Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:83

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm tổng hợp chất đầu: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin. Từ chất đầu trên tổng hợp một dãy các xeton α,β- không no. Nếu có điều kiện sẽ chuyển hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuất của các dị vòng mới chứa 2 nito: pyrazolin, pyrimidin hoặc benzodiazepin. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin

1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ---------***--------- NGÔ THỊ VÂN NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON- α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3- AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC THÁI NGUYÊN - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2 MỞ ĐẦU Trong những thập kỷ gần đây, hóa học, đặc biệt là hóa học hữu cơ đã có những bƣớc phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã đƣợc nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phƣơng pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hƣớng nghiên cứu này đã đạt đƣợc những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống . Một trong những hƣớng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao , có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang có ảnh hƣởng trực tiếp đến tính mạng con ngƣời, cũng nhƣ phục vụ tốt các nhu cầu thiết yếu của con ngƣời trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh những phƣơng pháp tổng hợp tinh vi hiện đại, thì các phƣơng pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhƣng vẫn có hoạt tính sinh học cao vẫn đang đƣợc các nhà tổng hợp hữu cơ nghiên cứu. Cumarin và dẫn xuất của nó đã đƣợc phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hƣơng, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng…dƣới dạng các dẫn xuất nhƣ: umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-dihidroxi-4- metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết hợp với đƣờng glucozo tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng đƣợc sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3 Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin... Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao nhƣ: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thƣ, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chƣa đƣợc khám phá. Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : ‘‘Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để làm luận văn thạc sỹ. Mục tiêu, nội dung và nhiệm vụ của đề tài luận văn bao gồm các điểm chính nhƣ sau: - Tổng hợp chất đầu: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin. - Tƣ̀ chất đầu trên tổng hợp một dãy các xeton α,β- không no. Nếu có điều kiện sẽ chuyển hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuất của các dị vòng mới chứa 2 nito: pyrazolin, pyrimidin hoặc benzodiazepin. - Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp đƣợc nhờ các phƣơng pháp phổ hiện đại: Phổ hồng ngoại, phổ cộng hƣởng tƣ̀ proton và phổ khối lƣợng. - Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp đƣợc. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
4 Chƣơng 1 : TỔNG QUAN 1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin 1.1. 1. Giới thiệu sơ lƣợc về cấu tạo và hoạt tính sinh học của dẫn xuất cumarin 5 4 6 3 7 O 2 O 8 1 Tên gọi : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1- Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… Tính chất vật lý : Chất rắn , tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom.... 1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [4,7,13,25] * Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixylic và anhidrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO + (CH3CO)2O CH3COONa + CH3COOH OH O O Phản ứng của andehit salixylic với este malonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin. CHO COOC2H5 O O piperidinaxetat + CH2 -C2H5OH, 00C OH C OC2H5 O Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
5 Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc tác, và cũng là phƣơng pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.  Phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel dƣới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperidin. CHO R3 R3 piperidine + R1 OH R1 O O COOEt R2 R2 R3 R3 + OH COOEt O O CHO 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phƣơng pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thƣờng hay đƣợc sử dụng là etyl axetoaxetat dƣới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhƣng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu. Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: - Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton đƣợc proton hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
