Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β-không no tương ứng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:74

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm tổng hợp chất đầu: 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin. Từ chất đầu trên tổng hợp một dãy các xeton α,β- không no, sau đó sẽ chuyển hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuất của các dị vòng mới chứa 2 nitơ: pyrazolin, pyrimiđin hoặc benzođiazepin trong điều kiện có thể. Xác định cấu tạo của các chất tổng hợp được nhờ các phương pháp phổ hiện đại: Phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β-không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CHU ANH VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN
Chu Anh Vân NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo Hà Nội - 2011 MỤC LỤC MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………….1 Chương 1. Tổng quan…...…………………………………………………………...3
MỤC LỤC MỞ ĐẦU……………………………………………………………………….1 Chương 1. Tổng quan…...……………………………………………………...3 1.1. Về các hợp chất chứa vòng cumarin……………………………………........3 1.1.1. Giới thiê ̣u sơ lươ ̣c về dẫn xuất cumarin………………….……......3 1.1.2. Một số phương pháp tổ ng hơ ̣p vòng cumarin....................................3 1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin..........................................................6 1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no…………………………………….....9 1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no……………………..9 1.2.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no………15 1.2.3. Tính chất hóa học của các xeton α,β- không no………………...17 1.2.4. Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton α,β- không no……………………………………………………………………………...22 Chương 2. Thực nghiệm.......................................................................................24 2.1. Xác định các hằng số vật lý...........................................................................24 2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học...........................................................................24 2.3.Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin..............................25 2.3.1. Tống hợp β –naphtylaxetat.............................................................25 2.3.2. Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen..........................................25 2.3.3. Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin.....................................26 2.3.4. Tổng hợp các xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3-axetyl-4- metylbenzocumarin...............................................................................................27 2.3.4.1. Tổng hợp các hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (các xeton α,β-không no thuầ n túy)..............................................27 1
2.3.4.2. Tổng hợp các hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ ở hai nhóm metyl )......................................28 2.3.5. Tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ...........................................28 2.3.5.1. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…………...28 2.3.5.2. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin………………….29 2.3.5.3. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành các dị vòng chứa hai nitơ...........................................29 Chương 3. Kết quả và thảo luận…………………………………………........30 3.1. Tổng hợp và xác đinh cấu trúc của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin…….30 3.2. Tổng hợp các α,β- không no và tính chất phổ của chúng………………..34 3.2.1. Kết quả tổng hợp xeton α,β- không no………………………….34 3.2.2. Tổng hợp trong lò vi sóng và sự so sánh khách quan kết quả nhận được của hai phương pháp………………………………………………….36 3.2.3. Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành..................................37 3.3. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl…………....................................................................................42 3.3.1. Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả năng ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl............................................42 3.3.2. Dữ kiện phổ xác định cấu tạo........................................................43 3.4. Tổng hợp , xác định cấu tạo của một số dị vòng chứa ni tơ……………...45 3.4.1. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin…………………………………..45 3.4.2. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…………………………53 2
3.4.3. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin……..57 3.5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được…..59 KẾT LUẬN………………………………………………………………...61 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………….62 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT  Dao động biến dạng không phẳng ν Dao động hóa trị δ Độ chuyển dịch hóa học J Hằng số tương tác spin- spin s Singlet d Doublet t Ttriplet dd Doublet of doublet m Multiplet NMR Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) IR Infared( Phổ hồng ngoại) MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng) DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N, N- Dimetylformamid 3
