, tác dụng phụ của thuốc (Piroxicam, Aspirin...), ăn uống, stress, trào ngược các chất bài tiết của tụy, mật, axit mật hoặc do hội chứng Zollinger – Ellison. Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có sự tăng tiết axit của dạ dày, loét dạ dày trầm trọng và các khối u không thuộc tế bào β của tuyến tụy (gọi là u gastrin) [1; 2; 22]. 1.2.2. Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22] Loét dạ dày tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa 1 bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày, tá tràng và 1 bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng. - Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl và Pepsine. - Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dạ dày.  Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày tá tràng có thể kể đến: - Sự căng thẳng thần kinh do các stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết quả sẽ gây tăng tiết HCl và tăng bóp cơ trơn dạ dày. - Sự hiện diện của xoắn khuẩn Helicobacter pylori sẽ hủy hoại tế bào D ở niêm mạc dạ dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua đó sẽ gây tăng tiết HCl.  Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng - Rượu và các thuốc chống viêm không steroid, ngoài việc thông qua cơ chế tái khuếch tán ion H+ còn ức chế sự tổng hợp Prostagladine, do đó vừa đồng thời làm tăng tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dạ dày tá tràng, cũng như làm giảm sự sinh sản tế bào niêm mạc dạ dày. 2
- Corticoid và các dẫn xuất của nó qua cơ chế giảm tổng hợp Glucoprotein (một thành phần cơ bản của chất nhày) sẽ làm giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày. 1.2.3. Điều trị bệnh [1; 2] Nguyên tắc điều trị : - Làm lành ổ loét. - Loại bỏ xoắn khuẩn Helicobacter pylori. - Phòng chống tái phát. 1.2.4. Thuốc điều trị [1; 2]  Nhóm Antacid + Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm Mg(OH)2 , Al(OH)3 có tác dụng trung hoà axit trong dịch vị, nâng pH của dạ dày lên gần 4, tạo điều kiện thuận lợi cho tái tạo niêm mạc. Khi pH dạ dày tăng, hoạt tính của pepsin sẽ giảm (pepsin bị bất hoạt trong dung dịch pH lớn hơn 4) và ngăn ngừa tái phát. Các thuốc này chỉ có tác dụng giảm đau tạm thời. Tác dụng không mong muốn: Chát miệng, buồn nôn, cứng bụng, táo bón. Nguy cơ tăng bazơ máu, sa sút trí tuệ và thiếu máu hồng cầu nhỏ. - Cơ chế và tác dụng: + Magnesium hydroxide (Mg(OH)2) Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 +2H2O Ở dạ dày, magnesium hydroxide phản ứng nhanh với axit clohydric. Xuống ruột non, Mg2+ tác động với các ion phốt phát (PO43-) và cacbonat (CO32-) tạo thành muối rất ít tan hoặc không tan, do đó tránh được sự hấp thu bazơ. + Aluminum hydroxide (Al(OH)3) Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O Ở dạ dày, Aluminum hydroxide phản ứng với axit clohydric. Aluminum hydroxide có tác dụng trung hòa axit yếu nên không gây phản ứng tăng tiết axit hồi ứng. Xuống ruột nhôm kết hợp với photphat từ thức ăn, tạo photphat nhôm không tan, hầu như không hấp thu. 3
+ Sucralfate: Có tác dụng bao phủ ổ loét và gắn kết với Pepsine, ngăn ngừa tái phát. Cần chú ý thuốc gây táo bón và có thể gắn kết với thuốc khác nếu dùng chung. Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Sucralfate + Misoprostol: Có tác dụng tăng tiết bicarbonate (HCO3-) và ức chế tiết HCl, thuốc có hiệu quả trong loét do thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thường gây phản ứng phụ là tiêu chảy và co thắt tử cung. Hình 1.2. Công thức cấu tạo của Misoprostol 4
 Thuốc kháng histamin H2 Thuốc kháng histamine H2 được phát hiện vào cuối những năm 70. Do công thức gần giống với histamin, các thuốc kháng histamin H2 tranh chấp với histamine tại receptor H2 và không có tác dụng trên receptor H1. Tuy receptor H2 có ở nhiều mô như thành mạch, khí quản, tim, nhưng thuốc kháng histamine H2 tác dụng chủ yếu tại các receptor H2 ở dạ dày, đây là receptor có vài trò quan trọng trong việc tiết acid dạ dày. Thuốc kháng histamine H2 ngăn cản bài tiết dịch vị tại dạ dày. Tuy nhiên nhược điểm của nó là tác dụng ngắn. Tác dụng của thuốc kháng histamin H2 phụ thuộc vào liều lượng, thuốc làm giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl trong dịch vị. - Tác dụng không mong muốn Tiêu chảy và các rối loạn tiêu hóa khác, tăng enzym gan, đau đầu, chóng mặt, phát ban. Hiếm gặp viêm tụy cấp, chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, lẫn lộn, trầm cảm, ảo giác (đặc biệt ở người già), rối loạn về máu. - Các thuốc kháng histamine H2: Cimetidin: Hấp thu nhanh khi uống, có tác dụng nâng pH và giảm đau trong 1,5 giờ. Ranitidin: Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4- 10 lần, ít gây tác dụng không mong muốn và ít tương tác thuốc hơn cimetidin. Famotidin: Tác dụng mạnh hơn Cimetidin 30 lần. Nizatidin: Tác dụng và liều lượng tương tự ranitidin, ít tác dụng không mong muốn hơn các thuốc kháng histamin H2 khác. Cimetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin 5
Hình 1.3. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2  Nhóm thuốc ức chế bơm Proton (H+/K+ ATPase) [1; 2; 18] Nhóm thuốc ức chế bơm proton là thuốc được dùng phổ biến, có tác dụng hiệu quả cao để điều trị bệnh loét dạ dày, tá tràng hiện nay. Các thuốc ức chế bơm proton gồm Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole và Esomeprazole. Chúng ức chế bài tiết axit dịch vị do ức chế hệ thống enzym H+/K+-ATPase (“bơm proton”) của tế bào thành dạ dày. Các thuốc này là những “tiền thuốc”, không có hoạt tính ở pH trung tính. Ở tế bào thành dạ dày (pH axit), chúng được chuyển thành các chất có hoạt tính. Các thuốc ức chế bơm proton làm giảm bài tiết axit do bất kỳ nguyên nhân gì vì đây là giai đoạn cuối cùng của sự bài tiết axit. Thuốc rất ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin và yếu tố nội tại của dạ dày. Thuốc có tác dụng khá dài. Các nghiên cứu trong nhiều năm cho thấy đây là liệu pháp hiệu quả nhất trong điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng, hội chứng trào ngược thực quản. Các thuốc ức chế bơm proton điều trị có hiệu quả trong loét dạ dày và tá tràng, gây liền sẹo đến 95% trong vòng 8 tuần, dùng phối hợp với kháng sinh để tiệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori. Hình 1.4. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton 6
Để có tác dụng hiệu quả cao và nhanh nhất trong điều trị bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng, y tế thế giới đã đề ra các pháp đồ điều trị kết hợp gồm thuốc ức chế bơm proton nhằm điều trị loét dạ dày, tá tràng với 2 kháng sinh khác để tiêu diệt vi khuẩn Helicobacter pylori. Phác đồ 3 thuốc được sử dụng khá phổ biến gồm 1 thuốc nhóm ức chế bơm proton (PPI ) phối hợp với 2 kháng sinh, ví dụ như (1 thuốc PPI kết hợp với Amoxicillin 1000 mg và Clarithromycin 500 mg) x 2 lần/ ngày hay (1 thuốc PPI dùng kết hợp với Clarithromycin 500 mg và Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg) x 2 lần/ngày trong đó thuốc PPI có thể sử dụng là Omeprazole 20 mg, Lanzoprazole 30 mg, Pantoprazole 40 mg, Rabeprazole 20 mg, hay Esomeprazole 20 mg (hay 40 mg) [22]. 1.2. Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole 1.2.1. Omeprazole Omeprazole là thuốc ức chế bơm proton đầu tiên được phát triển bởi hãng dược phẩm Astra, giới thiệu ra thị trường năm 1988 với biệt dược Losec trong Châu Âu và Prilosec ở Mỹ. Trên lâm sàng, điều trị bệnh viêm loét dạ dày với Omeprazole nhanh chóng có nhiều ưu điểm hơn với các thuốc kháng histamine. Omeprazole là một trong các thuốc bán có doanh số cao nhất thế giới vào những năm 90 trước khi hết hạn bản quyền vào năm 2003 [18]. Hình 1.5. Thuốc Omeprazole Tên quốc tế: Omeprazole. Công thức cấu tạo : 7