6 sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. - Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. [1,12,26,53,60] Một số tác giả đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau nhƣ nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác nhƣ POCl3, CH3COONa…cũng cho kết quả tƣơng tự. CH3 OH C6H5NO2 + CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 O O CH3 OH COOEt H + CH3 - C C CH2 CH2 COOEt POCl3 O COOEt O O OH CH3 OH C6H5NO2 + CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH + H2O AlCl3 khan 130-1400C O O OH CH3 H3C OH OH -C2H5OH CH3COCH2COOC2H5 O -H2O P.P.A,70-800C OC2H5 HO O O HO OH OH OH CH3 COCH3 HO COCH3 + CH3COCH2COOC2H5 CH3COONa O O OH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7 CH3 COCH3 O O OH CH3 OH 0 t thuong POCl3 COCH3 CH3COONa + CH3COCH2COOC2H5 O O K2CO3 HO OH COCH3 CH3 OH COCH3 O O Ngoài những xúc tác thông dụng hay đƣợc sử dụng cho phản ứng ngƣng tụ Pesman, ngày nay ngƣời ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác nhƣ: H3PMo12O40, H3PW12O40….với hiệu suất cao. 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác paladi.[ 38]. OH O O I H2O,Et3N,PdCl2 R hay Pd(OAc)2,44-90% + COOEt R2 R1 R1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
8 1.1.2.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon.[40 ] OCH3 OCH3 HO H3CO H3CO O O H3CO O O O H3CO OCH3 OCH3 O OCH3 H3CO O O H3CO O O OH O OCH3 H3CO O O OCH3 1.1.2.5. Tổng hợp cuamrin sử dụng chất lỏng ion 24,30,31,32,36,37 ] O 1.1.eq. [bmim]Cl.2AlCl3 + 1.1.eq R R 30, 60 hay 1200C OH 10-120min O O O Y O Y O 0.1.eq.Hf(OTf)4 R R metylcyclohexane/ [bmim][SBF6] R (6:1),850C,9h Y:O,NH R' CHO EWG EWG R + 0.2.eq.[bmim]OH R OH CO2Et r.t,15-25min O O EWG: COMe,CO2Et Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9 O O R R CHO Ar 0.1.eq Ar piperidine + THF, 800C 12-15h O O OH MeS SMe OH O O R 3 eq.TFA R R NEt2 toluen,reflux,1h R O O OH 1.1.2.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và dietyl malonat.[ 41 ] O O O R1 R1 + R2 O O R2 OH O O R3 R3 H2O/H+ hay etanol/OH- R1 COOH R2 O O R3 1.1.3. Tính chất phổ của cumarin 1.1.3.1. Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [9]: - Đỉnh phổ có cƣờng độ mạnh nhất ở 1715 cm-1 đặc trƣng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl. - Dao động hóa trị liên kết C=C, CH không no, thơm thể hiện ở đỉnh 1590 và 3010 cm-1 - Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể hiện bởi định phổ có cƣờng độ tƣơng đối mạnh ở 1160 cm-1. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
10 1.1.3.2. Phổ khối lượng Phổ khối lƣợng của các hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phƣơng pháp EI-MS thƣờng cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn [8]. Sự phân mảnh của các hợp chất loại này đã có nhiều tác giả trong và ngoài nƣớc nghiên cứu. Đặc trƣng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng cumarin đó là sự mất đi 1CO hoặc 2CO: -CO -CO H O O O m/z 146 m/z 118 m/z 90 -CO -CO O -CO HO O O HO O m/z 162 m/z 134 m/z 106 m/z 78 Với một số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào bản chất nhóm thế, sự phân mảnh có thể hơi khác nhƣng vẫn quan sát thấy sự phân tách đi một hay hai nhóm CO. Chẳng hạn dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4- metylcumarin cho sự phân mảnh nhƣ sau: CH3 CH3 CH3 HO HO COCH3 HO C O -CH2=C=O - CH3 O O O O O O 176(100%) 218 203(90%) -CO CH3 CH3 HO HO -CO HO CH3 -CO 119(15%) O O O 147(73%) 175(31%) 1.1.3.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [9] Phổ 1H-NMR của dị vòng cumarin có các đặc trƣng về độ chuyển dịch hóa học sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