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton ,- không no thuần túy…………………………………………………………………….35 Bảng 3.2. So sánh kết quả thu được theo hai phương pháp.................................36 Bảng 3.3. Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) và phổ khối lượng của các xeton ,- không no thuần túy …………………………………………………….38 Bảng 3.4. Dữ kiện về phổ 1H-NMR (, ppm. d6-DMSO, J, Hz)của các xeton ,- không no thuần túy.............................……………………………………….41 Bảng 3.5. Dữ kiện tổng hợp và phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) của các hợp chất tổng hợp được dãy pirazolin.................................................................................47 Bảng 3.6. Độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phổ 1H-NMR của các hợp chất dãy pirazolin......……………………………… …………………….50 Bảng 3.7. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2’- hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin...................……………….. 54 Bảng 3.8. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các hợp chất benzođiazepin.....................56 Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất........................... 59 Hình 3.1. Phổ IR của 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin.......................................33 Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của 3-axetyl-4- metyl benzocumarin.............................33 Hình 3.3. Phổ MS của 3-axetyl-4–metylbenzocumarin.......................................34 Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của AV2...………………………………………...37 Hình 3.5. Một đoạn phổ 1H-NMR của III…………………………………...39 Hình 3.6. Một đoạn phổ 13C-NMR của AV6........................................................40 Hình 3.7. Phổ khối lượng của AV4…………………………………………..40 Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của IV.............…………………………………..44 Hình 3.9. Một đoạn phổ 1H-NMR của IV…………………………………...45 4
Hình 3.10. Phổ khối lượng của IV........................................................................45 Hình 3.11. Phổ IR của P2.....................................................................................47 Hình 3.12.Phổ 1H-NMR của P10..........................................................................49 Hình 3.13. Phổ 13C-NMR của hợp chất P10 trong dung môi DMSO.................49 Hình 3.14. Phổ HSQC của P10 trong dung môi DMSO................................................51 Hình 3.15. Một đoạn phổ HMBC của P10 trong DMSO.....................................52 Hình 3.16. Phổ IR của B7.....................................................................................54 Hình 3.17. Phổ 1H-NMR của B7..........................................................................55 Hình 3.18. Phổ MS của B7...................................................................................56 Hình 3.19. Phổ IR của BV2..................................................................................58 5
MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng con người như ung thư, AIDS… Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà khoa học là cần phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Cumarin và dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng…dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ). Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhiđrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin... Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chưa được khám phá. Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β- không no tương ứng‟‟. 6
Nô ̣i dung của luâ ̣n văn bao gồ m các điể m chin ́ h như sau : - Tổ ng hơ ̣p chấ t đầ u : 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin. - Từ chấ t đầ u trên tổ ng hơ ̣p mô ̣t daỹ các xeton α,β- không no, sau đó sẽ chuyể n hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuấ t của các di ̣vòng mới chứa 2 nitơ: pyrazolin, pyrimiđin hoă ̣c benzođiazepin trong điều kiện có thể . - Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp được nhờ các phương pháp phổ hiện đa ̣i: Phổ hồng ngoại, phổ cô ̣ng hưởng từ proton và phổ khố i lươ ̣ng. - Khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được. Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin 1.1. 1. Giới thiêụ sơ lươ ̣c về cumarin Tên go ̣i: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 5 4 6 3 2-Benzopyron, 2H-1-Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, 7 cumarin… 8 O 2 O 1 Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tố t trong etanol, đietyl ete, clorofom.... 7
1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [7,13,25] * Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO CH3COONa + (CH3CO)2O + CH3COOH OH O O Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin. CHO COOC2H5 O O piperidinaxetat + CH2 OH -C2H5OH, 00C C OC2H5 O Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperiđinaxetat làm xúc tác, và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin. * Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin. CHO R3 R3 piperidine + R1 OH COOEt R1 O O R2 R2 R3 R3 + OH COOEt O O CHO 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phương pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra 8
trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu. Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: - Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. - Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etyl axetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. [1,12,26] Một số tác giả đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác như POCl3, CH3COONa…cũng cho kết quả tương tự. 9
CH3 OH C6H5NO2 + CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 O O CH3 OH COOEt H POCl3 + CH3 - C C CH2 CH2 COOEt O COOEt O O OH CH3 C6H5NO2 OH + CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH + H2O AlCl3 khan 130-1400C O O OH CH3 H3C OH OH -C2H5OH CH3COCH2COOC2H5 O -H2O P.P.A,70-800C OC2H5 OH HO O O HO OH OH CH3 COCH3 HO COCH3 + CH3COCH2COOC2H5 CH3COONa O O OH CH3 COCH3 O O OH OH CH3 POCl3 t0 thuong COCH3 CH3COONa + CH3COCH2COOC2H5 OH O O K2CO3 HO COCH3 CH3 OH COCH3 O O 10
Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pesman, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như: H3PMo12O40, H3PW12O40….với hiệu suất cao. 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck[ 38] OH O O I H2O,Et3N,PdCl2 + R hay Pd(OAc)2,44-90% COOEt R2 R1 R1 1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin [1] 1.1.3.1. Phản ứng với các tác nhân electrophin *Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng Khi nitro hoá và sunfon hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6-mono thế. Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản ứng axyl hoá theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vòng cumarin. Nhưng phản ứng clometyl hoá lại xảy ra ở vị trí 3: H2SO4 HO3S H2SO4 HO3S SO3H 100OC 160OC O O O O O O Brom hoá cumarin có thể xảy ra theo chiều hướng thế electrophin ở các vị trí 3 và 6 nhưng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào liên kết đôi 3-4: Br Br Br2/CS2 Br2/CS2 Br Br O O 20oC O O 40oC O O HCHO/HCl CH2Cl ZnCl2/CH3COOH O O O O 1.1.3.2. Phản ứng với các tác nhân nucleophin 11
* Với ion hiđroxyl và ankoxyl Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit cumarinic. Nhưng các axit này không thể tách ra được ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu hình cis của liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách tự diễn biến: CH3 OH- CH3 H+ COO- O O O OH OH O- Nếu chế luyện cumarin với kiềm trong thời gian lâu dài hơn sẽ xảy ra sự đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa là thành axit cumaric, có thể tách ra ở dạng tự do. * Phản ứng với amoniac và các amin Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolon ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt. *Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon Sự tương tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp. Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl . Chỉ trong trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn: CH3 C6H5MgBr CH3 HCl CH3 -H2O O O O OH O C6H5 C6H5 Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng: CH3MgI CH3 ete, 0oC OH O O O CH3 OH CH3 CH3 12
Các tác nhân nucleophin yếu hơn như xianua hay anion malononitrin có thể phản ứng với cumarin ở vị trí 4: H CN NaCN/C2H5OH KOH CH2OH toC toC O O O O OH 1.1.3.3. Phản ứng với các chất oxi hoá Cumarin được xem như hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá. Trong trường hợp khi mà sự oxi hoá xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn. 1.1.3.4. Phản ứng với các chất khử hoá Hiđro hoá xúc tác cumarin và khử hoá bằng LiAlH4 đều cho ta các sản phẩm khử hoá bình thường: LiAlH4 CH2OH CH2OH O O OH OH 1.1.3.5. Một số phản ứng khác Cũng như α–piron, cumarin có thể phản ứng như một đienophin trong phản ứng cộng hợp Diels-Alder: CH3 CH3 H3C CH2 xilen, 2600C O O O O H3C CH2 Khi được chiếu sáng, các cumarin được chuyển thành sản phẩm đime hoá: HH hv, C6H6 HH h C6H5COOC6H5 O O O O O O HH HH O O O O 13
1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no 1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dưới đây là một số phương pháp chính. 1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH2Ph3Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig )[ 17] NaHCO3 R H -Ph3P=O RCH2P+Ph3Cl + CH3COCHO H COCH3 R-CH=CH-CO-CH3 PPh3 O Hỗn hợp hai chất đầ u được khuấy trộn đều, liên tục trong 29 giờ ở nhiệt độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác là NaHCO3. Thu được sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất là 97%. 1.2.1.2. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại một phân tử nước [ 2 ] OH O H3C H3C Ba(OH)2 H3C C CH2 C CH3 CO + CO H3C H3C H3C I2 -H2O H3C O C CH C CH3 H3C Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I2 làm xúc tác cho quá trình chưng cất diaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%. Cũng có thể điều chế xeton α,β- không no bằng phản ứng giữa một olephin, như 2-metyl-propen-1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin nhờ sự có mặt của xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại đi 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no 14
CH3 H3C C CH2 + CH3COCl H3C C CH2 CO CH3 CH3 Cl -HCl CH3 H3C C CH=CO COCH3 1.2.1.3. Tổng hợp các xeton α,β- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti ( RCH=CHLi ) [ 15 ] Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho liti tác dụng với ankylvinyl – halogenua: RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX Những hợp chất cơ liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp chất cơ magie tương ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất cơ magie nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti. RHC=HC CH=CHR COOH COOLi O RCH=CHLi RCH=CHLi O OLi Cho CH2=CH2Li vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi ( CH3OMe)2 ở nhiệt độ 5-100C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ nhận được vinylxeton. 1.2.1.4. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường[ 12] Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (І) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol ( NMP ) trong điều kiện êm dịu. 15
SnBu3 H O CH3 O CH3 O N OCu R + R NMP, 230C, 15 phút Cl Cl 1.2.1.5: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt[ 1, 4 , 27 ] Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các xeton α,β- không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton (cộng - tách) giữa một phân tử andehit và một metyl xeton. Xúc tác của phản ứng là axit hoặc bazơ. Sau khi loại một phân tử nước ta thu được một xeton α-β không no. Ví dụ: Từ benzandehit và axetophenon đã ngưng tụ thành benzyliden- axetophenon. CHO COCH3 CH=CH CO + +H2O Cơ chế phản ứng gồm hai giai đoạn: Cộng andol và đề hidrat hóa andol -H2O C O + CH2 C O C C C C C C H OH O O *Với xúc tác là axit: + Giai đoạn andol hóa: Axit có vai trò enol hóa hợp phần metylen và hoạt hóa nhóm cacbonyl. + R C H +H R C H R C+ H O + OH OH + +H -H+ + H3C C Ar H2CH C Ar CH2= C Ar O OH OH enol -H+ R C+ H + CH2= C Ar R CH CH2 C+ Ar R CH CH2 C Ar OH OH OH OH OH O 16
+ Giai đoạn đề hiđrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong andol. Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α- β không no. H+ O2 N CH CH2 C R O 2N CH CH2 C+ R OH O OH OH + -H , -H2O C R CH2 CH O2N CH CH C R O 2N O OH + OH2 Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm đẩy electron, thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm –OH và tách loại H3O+. -H2O CH3O CH CH2 C R H3CO CH CH2 C R OH O + OH2 O -H+ H H3CO + CH CH2 C R H3CO C C C R H O O *Phản ứng với xúc tác bazơ:  Giai đoạn andol hóa: Bazơ có vai trò hoạt hóa hợp phần metylen bằng cách chuyển thành cacbanion liên hợp, cacbanion này sẽ cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử andehit để tạo ra anion andolat, sau đó mới proton hóa thành andol: 17
(1) -OH + H CH2 C Ar - CH2 C Ar + H2O O O - (2) H R C H + CH2 C Ar R C CH2 C O O - Ar O O +H2O H R C CH2 C O -OH- OH Ar Phản ứng andol hóa axetandehit trong môi trường bazơ thì tốc độ của giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1) vì khi tiến hành phản ứng trong D2O không thấy Detori đi vào nhóm metyl. Trong khi đó, phản ứng andol hóa axeton trong D2O thì lại thấy Detori đi vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu ứng không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử cacbon-cacbonyl.  Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng andol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng xảy ra theo cơ chế E1 qua một cacbocation trung gian: -HOH H H R C CH2 C O R C C C O H OH Ar Ar Sản phẩm đề hiđat hóa theo cơ chế E1 nên thông thường ta ̣o ra đồng phân trans. Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của nhóm thế. Ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạo vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn nucleophin và tách không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của andehit và xeton dị vòng thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn. Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm xúc tác trong tổng hợp xeton α-β không no chứa dị vòng quinolin, dùng axit sunfuric làm xúc tác trong phản ứng ngưng tụ 4-formyl quinolin với các 18