Công thức phân tử : C17H19N3O3S. Tên hóa học: 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)- 1H-benzo[d]imidazole. Loại thuốc: Chống loét dạ dày tá tràng, ức chế bơm proton. Dạng thuốc và hàm lượng: Nang 20 mg; lọ 40 mg thuốc bột, kèm 1 ống dung môi 10 ml để pha tiêm.  Tác dụng : Omeprazole ức chế sự bài tiết acide của dạ dày do ức chế enzym hydro- kali adenosin triphosphatase (còn gọi là bơm proton) ở tế bào viền của dạ dày. Tác dụng nhanh, kéo dài nhưng hồi phục được. Ðạt tác dụng tối đa sau khi uống thuốc 4 ngày.  Tác dụng phụ: + Thường gặp: Nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt. Buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, chướng bụng. + Ít gặp: Mất ngủ, rối loạn cảm giác, chóng mặt, mệt mỏi. Nổi mày đay, ngứa, nổi ban. 1.2.2. Lansoprazole Lansoprazole là một thuốc ức chế bơm proton được FDA (Mỹ) phê chuẩn vào năm 1995. Nó được phân phối bởi hãng dược phẩm Novartis với biệt dược Prevacid. Lansoprazole có tác dụng tương tự như Omeprazole và cũng là một thuốc bán có doanh số cao. Bản quyền của Lansoprazole hết hạn vào năm 2009 và hiện nay đang được bán ở nhiều nước dưới dạng generic với nhiều tên thương mại khác nhau. Hình 1.6. Thuốc lansoprazole Tên quốc tế: Lansoprazole. 8
Công thức cấu tạo : Công thức phân tử : C16H14F3N3O2S. Tên gọi hóa học: 2-(((3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)- 1H-benzo[d]imidazole. Loại thuốc: Thuốc ức chế tiết axit dịch vị, thuốc ức chế bơm proton. Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nang giải phóng chậm (chứa hạt bao, tan trong ruột): 15 mg, 30 mg.  Tác dụng : Lansoprazole được dùng điều trị ngắn ngày chứng loét dạ dày - tá tràng và điều trị dài ngày các chứng tăng tiết dịch tiêu hóa bệnh lý (như hội chứng Zollinger - Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống).  Tác dụng phụ: Thường gặp: Ðau đầu, chóng mặt, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, nôn, táo bón, khó tiêu phát ban, mệt mỏi Tăng mức gastrin huyết thanh, enzym gan, hematocrit, hemoglobin và protein niệu. 1.2.3. Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trên thế giới Hiện nay do bản quyền Omeprazole và Lansoprazole đều đã hết hạn nên việc nghiên cứu tổng hợp hai loại thuốc này với mục đích làm nguyên liệu sản xuất thuốc generic được quan tâm nhiều trên thế giới. Có rất nhiều phương pháp nghiên cứu về tổng hợp hai loại thuốc trên, tuy nhiên quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole có thể chia thành 2 giai đoạn chính: - Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridin và dẫn chất benzimidazol - Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm Omeprazole hay Lansoprazole  Nghiên cứu tổng hợp Omeprazole Trong nghiên cứu của Bernhard cùng đồng nghiệp trong bằng sáng chế WO 2007/098938 A1 đã tổng hợp hợp chất sulfide bằng phản ứng giữa 2-(chloromethyl)-4- 9
methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride và 5-methoxy-1H-benzo[d]imidazole-2- thiol trong dung môi toluen với bazơ là NaOH với hiệu suất 86%[23]. Tuy nhiên ở đây sử dụng toluen là dung môi độc hại. Đến năm 2011 trong bằng sáng chế WO 2011/012957 A1 Reguri và cộng sự đã sử dụng dung môi methanol và Na2CO3 là bazơ trong phản ứng tạo chất (3) với hiệu suất phản ứng 80-90% [31]. Trong patent WO 2013/072934 A1 bazơ được sử dụng là NaOH trong dung môi methanol với hiệu suất 85% [29]. - Oxy hóa hợp chất Omeprazole sulfide để tạo Omeprazole Theo nghiên cứu của Kohl cùng cộng sự, nhóm nghiên cứu đã tiến hành oxy hóa hợp chất sulfide bằng m-chloroperoxybenzoic acid trong dung môi diclometan ở nhiệt độ -40oC [23]. Quy trình này sử dụng dung môi là chất halogen (dichlomethane) là dung môi độc hại, phản ứng oxi hóa được tiến hành ở điều kiện âm sâu -40oC gây khó khăn trong việc tiến hành phản ứng. Trong một nghiên cứu khác, Avrutov cùng cộng sự đã sử dụng Oxone (2KHSO5.KHSO4.K2SO4) để thực hiện phản ứng oxi hóa hợp chất sulfide ở -2oC [4], ở nhiệt độ này cũng không thuận lợi cho quá trình thực hiện phản ứng. Năm 2011 Smahovsky đã sử dụng peroxyacetic acide làm tác nhân oxi hóa, nhược điểm của phương pháp cũng là sử dụng dung môi độc hại và tiến hành ở nhiệt độ thấp [34]. Gần đây các nhóm nghiên cứu sử dụng các tác nhân oxy hóa rẻ tiền như H2O2 hay tert- butyl hydroperoxit với các xúc tác sodium tungstate hay xúc tác vanadium [6; 10]. Ưu điểm của phương pháp này là thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, phản ứng cho hiệu suất cao, tác nhân oxy hóa rẻ tiền.  Nghiên cứu tổng hợp Lansoprazole Để tổng hợp Lansoprazole các nhà khoa học cũng đi qua hợp chất trung gian sulfide. Trong nghiên cứu của Stefano cùng đồng nghiệp đã kết hợp 1H- benzo[d]imidazole-2-thiol và 2-(chloromethyl)-3-methyl-4-(2,2,2- trifluoroethoxy)pyridine hydrochloride sử dụng dung môi methanol và bazơ NaOH (30%) đạt hiệu suất cao 97% [35]. Reddy cùng đồng nghiệp vẫn sử dụng bazơ NaOH nhưng thay đổi sử dụng dung môi aceton/nước tỉ lệ 1:1 và đạt được hiệu suất 80% [30]. Bazơ K2CO3 cũng được sử dụng với hiệu suất phản ứng 80%. Trong nghiên cứu công 10
bố năm 2011 các nhà khoa học Ấn độ đã sử dụng bazơ Na2CO3 và dung môi methanol với hiệu suất 88% [ 31]. - Oxy hóa hợp chất Lansoprazole sulfide để tạo Lansoprazole Cũng giống tổng hợp Omeprazole trước đây các nhà khoa học sử dụng m- chloroperoxybenzoic acid làm tác nhân oxi hóa, phản ứng sử dụng dung môi halogen- dichlomethane và phản ứng thực hiện ở phản ứng ở -30oC [23]. Cheol cùng đồng nghiệp sử dụng tác nhân oxi hóa Magnesium monoperoxyphthalate, phản ứng được thực hiện trong ethanol ở -20oC [9]. Thực hiện ở -20oC gây khó khăn cho việc tiến hành phản ứng, tác nhân Magnesium monoperoxyphthalate gây ảnh hưởng lên mắt và da nên sử dụng tác nhân này cũng không khả quan. Trong thời gian gần đây các nhà khoa học đã sử dụng các xúc tác trong phản ứng oxi hóa và phản ứng được thực hiện nhiệt độ thường. Tác nhân oxi hóa được sử dụng thông dụng và hiệu quả là tert-butyl hydroperoxide và hydrogen peroxide [10; 11; 21]. Qua các tài liệu tham khảo, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole theo hướng sau: - Nghiên cứu phản ứng tạo chất sulfide sử dụng methanol, ethanol, acetone/nước làm dung môi phản ứng và thay đổi một số bazơ như NaOH, Na2CO3, K2CO3. - Phản ứng oxi hóa tạo chất Omeprazole và Lansoprazole sử dụng tác nhân oxi hóa là H2O2 và tert-butyl hydroperoxit, với các xúc tác khác nhau ở điều kiện nhiệt độ phòng. Như vậy, các nghiên cứu về tổng hợp các thuốc Omeprazole và Lansoprazole được nhiều nhóm khoa học, các công ty dược phẩm trên thế giới quan tâm, với mục tiêu sản xuất thuốc generic. Ở Việt Nam, chúng ta đang rất quan tâm đến nghiên cứu quy trình tổng hợp các thuốc generic như thuốc chống ung thư, kháng sinh để nhằm sản xuất nguyên liệu, mang lại lợi ích cho người dân. Tuy nhiên vẫn chưa thấy có nghiên cứu nào về việc tổng hợp thuốc ức chế bơm proton như Omeprazole và Lansoprazole điều trị bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng. Các công ty dược phẩm chủ yếu nhập khẩu nguyên liệu về để bào chế thuốc thành phẩm. Hiện nay nhu cầu sử dụng thuốc Lansoprazole và Omeprazole vẫn rất nhiều do tỉ lệ mắc bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng ở Việt Nam là tương đối cao, chiếm khoảng 30% các bệnh về đường tiêu hóa. 11
Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu bước đầu nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole ở phòng thí nghiệm, qua đó làm cơ sở cho việc tổng hợp nguyên liệu để sản xuất thuốc. 12