Mục đích của khóa luận này là tìm ra phương pháp đơn giản, nhanh chóng cho sự tổng hợp của các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene, nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.
AMBIENT/
Chủ đề:
Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp các thiochromene mới có tác dụng chống ung thư
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------
TRẦN THỊ MINH HUỆ
TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI
CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – Năm 2016
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------
TRẦN THỊ MINH HUỆ
TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI
CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. Mạc Đình Hùng
Hà Nội – Năm 2016
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp này đƣợc thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa Dƣơ ̣c -Khoa
Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội.
Để có đƣợc những kết quả này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ
Mạc Đình Hùng, ngƣời đã giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện
thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học này.
Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới những ngƣời bạn cùng nhóm và cùng phòng
Hóa Dƣơ ̣c, những ngƣời luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, 12 – 2016
Học viên
Trần Thị Minh Huệ
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU...................................................................................................................................................1
CHƢƠNG 1 ..............................................................................................................................................3
TỔNG QUAN ...........................................................................................................................................3
1.1 Giới thiê ̣u ........................................................................................................................................3
1.2 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của Thiochromane .....................................................................................4
1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes...............................................................................4
1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes ...............................................................................................6
1.2.3 Tổ ng hơ ̣p các Thiochromanes khác....................................................................................... 12
THƢ̣C NGHIỆM.................................................................................................................................... 21
2.1 Nguyên liê ̣u và phƣơng pháp ....................................................................................................... 21
2.2 Tổ ng hơ ̣p dẫn xuấ t của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene ........................................................ 22
CHƢƠNG 3 ........................................................................................................................................... 23
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................................................................................ 23
3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene ................ 24
3.2 Dƣ̃ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene .......................................................................... 25
3.3 Cơ chế đề xuấ t cho phản ƣ́ng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene .......................... 28
3.4 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t 2H-thiochromene .................................................................................... 28
KẾT LUẬN ............................................................................................................................................ 32
DƢ̃ LIỆU BỔ SUNG ............................................................................................................................. 33
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................................... 48
PHỤ LỤC PHỔ ...................................................................................................................................... 51
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ng giƣ̃a chấ t đầ u 1a và chất đầu 2a 24
Bảng 2. Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 30
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
DANH MỤC HÌ NH VẼ
Hình 1. 2H-thiochromene 1
Hình 2. Mô ̣t vài ví du ̣ chấ t có hoạt tính sinh học dựa trên dẫn xuất của 2H- 3
thiochromanes
Hình 3. Con đƣờng tổ ng hơ ̣p đề xuấ t 23
Hình 4. Các xúc tác hữu cơ đƣợc khảo sát 24
Hình 5. Phổ 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 26
13
Hình 6. Phổ C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27
Hình 7. Cấ u trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27
Hình 8. Cơ chế đề xuấ t của phản ƣ́ng thia-Michael-aldol 28
Hình 9. Cấ u trúc của các chấ t đầu 29
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1. Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang 5
Sơ đồ 2. Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova 6
Sơ đồ 3. Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣợc giới thiệu bởi Córdova 7
Sơ đồ 4. Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằ ng 8
xúc tác hữu cơ, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao
Sơ đồ 5. Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xúc tác cinchona alkaloid 9
thiourea, đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang
Sơ đồ 6. Dẫn xuấ t của cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xúc tác cho phản 10
ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa ra bởi Wang và đồ ng nghiê ̣p
Sơ đồ 7. IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry, đƣơ ̣c phát triể n bởi Arai 11
Sơ đồ 8. Vòng xúc tác đề xuấ t sƣ̉ du ̣ng IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry 11
Sơ đồ 9. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , 12
đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova
Sơ đồ 10. Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi 13
Wang
Sơ đồ 11. Phản ứng chọn lo ̣c lâ ̣p thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bấ t 14
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
đố i thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biế t đế n bởi
Wang
Sơ đồ 12. Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổ ng 16
hơ ̣p của các dẫn xuấ t thế của thiochromanes , đƣơ ̣c đƣa ra bởi Zhao và các cô ̣ng
sƣ̣
Sơ đồ 13. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 17
2-mercaptobenzaldehydes 4 với α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giới
thiê ̣u bởi Wang
Sơ đồ 14. Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơ ̣c nghiên cƣ́u bởi 18
Mukherjee
Sơ đồ 15. Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, 19
đƣơ ̣c phát triể n bởi Voskressensky
Sơ đồ 16. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
DANH MỤC VIÊT TẮT
DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
PH3P: Triphenylphosphine
CHCl3: Chloroform
Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol
K2CO3: Potassium carbonate
DMF: dimethylformamide
EWG: electron withdrawing group
DCE: 1,2-dichloroethane
PhCOOH: benzoic acid
PhCl: Chlorobenzene
TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine
Et3N: Triethylamine
DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
NMR: nuclear magnetic resonance
TLC: thin-layer chromatography
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
MỞ ĐẦU
2H-thiochromene (hoă ̣c 2H-benzothiopyran) là hợp chất hữu cơ vòng bao gồm vòng
benzene và vòng thiopyran (Hình 1).
Hình 1. 2H-thiochromene
Hê ̣ thố ng các hơ ̣p chấ t di ̣vòng [1] thể hiê ̣n vị trí quan tro ̣ng trong viê ̣c thiế t kế và
khám phá ra các hợp chất mới , đƣơ ̣c ƣ́ng du ̣ng trong dƣơ ̣c ho ̣c . Dƣ̣a vào cấ u trúc đă ̣c
trƣng của mình , các benzothiopyran đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp
hƣ̃u cơ và hóa sinh ho ̣c , góp phần trong việc phát triển các dẫn xuất mới và cải tiến sự
tổ ng hơ ̣p các bô ̣ khung xƣơng của phân tƣ̉ chấ t sản phẩ m .
Các benzothiopyran thể hiện những đặc tính sinh học và ứng dụng hóa học thú vị : đƣơ ̣c
dùng để kháng khuẩ n, sƣ̉ du ̣ng nhƣ các phố i tƣ̉ hoă ̣c chấ t xúc tác , đôi khi còn đƣơ ̣c ƣ́ng
dụng trong hóa học lập thể, đƣơ ̣c dùng nhƣ mô ̣t chấ t phu ̣ trơ ̣ bấ t đố i [2].
Do vâ ̣y , bô ̣ khung vòng của Thiochromenes đã đƣơ ̣c hƣớng đế n là mu ̣c đích chính
trong tổ ng hơ ̣p hƣ̃u cơ.
Tuy nhiên, ở Việt Nam , chƣa có nhóm nghiên cƣ́u nào tâ ̣p trung vào sƣ̣ tổ ng hơ ̣p của
nhóm các hợp chất này. Vì vậy, nhóm chúng tôi quyết định tiến hành triển khai đề tài :
Page 1
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
“Tổ ng hơ ̣p các T hiochromene mới có tác du ̣ng chố ng ung thƣ” nhằ m phát triể n
phƣơng pháp tổ ng hơ ̣p 2H-1-benzothiopyran với nhóm thế N itro ở vi ̣trí số 3. Mục đích
của khóa luận này là tìm ra phƣơng pháp đơn giản , nhanh chóng cho sƣ̣ tổ ng hơ ̣p của
các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene, nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu
về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.
Nghiên cƣ́u đƣơ ̣c thƣ̣c hiê ̣n ta ̣i phòng thí nghiê ̣m Hóa dƣơ ̣c MedChemLab , khoa Hóa
học, Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên, Đa ̣i ho ̣c Quố c gia Hà Nô ̣i VNU, 2016.
Page 2
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1 Giới thiêụ
Hệ thống vòng benzothiopyran, đặc biệt là Thiochromene hiện đang thu hút
đƣợc sự quan tâm của các nhà khoa học vì ý nghĩa của nó trong y học . Mô ̣t vài ví du ̣
có liên quan đƣợc giới thiệu ở Hình 2. Dẫn xuấ t Thiochromane A-CH4986399 thể hiê ̣n
hiê ̣u quả lâm sàng cao trong kiể m tra với tamoxifen và fulvestrant kháng cƣ̣ la ̣i ER -
dƣơng ở bê ̣nh nhân ung thƣ vú [3]. Chấ t B thể hiê ̣n hiê ̣u lƣ̣c trong viê ̣c kháng la ̣i các
hoạt động của virus HIV [4]. Chấ t C tạo ra ái lực liên kết hỗn hợp với dopamine D 2, D3
và receptor 5HTA1 [5]. Tertatolol D và dẫn xuất của nó E thể hiê ̣n nhƣ là receptor chủ
vâ ̣n cho điề u trị bệnh suy nhƣợc , bê ̣nh Parkinson [6]. Thêm vào đó , Thiochromenes
còn có tác dụng kháng viêm [7], kháng khuẩn [8], chố ng la ̣i sƣ̣ tăng các tế bào bấ t
thƣờng [9], điề u tri ca
̣ ́ c bê ̣nh tâm thầ n [10].
Hình 2. Mô ̣t vài ví du ̣ chấ t có hoa ̣t tin
́ h sinh ho ̣c dƣ̣a trên dẫn xuấ t của
2H-thiochromanes
Page 3
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
Hiê ̣n nay , tồ n ta ̣i rấ t nhiề u các phƣơng pháp có sẵn khác nha u để tổ ng hơ ̣p
Thiochromenes, dƣới đây là mô ̣t v ài phƣơng pháp cho sƣ̣ tổ ng hơ ̣ p của loại hơ ̣p chấ t
này.
1.2 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của Thiochromane
1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes
Sƣ̣ hiǹ h thành của 2H-thiochromenes đã đƣơ ̣c ghi chép la ̣i trong lich
̣ sƣ̉ tƣ̀ nhƣ̃ng năm
trƣớc đây. Mô ̣t chiế n lƣơ ̣c dƣ̣a t rên sƣ̣ tổ ng hơ ̣p cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể xúc tác hƣ̃u cơ của
2H-thiochromenes bấ t đố i thông qua phản ƣ́ng tandem -Micheal-aldol lầ n đầ u tiên đƣơ ̣c
công bố bởi Wang và cô ̣ng sƣ̣ [11]. Năm 2006, sƣ̉ du ̣ng (S)-diphenylpyrrolinol silyl
ether (Ia) nhƣ là xúc tác hữu cơ hƣ̃u hiê ̣u và benzoic acid là đồng xúc tác trong dung
môi toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng , phản ứng đƣợc xảy ra giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1
với α,β–unsaturated aldehyde 2 để tạo thà nh 2H-thiochromene-3-carbaldehydes 3 (Sơ
đồ 1). Phƣơng pháp này ta ̣o ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất và tính chọn lọc lập
thể tố t . Hiê ̣u suấ t của phản ƣ́ng không bi ̣giảm sút nhiề u khi có mă ̣t của các nhóm thế
trên vòng thơm của mercaptobenzaldehydes .
Page 4
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
Sơ đồ 1: Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang
Ứng dụng những lợi ích của phƣơng pháp trên , ở cùng thời điểm, Córdova và các đồng
nghiê ̣p [12] đã đô ̣c lâ ̣p giới thiê ̣u ph ản ứ ng Michael-aldol bằng cách sử dụng xúc tác
(Ia), cùng phƣơng pháp để kích hoạt sự hoạt động của các iminium -ion. Các dẫn xuất
của xúc tác này cũng cho cùng kết quả , dƣới điề u kiê ̣n gầ n giố ng nhƣ vâ ̣y nhƣng thời
gian phản ƣ́ng dài hơn (Sơ đồ 2).
Vào năm 2008, Córdova và các cộng sự [13] đã phát triể n phƣơng pháp “one pot” có
hiê ̣u lƣ̣c trong sƣ̣ tổ ng hơ ̣p của 2H-thiochromanes bấ t đố i giƣ̃a
Page 5
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
2-mercaptoacetonphenone 6 và α,β–unsaturated aldehyde 2 đƣơ ̣c kích hoạt bởi TMS -
protected prolinol (Ia)-chấ t này đƣơ ̣c coi là một xúc tác hữu cơ -trong sƣ̣ góp mă ̣t của
2-nitrobenzoic acid nhƣ là chấ t đồ ng xúc tác . Nhìn vào cơ chế giả định , để tránh sự
tách nƣớc , cầ n t hiế t phải ta ̣o ra Thiochr oman 7 với 3 trung tâm bấ t đố i liề n kề và 1
aldol bâ ̣c 4. Phản ứng với sƣ ự chọn lọc lập thể và hiệu suất rất cao cùng với sự điểu
khiể n lâ ̣p thể di-a tố t (10:1 đến 15:1 dr) (Sơ đồ 3).
1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes
Sơ đồ 2: Phản ứng domino Michael-aldol đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova
Vào năm 2008, nhóm nghiên cứu của Zhao [14] miêu tả sƣ̣ tổ ng hơ ̣p hiê ̣u quả
Thiochroman có 3 trung tâm bấ t đố i bằ ng cách sƣ̉ du ̣ng cupreine (VIIIa)- xúc tác cho
phản ứng cô ̣ng tandem Michael -Henry giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes 1 và β-
nitrostyrene 8 trong môi trƣờng diethyl ether khan . Kế t quả thu đƣơ ̣c khá tố t cho cả
chọn lọc lập thể di-a và enan, ngoài ra có thể cải tiến hơn bằ ng cách kế t tinh la ̣i ta ̣o đơn
tinh thể , thu đƣơ ̣c hiê ̣u quả tố t với sƣ̣ cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đồ ng phân đố i hình và bấ t đố i tố t
Page 6
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
(lên đế n 98% de và >99% ee). Cơ chế phản ƣ́ng đề xuấ t và phản ƣ́ng đƣơ ̣c mô tả nhƣ ở
Sơ đồ 4.
Sơ đồ 3: Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Córdova
Tại cùng thời điểm, phản ứng bấ t đố i mới cascade Michael-Michael đã đƣơ ̣c ghi la ̣i bởi
Wang và các cô ̣ng sƣ̣ của mình [15]. Điề u đáng chú ý ở đây chính là quá trình này
đƣơ ̣c xúc tác bởi mô ̣t cinchona alkaloid amine thiourea (IXa) với lƣơ ̣ng dùng nhỏ (2
mol %). Phản ứng đƣợc xảy ra giữa trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-propenoic acid
ethylester 10 và β–nitrostyrene 8 trong toluene ta ̣o thành Thiochromane có chứa 3
trung tâm bấ t đố i mới với hiê ̣u suấ t cao và tin
́ h cho ̣n lo ̣c tố t (Sơ đồ 5).
Page 7
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
Sơ đồ 4: Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằ n g xúc tác
hƣ̃u cơ đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao
Sau 4 năm, năm 2012, nhóm của Wang [16] đã cung cấ p đƣơ ̣c tƣ liê ̣u vể mô ̣t phƣơng
pháp sử dụng xúc tác bất đối xứng khác cho sự tổng hợp phản ứng chọn lọc bấ t đố i
quang: phản ứng su lfa-Michael-Michael cascade. trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-
propenoic acid ethyl ester 10 đƣơ ̣c cho vào phản ƣ́ng với β–nitrostyrene 8 trong sƣ̣ có
mă ̣t của xúc tác (VIIId)-dẫn xuấ t của cinchona alkaloid , sƣ̉ du ̣ng dung môi CH 2Cl2 ở
nhiê ̣t đô ̣ phòng. Phản ƣ́ng đã ta ̣o ra Thiochromane với 3 trung tâm lâ ̣p thể mới và ta ̣o ra
phản ứng chọn lọc đối quang và không đối quang tốt trong quy trình 1 bƣớc (Sơ đồ 6).
Page 8
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
Sơ đồ 5: Phản ứng Michael-Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xúc tác cinchona alkaloid
thiourea đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang
Gầ n đây , vào năm 2014, Arai và các đồ ng nghiê ̣p của min
̀ h [17] bƣớc đầ u phát triể n
IAP-Ni nhƣ là xúc tác cho phản ƣ́ng Michael -Henry của 2-mercaptobenzaldehydes 1
và β–nitrostyrene 8 tạo thành đồng phân lập thể mới của (2S,3R,4R)-2-aryl-3-
nitrothiochroman-4-ols với hiê ̣u suấ t lên đế n 99% chọn lọc lập thể không đối quang
(95% ee) (Sơ đồ 7). Thâ ̣t không may , khi sƣ̉ du ̣ng hơ ̣p chấ t nitroalkene béo t hu đƣơ ̣c
kế t quả là sƣ̣ giảm sút hiê ̣u suấ t của sản phẩ m mong đơ ̣i (hiê ̣u suấ t 74% và 4 % ee).
Vòng xúc tác của phản ứng đƣợc giới thiệu nhƣ (Sơ đồ 8).
Page 9
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
Sơ đồ 6: Dẫn xuấ t của cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xúc tác cho phản ƣ́ng
sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa ra bởi Wang và đồ ng nghiê ̣p
Page 10
- Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên
Sơ đồ 7: IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry đƣơ ̣c phát triể n bởi Arai
Sơ đồ 8: Vòng xúc tác để xuất sử dụng IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry
Page 11
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
