Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:75

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) đã góp phần xây dựng và phát triển những thư viện chất mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng như hiệu quả sử dụng cao.... Mời các bạn cùng tham khảo nội dung đề tài nghiên cứu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH PHƢỢNG Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH PHƢỢNG Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Lê Tuấn Anh Hà Nội – Năm 2013
... LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ này đƣợc thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa sinh- Khoa Hóa học- Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn TS. Lê Tuấn Anh, ngƣời thầy đã giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa hữu cơ và bộ môn Hóa công nghệ- Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN đã chỉ bảo và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Những nghiên cứu trong luận văn này đƣợc tài trợ bởi Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài mã số 104.01-2012.44. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và các bạn học viên, sinh viên bộ môn Hóa hữu cơ và Hóa công nghệ đã giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian làm luận văn. Hà Nội,ngày 24tháng 12 năm 2013. Học viên Nguyễn Thị Thanh Phƣợng
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 6 CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN ...................................................................................... 8 1.1. Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân .........................................................................8 1.2. Giới thiệu một số phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân ..........................................12 1.2.1. Phản ứng Mannich ...................................................................................12 1.2.2. Phản ứng Ugi ...........................................................................................14 1.2.3. Phản ứng Biginelli....................................................................................18 1.2.4. Phản ứng Passerini ..................................................................................18 1.2.5. Phản ứng Hantzsch tổng hợp pyridin.......................................................19 1.3. Một số phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân sử dụng các dẫn xuất thơm chứa nhóm cacbonyl .................................................................................................................21 1.4. Cơ sở đề xuất ứng dụng phản ứng ngƣng đa tác nhân để tổng hợp các hệ dị vòng azacrao ete.....................................................................................................29 CHƢƠNG 2- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN............................................................ 34 2.1. Tổng hợp 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan ..........................................34 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete ................35 2.2.1. Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete ...........35 2.2.2. Tổng hợp (γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete ..........................40 2.2.3. Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete .........................42 2.3. Cơ chế giả định của phản ứng ........................................................................43 2.4. Khảo sát và thử nghiệm hoạt tính sinh học của các sản phẩm (γ- arylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete .................................................................44 2.4.1. Khảo sát hoạt tính sinh học bằng chương trình PASS Online .................45 2.4.2. Thử nghiệm in vitro hoạt tính sinh học gây độc tế bào ............................49 2.4.3. Thử hoạt tính chống oxy hóa ....................................................................52 CHƢƠNG 3- THỰC NGHIỆM ................................................................................ 53 3.1. Tổng hợp tiền chất 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan ...........................53
3.2. Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-14-crao-4-ete .....................54 3.2.1. Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)-dibenzoaza-14-crao-4-ete ..........54 3.2.2. Tổng hợp (γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete ..........................57 3.2.3. Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete .........................58 3.3. Thí nghiệm thử hoạt tính sinh học ..................................................................59 3.3.1. Thử hoạt tính chống oxy hóa ....................................................................59 3.3.2. Thử hoạt tính gây độc tế bào ....................................................................60 KẾT LUẬN ............................................................................................................... 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 65 PHỤ LỤC
DANH MỤC HÌNH – BẢNG Bảng2.1. Đặc tính hoá lý và dữ liệu phổ của các hợp chất mới thu đƣợc. ............... 38 Bảng2.2. Các dữ liệu đặc trƣng của phổ 1H-NMR ................................................... 39 Hình 2.1. Phổ nhiễu xạ tia X của hợp chất................................................................ 41 Bảng 2.4. Dự báo hoạt tính sinh học của các hợp chất nhóm ................................... 45 Bảng 2.5. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào dựa trên khả năng sống sót của tế bào ung thƣ ................................................................................................................ 51 Bảng 2.6. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa ........................................................ 52
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Chƣơng 1 Sơ đồ 1.1. Phản ứng Ugi- 4 tác nhân ........................................................................ 10 Sơ đồ 1.2. Cơ chế phản ứng U- 4CR......................................................................... 10 Sơ đồ 1.3. So sánh hiệu suất tổng hợp ...................................................................... 11 Sơ đồ 1.4. Phản ứng Mannich ................................................................................... 12 Sơ đồ 1.5. Qúa trình tạo ion imin trong phản ứng Mannich ..................................... 13 Sơ đồ 1.6. Sản phẩm của phản ứng Mannich ............................................................ 13 Sơ đồ 1.7. Phản ứng Mannich- xúc tác là muối kim loại đất hiếm ........................... 14 Sơ đồ 1.8. Phản ứng U- 4C3R tổng hợp dị vòng 8 cạnh. .......................................... 15 Sơ đồ 1.9. Phản ứng U- 4C trên 2 pha lỏng và rắn. .................................................. 16 Sơ đồ 1.10. Tổng hợp benzimidazol truyền thống .................................................... 17 Sơ đồ 1.11. Tổng hợp benzimidazol dƣới công nghệ vị sóng................................... 17 Sơ đồ 1.12. Phản ứng U- 4CR tổng hợp azasteroit ................................................... 18 Sơ đồ 1.13. Phản ứng Biginelli ................................................................................. 18 Sơ đồ 1.14. Phản ứng Passerini ................................................................................. 18 Sơ đồ 1.15. Phản ứng Hanztsch ................................................................................ 19 Sơ đồ 1.16. Chọn lọc Hanztsch/Biginelli bởi xúc tác ZnO ....................................... 20 Sơ đồ 1.17. Phản ứng Hanztsch- xúc tác triphenylphotphin ..................................... 20 Sơ đồ 1.18. Phản ứng Strecker .................................................................................. 21 Sơ đồ 1.19. Tổng hợp dẫn xuất dị vòng dihidropyridin. ........................................... 22 Sơ đồ 1.20. Tổng hợp các dẫn xuất 7H-phenaleno[1,2-b]furan-7-on ....................... 23 Sơ đồ 1.21a. Tổng hợp hệ dị vòng ............................................................................ 23 Sơ đồ 1.21b. Tổng hợp Roelactamin ......................................................................... 23 Sơ đồ 1.22. Tổng hợp các hợp chất chứa nhân chromen .......................................... 24 Sơ đồ 1.23. Tổng hợp dẫn xuất chứa khung pyridin-3,5-dicacbonitrin .................... 25 Sơ đồ 1.24a. Phản ứng dƣới tác dụng vi sóng ........................................................... 25 Sơ đồ 1.24b. Phản ứng không chiếu xạ vi sóng ........................................................ 25
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp ngân hàng chất dựa trên phản ứng Ugi ................................. 26 Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất pyrazolo .................................................................. 27 Sơ đồ 1.27. Ảnh hƣởng của vi sóng lên chọn lọc hóa học ........................................ 27 Sơ đồ1.28. Phản ứng Ugi tổng hợp các đại dị vòng.................................................. 28 Sơ đồ 1.29. Tổng hợp các imidazoloazacrao ete....................................................... 29 Sơ đồ 1.30. Tổng hợp imidazoloazacrao ete từ phenytoin........................................ 30 Sơ đồ 1.31. Tổng hợp các triazoloazacrao ete .......................................................... 30 Sơ đồ 1.32. Phƣơng pháp tổng hợp các piridoazacrao ete ........................................ 31 Sơ đồ 1.33. Tổng hợp các thiazoloazacrao ete .......................................................... 31 Sơ đồ 1.34. Tổng hợp azacrao chứa nhóm γ-piperidon ............................................ 32 Sơ đồ 1.35. Tổng hợp các dibenzo(pehydrotriazino)azacrao ete .............................. 32 Chƣơng 2 Sơ đồ 2.1. Tổng hợp 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan ................................... 34 Sơ đồ 2.3. Tổng hợp (γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete ......................... 41 Sơ đồ 2.4. Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete ......................... 42 Sơ đồ 2.5. Cơ chế giả định hình thành sản phẩm ...................................................... 44
MỞ ĐẦU Hóa học azacrao ete đƣợc bắt đầu từ những năm 1960, khi nhà hóa học Pedersen, tập đoàn Dupont phát minh và lần đầu tiên tổng hợp đƣợc hơn 60 dẫn xuất crao ete với số lƣợng oxy từ 4 tới 20 nguyên tử, kích thƣớc của vòng crao từ 12 đến 60 cạnh. Với các kết quả này, Pedersen đã đƣợc trao giải thƣởng Nobel vào năm 1987. Kể từ đó đến nay, hóa học azacrao ete không ngừng phát triển, ứng dụng vào mọi mặt của đời sống. Hiện nay, các dẫn xuất crao ete có chứa đồng thời tiểu dị vòng nitơ hiện đang là hƣớng nghiên cứu mới, thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học. Trong số đó, dẫn xuất azacrao ete có chứa đồng thời vòng crao ete và dị vòng pyridin là một mục tiêu quan trọng của các nhà tổng hợp hữu cơ, trên con đƣờng tìm kiếm các hợp chất mang hoạt tính sinh học quý giá bởi họ hy vọng rằng, dƣợc tính quý báu của nhân pyridin [1] sẽ góp phần tạo cho các sản phẩm crao ete có tiềm năng ứng dụng cao trong dƣợc phẩm và y học. Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (MCR) đã góp phần xây dựng và phát triển những thƣ viện chất mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng nhƣ hiệu quả sử dụng cao. Với các đặc điểm ƣu việt của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân nhƣ đa dạng về cấu tạo của các chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp truyền thống, chúng tôi đề xuất việc tổng hợp các dẫn xuất azacrao ete mới, chứa đồng thời hệ dị vòng crao ete và vòng pyridin bằng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân. Hƣớng nghiên cứu là phƣơng pháp khả thi và hỗ trợ đắc lực trên con đƣờng tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học hữu ích. Với các mục tiêu trên, chúng tôi tiến hành triển khai đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4- ether” dựa trên phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân. 7
CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN Phần tổng quan, sẽ giới thiệu về các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (MCR) cùng ứng dụng của các phản ứng này. 1.1. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân [27]. Năm 1850, các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân lần đầu tiên đƣợc biết đến bởi sự ra đời của phản ứng Strecker (S-3CR)- tổng hợp α-aminoxyanit từ amoniac, hợp chất cacbonyl và hidro xianua. Năm 1882, phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đƣợc mở rộng bởi Arthur R. Hanztsch khi ông tiến hành ngƣng tụ giữa amin, andehit và hợp chất 1,3-dicacbonyl (H- 4CR) tạo 1,4-dihydropyridin. Khoảng 25 năm sau, vào năm 1917, đánh dấu bƣớc ngoặt lớn trong ứng dụng của các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân khi lần đầu tiên Robinson tổng hợp thành công một ancaloit là tropinon bằng phản ứng Mannich (M- 3CR). Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đƣợc định nghĩa là những phản ứng trùng ngƣng, trong đó chất sản phẩm đƣợc tạo thành chỉ bằng một quá trình phản ứng từ ít nhất ba chất ban đầu và trong cấu trúc sản phẩm có chứa tất cả các cấu phần chính của các chất ban đầu này. Ví dụ: - Phản ứng ngƣng tụ từ 4 tác nhân ban đầu (“n” tác nhân với “n” trung tâm phản ứng): A + B + C + DA-B-C-D - Hoặc tồn tại những phản ứng ngƣng tụ từ 3 tác nhân với 4 trung tâm phản ứng (“n” tác nhân với “m” trung tâm phản ứng, trong đó m>n): A + B-C + DA-B-C-D 8
Những năm gần đây, xu hƣớng áp dụng loại hình phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân vào các phản ứng căn bản ví dụ nhƣ phản ứng cộng Michale theo kiểu ngƣng tụ đa tác nhân hay phản ứng gốc kết hợp với phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân… đã rất thành công trong việc tăng hiệu suất các quá trình tổng hợp hữu cơ. Theo hƣớng diễn biến của quá trình tạo thành chất mới, phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân có thể đƣợc phân loại nhƣ sau: - Dạng thứ 1: Tất cả các phản ứng thành phần đều là thuận nghịch. C¸c chÊt ban ®Çu [C¸c chÊt trung gian] S¶n phÈm ph¶n øng Chất tham gia của dạng phản ứng này thƣờng là amin, hợp chất cacbonyl hoặc axit yếu… Do các quá trình phản ứng là thuận nghịch nên độ tinh khiết cũng nhƣ hiệu suất sản phẩm không đƣợc cao. - Dạng thứ 2: Phản ứng chính là quá trình thuận nghịch nhƣng sản phẩm chính là không thuận nghịch. C¸c chÊt ban ®Çu [C¸c chÊt trung gian] S¶n phÈm ph¶n øng Ở dạng phản ứng thứ nhất, nếu một trong các chất đầu thuộc dạng lƣỡng chức thì sau đó, quá trình tạo sản phẩm chính sẽ chuyển từ thuận nghịch sang bất thuận nghịch. Do đó mà hiệu suất sản phẩm sẽ đƣợc đẩy lên cao. - Dạng thứ 3: Tất cả các bƣớc đều là bất thuận nghich. C¸c chÊt ban ®Çu [C¸c chÊt trung gian] S¶n phÈm ph¶n øng Dạng phản ứng thứ 3 ít thấy xuất hiện trong hóa học tổng hợp. Tuy nhiên, trong tự nhiên, phần lớn các lớp chất sinh hóa đều đƣợc tổng hợp theo dạng này. Ví dụ, phản ứng Ugi- quá trình ngƣng tụ 4 tác nhân (U-4CR) tạo thành các dẫn xuất α-axylamidoamit xảy ra theo dạng thứ 2: 9
Sơ đồ 1.1. Phản ứng Ugi- 4 tác nhân Quá trình tổng quát trên đƣợc biểu diễn nhƣ sau [2, 3]: Sơ đồ 1.2. Cơ chế phản ứng U-4CR Những ƣu điểm lớn của các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân so với phƣơng pháp truyền thống là tiết kiệm thời gian, hóa chất, sản phẩm tạo thành cho hiệu suất cao, ít tiêu hao năng lƣợng, độ chọn lọc của phản ứng tăng lên và đồng thời không cần thiết phải tách hay phân lập các hợp chất trung gian. Ví dụ so sánh giữa phƣơng pháp thông thƣờng (phƣơng pháp A) với phƣơng pháp tổng hợp bằng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (phƣơng pháp B). 10
Ph-¬ng ph¸p A NÕu gi¶ sö hiÖu suÊt cña tõng qu¸ tr×nh lµ 50%, th× hiÖu suÊt tæng tõ chÊt A t¹o ra s¶n phÈm cuèi cïng ABCD lµ 12,5% B C C D C 1 mol 1 mol 1 mol A A B A B A B 1mol 50% 0,5 mol 50% 0,25 mol 50% D 0,125 mol Ph-¬ng ph¸p B Ph¶n øng ng-ng tô ®a t¸c nh©n (one-pot) h×nh thµnh s¶n phÈm cuèi cïng víi hiÖu suÊt cao h¬n (~50%) vµ trong thêi gian ng¾n h¬n, chi phÝ Ýt h¬n C A + B + C + D A B 50% D 1mol 1 mol 1 mol 1 mol 0,5 mol Sơ đồ 1.3. So sánh hiệu suất tổng hợp Chính nhờ các ƣu điểm trên, hiện nay, phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân là một trong những phƣơng pháp quan trọng trong hóa học tổ hợp, nhằm tổng hợp thƣ viện chất phục vụ cho nghiên cứu hóa dƣợc. Ví dụ, trên cơ sở phản ứng ngƣng tụ của 4 tác nhân và mỗi tác nhân lại có n dẫn xuất (với các nhóm thế khác nhau) thì chúng ta sẽ thu đƣợc n4 sản phẩm tạo thành. (1) A1 + B1 + C1 + D1 (2) A2 + B2 + C2 + D2 C1 Cn . . . . A1 B1 An B . . . . . n . . . . . . D1 Dn (3) n n + n + Dn A + B C n4 products - Nếu mỗi tác nhân (A, B, C, D) có n= 5 dẫn xuất (tổng cộng 5x 4 = 20 chất ban đầu)  54 = 625 sản phẩm. - Nếu n = 20 (20x 4 = 80)  204 = 16000000 sản phẩm. Do tính ƣu việt của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân mà hiện nay, các nhà khoa học không ngừng biến đổi điều kiện thí nghiệm của loại phản ứng này nhằm thu đƣợc các hợp chất có tính chất thú vị. 11
1.2. Giới thiệu một số phản ứng ngưng tụ đa tác nhân, hiện đang được nghiên cứu phát triển 1.2.1. Phản ứng Mannich [10, 27] Là dạng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân giữa andehit, amin và dẫn xuất xeton theo sơ đồ tổng quát sau: Sơ đồ 1.4. Phản ứng Mannich Các chất đầu của phản ứng Mannich là amin bậc 1 hoặc bậc 2, một loại andehit không có khả năng enol hóa nhƣ C6H5CHO, (CH3)3CCHO… và một hợp chất cacbonyl có khả năng enol hóa. Phản ứng Mannich là một ví dụ của quá trình cộng hợp nucleophin của hợp chất amin vào nhóm cacbonyl, sau đó là quá trình tách loại nƣớc tạo bazơ Schiff. Bazơ Schiff sẽ là tác nhân electrophin phản ứng ở bƣớc tiếp theo nên bƣớc tiếp theo của phản ứng Mannich có thể coi là quá trình cộng electrophin với một hợp chất có chứa proton axit [2, 3, 46]. Cơ chế của phản ứng Mannich xảy ra theo 2 bƣớc. Bƣớc đầu tiên là hình thành ion imin từ amin và andehit. 12
Sơ đồ 1.5. Qúa trình tạo ion imin trong phản ứng Mannich Sau đó, hợp chất chứa nhóm chức cacbonyl sẽ bị tautome hóa rồi tấn công vào ion imin vừa hình thành. Sơ đồ 1.6. Sản phẩm của phản ứng Mannich Trong dƣợc phẩm, các loại thuốc chống viêm và chống trầm cảm nhƣ Rolitetraxylin hay Tolmetin đều đƣợc tổng hợp dựa trên phản ứng Mannich [5]. Phản ứng này cũng đƣợc dùng để tổng hợp các nhóm chất có tác dụng kích thích và điều hòa sinh trƣởng của thực vật [6, 7]. Hiện nay, các cơ quan chức năng gặp khó khăn khi đánh giá hàm lƣợng melamin có trong sữa bột thì với phƣơng pháp của Jamil Rima, thực hiện phản ứng Mannich giữa melamin, foocmandehit và một hợp chất xeton trong môi trƣờng nƣớc đƣợc cho là công cụ kiểm tra hữu hiệu, nhanh và chính xác. Phƣơng pháp này có giá trị thu hồi lên tới 97% và giới hạn phát hiện melamin 0,007 μg ml−1 [20]. Bikash Karmakar cùng các cộng sự cũng đã biến đổi phản ứng Mannich bằng cách thay thế amoniac bằng ankyl amin tạo ra các dẫn xuất 1-(α-aminoankyl)- 2-napthol hay còn gọi là các Betti bazơ. Phản ứng xảy ra trong môi trƣờng nƣớc với sự có mặt của nano MgO làm xúc tác có thể cho hiệu suất phản ứng lên đến 89% [9]. Axit Lewis làm xúc tác cho phản ứng Mannich giữa 3 tác nhân là andehit, amin và silyl enolat phải đƣợc đƣa về dạng anhydrit bởi nhiều imin không bền trong 13
môi trƣờng nƣớc. Do đó, các nhà khoa học thuộc trƣờng đại học Nanjing- Trung Quốc đã phát triển một loại axit Lewis mới là muối của kim loại đất hiếm với pefloroctansunfonat (RE(OSO2C8F17)3, RE(OPf)3, RE = Sc, Y, La- Lu. Loại muối này có độ hút ẩm thấp, khả năng tái chế cao và có thể hòa tan tốt trong dung môi peflorocacbon- một trong những loại dung môi rất thân thiện với môi trƣờng. Bên cạnh đó, giá thành loại muối xúc tác này khá rẻ. Xúc tác hoạt động tốt khi đƣa hệ phản ứng về trạng thái đồng thể ở 60oC. Phản ứng Mannich trong trƣờng hợp này đạt hiệu suất cao tới 96% với xúc tác là muối Sc(OPf)3 và Yb(OPf)3 [43]. Sơ đồ 1.7. Phản ứng Mannich- xúc tác là muối kim loại đất hiếm Nhƣng bên cạnh đó, phản ứng Mannich cổ điển tồn tại nhiều nhƣợc điểm nhƣ phản ứng cần diễn ra trong điều kiện gia nhiệt mạnh và thời gian phản ứng kéo dài [10]. Do đó, xảy ra nhiều phản ứng phụ mà vấn đề chính là quá trình deamin hóa tạo sản phẩm metylen bis-xeton với hàm lƣợng lớn. Amoniac hay các amin bậc 1 không nên sử dụng trong phản ứng Mannich bởi phản ứng sẽ tiếp tục cho tới khi toàn bộ số nguyên tử hidro của nitơ bị thay thế dẫn đến tạo nhiều sản phẩm phụ. 1.2.2. Phản ứng Ugi [10, 27] Là phản ứng ngƣng tụ giữa 4 tác nhân (U- 4CR) ban đầu gồm andehit, amin, izoxyanit và axit cacboxylic nhƣ đã đƣợc trình bày tại sơ đồ 1.1. Đƣợc báo cáo lần đầu tiên năm 1959, Ugi- 4CR là sự chuyển hóa của các hợp chất cacbonyl, amin, các axit cacboxylic và izoxyanit tạo sản phẩm là peptit. Goutam Kulsi và các cộng sự đã tổng hợp thành công dãy chất 1,5- benzodiazoxin-2-on nhờ phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân Ugi- 4 trung tâm-3 tác nhân (U- 4C3R). Các dị vòng 8 cạnh và 7 cạnh nhƣ azocin và diazocin thể hiện dƣợc tính 14
thú vị và quan trọng, do vậy, các dẫn xuất của 1,5-benzodiazoxin đang đƣợc các nhà khoa học quan tâm. Tuy vậy, việc tổng hợp các dị vòng cỡ trung bình nhƣ vòng 8 cạnh hoặc lớn hơn hiện còn gặp nhiều khó khăn [16]. Nghiên cứu của Kulsi đã ứng dụng U- 4C3R tổng hợp dị vòng cỡ 7 cạnh hay 8 cạnh thu đƣợc hiệu suất lên đến 81% bằng sự ngƣng tụ các nitro-andehit thơm, β- alanin và izoxyanit trong môi trƣờng etanol/ nƣớc: 2/1 (v/v). Sơ đồ 1.8. Phản ứng U- 4C3R tổng hợp dị vòng 8 cạnh Nhƣ chúng ta đã biết, các dẫn xuất của Coumarin mang hoạt tính chống HIV và kháng khuẩn hữu ích. Bằng phản ứng ngƣng tụ Ugi thực hiện ở điều kiện thƣờng, nhóm nghiên cứu của P. Pramitha đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của Coumarin- este triazol-amit-amphiphil. Sản phẩm có độ chọn loc lập thể cao, lên tới 99% [31]. Bên cạnh đó, một dạng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân nữa cũng khiến các nhà khoa học rất thích thú, đó là việc kết hợp nhiều phản ứng đa tác nhân nối tiếp nhau. Tại đại học công nghệ Munich- Đức, các giáo viên đã thành công trong tổng hợp các dẫn xuất của hydantoinimit và tetrazol bằng 2 phản ứng Ugi kế tiếp trên cả hai pha lỏng và rắn. So sánh với phản ứng Ugi đơn, nhóm nghiên cứu nhận thấy hiệu suất của phản ứng Ugi kép tăng từ 40% lên 80% và hiệu suất tinh chế sản phẩm thay đổi từ 20% (Ugi đơn) lên 45% (Ugi kép). 15
Sơ đồ 1.9. Phản ứng U-4CR trên 2 pha lỏng và rắn. Quá trình tổng hợp các hệ dị vòng nhƣ quinoxalinon và benzimidazol thƣờng đƣợc tiến hành trong điều kiện thƣờng, dung môi đơn giản nhƣng thời gian phản ứng lâu, từ 36- 38h và quá trình tinh chế phức tạp [42]. 16
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp benzimidazol truyền thống Dƣới tác dụng của năng lƣợng vi sóng và công nghệ fluoro, phản ứng Ugi- de-Boc đã đƣợc ứng dụng hiệu quả bởi các nhà hóa học ngƣời Mỹ là Wei Zhang và Paul Tempest để tổng hợp các dẫn xuất nêu trên với thời gian thí nghiệm đã đƣợc rút ngắn xuống 20 phút và bƣớc tinh chế đƣợc hoàn toàn đơn giản hóa. Sơ đồ 1.11. Tổng hợp benzimidazol dưới công nghệ vị sóng Phản ứng U- 4CR cũng đƣợc ứng dụng trên các chất tham gia có cấu trúc phức tạp nhƣ các ancaloit hay steroit... nhƣ nghiên cứu của Fernando Alonso nhằm tổng hợp các azasteroit [15]. 17