11 5 4 C3-H: 6,45 ppm J= 9,6 Hz 4a 6 3 C4-H: 7,75 ppm J= 9,6 Hz 2 7 8a O O 8 1 C-5,6,7,8-H: 7,2-7,5 ppm (4H) Phổ 13C-NMR (, pm, CDCl3) của dị vòng cumarin có các đặc trƣng về độ chuyển dịch hóa học sau: C2: 160,6; C3: 116,5; C4: 143,3; C5: 127,8; C6:124,3; C7: 131,7; C8: 116,7; C8a: 153,9; C4a:118,7 1.1.3.4. Tính chất hóa học của cumarin [1] a. Phản ứng với các tác nhân eletrophin *Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxi cacbonyl: Trong môi trƣờng nƣớc của các axit mạnh các cumanrin không bị proton hoá và do đó giá trị pKa của chúng không đƣợc biết. Tuy nhiên, cumarin có thể tƣơng tác với thuốc thử Mec-Vay để tạo muối pirili: (C2H5)3OBF4, 200C C2H2Cl2 O O O CH3 *Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng: Khi nitro hoá và sunfon hóa chủ yếu nhận đƣợc các dẫn xuất 6-mono thế. Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản ứng axyl hoá theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vòng cumarin. Nhƣng phản ứng clometyl hoá lại xảy ra ở vị trí 3: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
12 H2SO4 HO3S H2SO4 HO3S SO3H 100OC 160OC O O O O O O Brom hoá cumarin có thể xảy ra theo chiều hƣớng thế electrophin ở các vị trí 3 và 6 nhƣng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào liên kết đôi 3-4: Br Br Br2/CS2 Br2/CS2 Br Br O O 20oC O O 40oC O O HCHO/HCl CH2Cl ZnCl2/CH3COOH O O O O b. Phản ứng với các tác nhân nucleophin * Với ion hiđroxyl và ankoxyl: Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit cumarinic. Nhƣng các axit này không thể tách ra đƣợc ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu hình cis của liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách tự diễn biến: CH3 OH- CH3 H+ COO- O O O OH OH O- Nếu chế luyện cumarin với kiềm trong thời gian lâu dài hơn sẽ xảy ra sự đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa là thành axit cumaric, có thể tách ra ở dạng tự do. * Phản ứng với amoniac và các amin: Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolon ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt. *Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
13 Sự tƣơng tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp. Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl. Chỉ trong trƣờng hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn: CH3 C6H5MgBr CH3 HCl CH3 -H2O O O O OH O C6H5 C6H5 Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng: CH3MgI CH3 o ete, 0 C OH O O O CH3 OH CH3 CH3 Các tác nhân nucleophin yếu hơn nhƣ xianua hay anion malononitrin có thể phản ứng với cumarin ở vị trí 4: H CN NaCN/C2H5OH KOH CH2OH toC toC O O O O OH c. Phản ứng với các chất oxi hoá Cumarin đƣợc xem nhƣ hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên tƣơng đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá. Trong trƣờng hợp khi mà sự oxi hoá xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn. d. Phản ứng với các chất khử hoá: Hiđro hoá xúc tác cumarin và khử hoá bằng LiAlH4 đều cho ta các sản phẩm khử hoá bình thƣờng: LiAlH4 CH2OH CH2OH O O OH OH e. Một số phản ứng khác Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
14 Cũng nhƣ α–piron, cumarin có thể phản ứng nhƣ một đienophin trong phản ứng cộng hợp Diels-Alder: CH3 CH3 H3C CH2 xilen, 2600C O O O O H3C CH2 Khi đƣợc chiếu sáng, các cumarin đƣợc chuyển thành sản phẩm đime hoá: HH hv, C6H6 HH h C6H5COOC6H5 O O O O O O HH HH O O O O 1.2. Sơ lƣợc về các xeton α,β- không no: 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no: Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dƣới đây là một số phƣơng pháp chính. 1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH2PP3Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig ).[ 17] NaHCO3 R H -Ph3P=O RCH2P+Ph3Cl + CH3COCHO H COCH3 R-CH=CH-CO-CH3 PPh3 O Hỗn hợp hai chất đầu đƣợc khuấy trộn đều , liên tục trong 29 giờ ở nhiệt độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nƣớc – toluen với xúc tác là NaHCO3. Thu đƣợc sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất là 97%. 1.2.1.2. Tổng hợp từ sự phân hủy các β- aminoxeton.[42} Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
15 Theo N.X.Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa các azometin với các metyl xeton thu đƣợc sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các xeton α,β- không no. COCH3 H3COC N=CH + + R R N H+ R R CO CH = CH NH CH NH2 CH2 + CO R N N R R 1.2.1.3. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại một phân tử nước: [ 2 ] OH O H3C H3C Ba(OH)2 H3C CO + CO C CH2 C CH3 H3C H3C H3C I2 -H2O H3C O C CH C CH3 H3C Do nƣớc rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I2 làm xúc tác cho quá trình chƣng cất diaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%. Cũng có thể điều chế xeton α,β- không no bằng phản ứng giữa một olephin, nhƣ 2-metyl-propen-1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin nhờ sự có mặt của xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại đi 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chƣa no ( metyl oxit ): Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
16 CH3 H3C C CH2 + CH3COCl H3C C CH2 CO CH3 CH3 Cl -HCl CH3 H3C C CH=CO COCH3 1.2.1.4: Sự đồng phân hóa của 4 –benzanamino- 3-metyl-5-stiryl [ 33 ] isoxazolin: CH3 CO CH=CH Ph N=CHPh h N H3C HN O CH=CHPh N Ph H Imidazolin thu đƣợc bằng cách bức xạ dung dịch isoxazolin trong benzen ở bức xạ sóng 2527A0. 1.2.1.5. Tổng hợp các xeton α,β- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti ( RCH=CHLi ) :[ 15 ] Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho liti tác dụng với ankylvinyl – halogenua: RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX Những hợp chất cơ liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp chất cơ magie tƣơng ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất cơ magie nhƣng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti. RHC=HC CH=CHR COOH COOLi O RCH=CHLi RCH=CHLi O OLi Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
17 Cho CH2=CH2Li vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi ( CH3OMe)2 ở nhiệt độ 5-100C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ nhận đƣợc vinylxeton 1.2.1.6. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường :[ 12] Phản ứng đƣợc tiến hành với xúc tác là muối đồng (І) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol ( NMP ) trong điều kiện êm dịu. SnBu3 H O CH3 O CH3 O N OCu R + R NMP, 230C, 15 phút Cl Cl 1.2.1.7. Oxi hóa theo Seagusa:[ 16, 23, 28 ] Phản ứng đƣợc thực hiện theo hai giai đoạn: + Giai đoạn 1: Tạo ete enol ở nhóm cacbonyl với tác nhân TMS- Cl ( trometyl silyl clorua ). + Giai đoạn 2 : Oxi hóa ete thu đƣợc bằng các tác nhân oxi hóa là phức hay muối của Pd ( II ) Cơ chế phản ứng nhƣ sau : OTMS Pd (II ) OTMS O R R R TMS-OAc O Pd (II ) O O Pd (0) ( II) Pd R R R H Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
18 Với phƣơng pháp này các tác giả [21] đã tiến hành tổng hợp đƣợc xeton α,β- không no sau với hiệu suất cao : H H H LiTMP, TMS-Cl CH3Cl O OTIPS TMSO OTIPS O OTIPS THF,-780C Pd(dba)2 PMBO PMBO PMBO 1.2.1.8. Selen hóa- oxi hoá xeton:[ 16, 29 ] Phản ứng đƣợc tiến hành theo hai giai đoạn : +Giai đoạn 1: Selen hóa các xeton no với các tác nhân PhSePh, SeO2, PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp. + Giai đoạn 2: Oxi hóa các hợp chất selen ở trên thành các xeton α, β- không no bằng các tác nhân oxi hóa là H2O2, O3 và NaIO4. Cơ chế phản ứng nhƣ sau: O O O [O] O bazo PhSeBr H Se SeC6H5 C6H5 O O + C6H5SeOH 1.2.1.9. Một số phương pháp khác tổng hợp xeton α,β- không no:[ 4, 18, 19, 34 ] *Tổng hợp xeton α-β không no từ clorua axit và ankin: Cl CpZr(H)Cl R' R Cp2 Cp2 Zn R toluen R' O R'' R O R PdCl2(PPh3)2 O "R Cl L 5mol% "R Pd L Cl Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
19 * Tổng hợp xeton α-β không no từ andehit và ankenyltricloaxetat: O H3COCO O 5 mol% Bu2Sn(OMe)2 + 20eq.MeOH H R'' R R'' R' R 0 R' THF, 30 C,24h * Tổng hợp xeton α-β không no từ clorua axit và anken: R R O AlCl3 O O + Cl R Cl *Tổng hợp xeton α,β- không no từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti: H3C O CH3 O hv, N2 Ar + Li+ - NO2 Ar CH2Br H3C NO2 -LiBr CH3 -HNO2 O CH3 Ar CH3 1.2.1.10: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt:[ 1, 4 , 27 ] Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu đƣợc kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các xeton α,β- không no. Bản chất là phản ứng ngƣng tụ croton ( cộng - tách ) giữa một phân tử andehit và một metyl xeton. Xúc tác của phản ứng là axit hoặc bazơ Sau khi loại một phân tử nƣớc ta thu đƣợc một xeton α-β không no. Ví dụ: Từ benzandehit và axetophenon đã ngƣng tụ thành benzyliden- axetophenon. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
20 OHC COCH3 CH=CH CO + +H2O Cơ chế phản ứng gồm hai giai đoạn: Cộng andol và đề hidrat hóa andol -H2O C O + CH2 C O C C C C C C H OH O O *Với xúc tác là axit: * Giai đoạn andol hóa: Axit có vai trò enol hóa hợp phần metylen và hoạt hóa nhóm cacbonyl. R C H +H R C H R C+ H O + OH OH +H+ -H+ H3C C Ar H2C-H C+ Ar CH2= C Ar OH O OH enol -H+ R C+ H + CH2= C Ar R CH CH2 C+ Ar R CH CH2 C Ar OH OH OH OH O OH * Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong andol. + Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ƣu tiên tấn công vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α- β không no. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn