Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-Axetyl-5-Hiđroxi-4-Metylcumarin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:149

Thêm vào BST

Báo xấu

18
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Xuất phát từ resoxinol, axit axetic và ZnCl2, đề tài đã tổng hợp được 2,4- đihiđroxiaxetophenon, mà từ hợp chất này sau khi thực hiện phản ứng đóng vòng với etylaxetoaxetat với xúc tác AlCl3 khan đã tổng hợp được 6-axetyl-5- hiđroxi-4-metylcumarin; từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin bằng phản ứng ngưng tụ với các anđehit thơm đã nhận được 9 xeton α, β- không no... Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-Axetyl-5-Hiđroxi-4-Metylcumarin

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM NGUYỄN HỒNG HUẤN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn, tôi nhận được sự quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên. Ban chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội, cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó. Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn đến: 1. GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học KHTN-ĐHQGHN. 2. NCS. Dương Ngọc Toàn - Khoa Hóa học- Trường Đại học KHTN- ĐHQGHN Các thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Sở GD&ĐT Thái Nguyên, Chi bộ Đảng, Ban Giám Hiệu trường PT DTNT Thái Nguyên và các đồng nghiệp, trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP Thái Nguyên và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn! HỌC VIÊN NGUYỄN HỒNG HUẤN Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia. Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013 Tác giả Nguyễn Hồng Huấn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN Các phƣơng pháp phổ MS : Mass Spectroscopy IR : Infrared Spectroscopy 1 H-NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance 13 C-NMR : 13C- Nuclear Magnetic Resonance HSQC : Heteronuclear Multiple - Quantum Coherence HMBC : Heteronuclear multiple - Bond Correlation Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iv DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II..................................................................... 38 Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II ...................................................................39 Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .....................................40 Hình 3.3: Phổ 1H NMR của hợp chất II ...........................................................44 Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin ....................................45 Hình 3.4: Phổ 13C NMR của hợp chất II .................................................................46 Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ....................................................46 Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ...................................................47 Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II...................................................48 Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ................................................48 Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ..................................................49 Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ ............................................................................51 Hình 3.9: Phổ 1H NMR của hợp chất II’ ................................................................55 Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin...................................56 Hình 3.10. Phổ 13C-NMR của chất II’.......................................................................57 Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’.........................................................58 Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’.........................................................59 Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ....60 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các.............................................................................33 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon........................................33 Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl..............34 Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl ...............35 Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .................................... 40 Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin......................................45 Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin ....................................56 Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ...60 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
vi MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN iii DANH MỤC CÁC HÌNH iv DANH MỤC CÁC BẢNG v MỤC LỤC vi MỞ ĐẦU 1 Chƣơng 1 4 TỔNG QUAN 4 1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN .............................................4 1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợc về coumarin .............................................................. 4 1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin............................................. 4 1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin ............................................. 4 1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel .................................... 5 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] ...................................... 6 1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky..................................... 7 1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann........................................ 7 1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác ............................................... 9 1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA10 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-không no ................................. 10 1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : .......................................10 1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : ..........................10 1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton ..............................................10 1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: .....................................................10 1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton .............10 1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit ............................................................................10 1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no 11 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
vii 1.2.1.8. Từ -iođoxeton:: ..............................................................................................11 1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn: ................11 1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa ....................................................................11 1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin .................................................................................12 1.2.1.12. Từ clorua axit và anken ................................................................................12 1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti ...................................12 1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit:.............................................................13 1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb: .....................13 1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit ............................................................13 1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no ............................ 15 1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) ..................................................16 1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)..................................................18 1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4 ..........................................................................................19 1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2- amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin................ 25 1.2.3.1. Phổ của xeton ,- không no .........................................................................25 1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ............................................27 1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin ....................................28 1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin .................................28 1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển hóa ...................................................................................................................... 29 1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-không no.........................29 1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin ................................................................29 1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin ..................................................30 1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin..........................................30 CHƢƠNG 2 31 THỰC NGHIỆM 31 2.1. Sơ đồ tổng hợp ........................................................................................................31 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
viii 2.2 Tổng hợp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin ..................................32 2.2.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon..................................................... 32 2.2.2. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin ..................................... 32 2.3 Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon .........33 2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.....................................................................................34 2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5- benzothiazepin ................................................................................................................35 2.6. Xác định các tính chất vật lí .................................................................................36 2.6.1. Sắc ký bản mỏng ...................................................................................... 36 2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 36 2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 36 2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) .................................................... 36 2.6.5. Phổ khối lượng (MS) ............................................................................... 36 2.7. Thăm dò hoạt tính sinh học ..................................................................................37 CHƢƠNG 3 38 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.....................................................................................38 3.2 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5- benzothiazepin ................................................................................................................50 3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp đƣợc.................................................60 KẾT LUẬN 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ix Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1 MỞ ĐẦU Cumarin cùng các dẫn xuất của cumarin đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng quan trọng, rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, có thể tổng hợp theo nhiều quá trình khác nhau, tồn tại độc lập trong tự nhiên hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, cam thảo, quả Dâu tây, quả Anh đào, trong thân cây quế và củ Nghệ vàng….dù với dạng dẫn xuất như umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin trong thực vật làm cây trồng có thể kháng được sâu bệnh. Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo cumaringlucozit có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của khối u, chống đông máu, kháng virut HIV…Chúng cũng được sử dụng làm thuốc chữa sâu răng(wafanin), chữa bệnh giãn động mạch vành của tim (umbelliferone), khả năng kháng nấm, diệt cỏ dại… Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – ). Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là: R1 C C C O R2 R3 R4 Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [87]. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng, đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+). Tác dụng kháng khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2 vi khuẩn nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử dụng. Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no và các dẫn xuất của nó[15]. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự thấy rằng một số xeton α, β – không no có sự hoạt hóa pha II đối với enzym trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm cacbonyl α, β – không no [87]. Mặt khác các xeton α, β – không no còn là chất trung gian để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin, benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Đã có nhiều bài báo công bố về hoạt tính sinh học của 2 – pirazolin. Các hợp chất 2- pirazolin đã được công bố có hoạt tính sinh lí mạnh như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxi hóa, chống vi trùng, kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư, HIV, cũng như tính chất quang học thú vị.…[14,16]. Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [1]. Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [106]. Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu tác dụng chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch [23,81]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [50]. Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [104]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3 Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch vành [67], thuốc an thần [68], thuốc chống trầm cảm [46], hạ huyết áp [58]. Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ của mình. Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận văn được chia thành 3 chương Chương 1: Tổng quan Chương 2: Thực nghiệm Chương 3: Kết quả và thảo luận Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN 1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợc về coumarin Tên gọi: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2- Benzopiron, 2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron... 6 5 4 3 Tính chất vật lý : Chất rắn , tnc0C= 0 0 68-71 C, t s= 298- 7 O 2 O 8 1 302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom.... Cumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đáng chú ý có lượng lớn trong đậu Tonka (dipteryx odorata), cỏ Vanilla ( Anthoxanthum odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882. Cumarin không có tính kháng đông, tuy nhiên nó được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược phẩm có giá trị như thuốc kháng đông đicumarrin (thuốc kháng đông tự nhiên có trong một số loài nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin 1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin 1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85, 104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et 3N [5, 36, 136]: OH CHO CHO H (CH3CO)2O -H2O H CH3COO CH3COONa OH O O O O O O Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
5 1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng cumarin có nhóm thế ở vị trí số 3 [31, 39, 133]. Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong - đicacbonyl [6]: O CHO COOC2H5 OC2H5 piperi®in axetat + OC2H5 C2H5OH , toC OH O O H=80% O Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ, các dẫn xuất anđehit salixylic và etyl cacboxylat với xúc tác là piperiđin cho hiệu suất khá cao 55-96% và thời gian phản ứng ngắn 1-10 phút [31, 133]: CHO R3 R3 piperi®in R1 OH COOEt R1 O O R2 R2 R3 piperi®in OH COOEt R3 CHO O O Ngoài việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản ứng Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid) vừa là chất xúc tác vừa là dung môi. Ưu điểm của chất lỏng ion là nó không gây độc hại đến môi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104]. Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung môi là chất lỏng ion đó là dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong phản ứng tổng hợp axit cumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
6 R1 R1 R1 R1 CHO CHO hoÆc OH X O O 69-75% OH TMGT, MW O O 72-79% hoÆc O O CO2H O O hoÆc CO2H X 1 X O O 73-81% X= H, OMe; R =CO2Me, CO2Et 74-83% O O 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với (cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH3ONa… Hiệu suất phản ứng đạt 87-92% [44, 84]: COOEt HC PPh3 CH O CH O O Ph3P = CHCOOEt -Ph3P=O OEt OH OH O O O H Công trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các phosphoran để tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8- điprenylumbelliferon là những chất chứa vòng cumarin trong tự nhiên có dược tính cao. Giai đoạn đầu của phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị kép kiểu Claisen-Cope: O O O OH O O Ph3P=CHCOOEt t 0C CHO CH CH COOEt COOEt O O O HO O O HO O O HO O O Gravelliferon, 8% Balsamiferon, 5% 6,8-§iprenylumbelliferon,15% Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7 1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este với kim loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất của anđehit salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này vòng hóa nội phân tử và tách nước nhận được dẫn xuất cumarin. Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28, 57]. Sơ đồ mô tả phản ứng như sau: O OH H Br O 1. Zn, toluen, Et2O H 3O O OMe 2. H2O O O OH OH OMe 1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Trong số những phương pháp tổng hợp vòng cumarin thì phản ứng Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51]. Phương pháp Pechmann tổng hợp dẫn xuất cumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H 2SO4 đặc hoặc axit Lewis AlCl 3, BiCl3... để nhận được các dẫn xuất cumarin thế ở vị trí số 4. Phản ứng có thể được mô tả bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]: AlCl3 AlCl3 OH CH3 O O O AlCl3, PhNO2 H -AlCl3 O 100-130oC -H EtO -OH O O O O O O 80-85% Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Với phenol đơn giản, điều kiện phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87]. Đối với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
8 OH CH3 H2SO4® CH3COCH2COOC2H5 C2H5OH OH 20OC, 24h HO O O (85%) Đối với dẫn xuất cumarin khác, phương pháp này đòi hỏi việc sử dụng các axit formylaxetic hoặc este. Đây là những hợp chất không bền và không có sẵn trên thị trường, nhưng axit này có thể được sinh ra ngay trong phản ứng nếu sử dụng axit malic và axit sunfuric ở trên 100°C. Ngay sau khi được sinh ra, các axit formylaxetic thực hiện việc ngưng tụ Pechmann. Trong ví dụ điển hình, umbelliferone được tổng hợp bằng cách như thế, mặc dù hiệu suất của phản ứng thấp: COOH HO OH H2SO4, 120oC O (H=43%) HO -CO,-H2O o H2SO4, 120 C HO O O O OH Umbeliferon O OH Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác như nitrobenzen, xúc tác như POCl 3, CH3COONa, AlCl 3 … [33, 103] cũng cho kết quả rất tốt: CH3 COCH3 CH3COONa 1400C HO O O OH CH3 COCH3 POCl3 CH3COCH2COOC2H5 C6H5NO2 OH O O OH COCH3 CH3 OH 0 AlCl3, 160 C COCH3 C6H5NO2 O O B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy2Cl2 làm xúc tác trong phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lò vi sóng và ở đun nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9 OH CH3 O O CuPy2Cl2, 450w R R OEt tOC O O Vai trò xúc tác của CuPy2Cl2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trò là axit Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87]. Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác rắn như H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40 trong các phản ứng tổng hợp 4-metyl-7-hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60– 92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%). Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6- benzocumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112]. 1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122] đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác CuOAc: OMOM O O CuOAc (RO)n ArB(OH)2 (RO)n MeOH CO2Me Ar Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng vòng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicumarin với hiệu suất đạt 84-95% [53]: OCONEt2 OH O O NaH, THF or toluen R CF3CO2H R R R NEt2 toluen, 1h chuyÓn vÞ Baker Venkataraman R R O O O OH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
10 1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-không no Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton ,-không no, dưới đây là một số phương pháp chính. 1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit (kiểu phản ứng Wittig) [18]: O H2O, 20 hoÆc 900C R: Ar, alkyl, alkenyl Ph3P COR' R R H NaHCO3 COR' R': alkyl, Ar, OR'' 1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic hoặc giữa benzoyl clorua và axit phenylvinylboronic (phản ứng Suzuki) [38]: Cl Ph Cl Ph Ph Pd B OH Ph O hoÆc B OH O HO Ph Ph HO O 1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton [125, 127, 128] 1 Ar COCH3 Ar3 N=CH Ar3 NH -CH CH2 - CO Ar1 C CH CH Ar2 Ar3 NH2 Ar2 H Ar2 Ar1 O 1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic hoặc muối của nó trong sự có mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]: R1NH2 R - CHO CH3COCH2COOH R - CH = CH -COCH3 + CO2 + H2O H, H2O 1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton trong sự có mặt của I2 là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3] H3C O O HO H2 I2 H3C 2CH3COCH3 C C C CH3 C C C CH3 H3C OH -H2O H3C H 1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit [114] MW RCOCH2Br + R1CHO RCOCH = CH - R1 ZrCl4/Al2O3 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn