Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất Platin (II) và Paladi (II) với phối tử benzimidazonlin-2-ylidene

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:62

Thêm vào BST

Báo xấu

16
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn này nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý: phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C, phương pháp phổ hai chiều HMBC và phương pháp phân tích cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất Platin (II) và Paladi (II) với phối tử benzimidazonlin-2-ylidene

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐINH THỊ HỒNG NGỌC TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT PLATIN (II) VÀ PALADI (II) VỚI PHỐI TỬ BENZIMIDAZONLIN-2-YLIDENE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2019 A
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐINH THỊ HỒNG NGỌC TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT PLATIN (II) VÀ PALADI (II) VỚI PHỐI TỬ BENZIMIDAZONLIN-2-YLIDENE Chuyên ngành: Hóa học vô cơ Mã số: 8440112.01 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. NGUYỄN VĂN HÀ Hà Nội – 2019 B
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành được luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giảng viên, cán bộ quản lí trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Đặc biệt, với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến tiến sĩ Nguyễn Văn Hà đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, tập thể giảng viên, cán bộ nhân viên bộ môn Hóa vô cơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập cũng như thực hiện luận văn. Xin cảm ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã dành cho tôi những tình cảm, động viên, chia sẻ trong những năm tháng vừa qua. Ngoài ra, xin cảm ơn sự hỗ trợ kinh phí nghiên cứu từ quỹ Nafosted trong đề tài nghiên cứu khoa học cơ bản “Thiết kế, tổng hợp, nghiên cứu tính chất phát quang, khả năng xúc tác và hoạt tính chống ung thư của phức chất platin với một số phối tử carbene dị vòng nitơ”, mã số 104.03-2017.14. Dù đã cố gắng hết sức để hoàn thành đề tài này bằng tất cả sự nỗ lực của bản thân, song không thể tránh khỏi những thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự góp ý chân thành từ quý thầy cô và các bạn. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 12 năm 2019 Tác giả Đinh Thị Hồng Ngọc i
MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................ iv DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... vi DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................... vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................. viii MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1. Giới thiệu về carbene dị vòng nitơ (NHC) và phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC ......................................................................................................... 3 1.1.1. Carbene dị vòng nitơ (NHC) ......................................................................... 3 1.1.2. Phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC ....................................................... 5 1.2.3. Đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử qua đầu dò là phức chất palađi(II) N,N-diisopropyl benzimidazolin-2-ylidene (iPr2-bimy) (thông số HEP) ... 8 1.2. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon ......................................................... 10 1.2.1. Thiosemicacbazon ....................................................................................... 10 1.2.2. Phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp ..................... 11 1.3. Giới thiệu chung về platin và palađi ............................................................ 13 1.3.1. Platin ........................................................................................................... 13 1.3.2. Palađi .......................................................................................................... 14 1.4. Một số phương pháp vật lý nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất ...... 15 1.4.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân .................................................. 15 1.4.2. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ..................................................... 16 1.5. Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) đối với tế bào nuôi cấy dạng đơn lớp .................................................................................. 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................. 19 2.1. Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu ....................................... 19 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 19 2.1.2. Nội dung nghiên cứu .................................................................................... 19 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 19 2.2. Thực nghiệm ................................................................................................. 20 ii
2.2.1. Tổng hợp phối tử thiosemicacbazon ............................................................. 20 2.2.2. Tổng hợp phức chất ..................................................................................... 21 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................... 26 3.1. Tổng hợp phức chất hỗn hợp của NHC và thiosemicacbazon của palađi(II) và platin(II) .......................................................................................................... 26 3.2. Nghiên cứu xác định cấu trúc của các phức chất ........................................ 29 3.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H, 13C NMR, HMBC) của các phức chất ...... 29 3.2.2. Cấu trúc của các phức chất rắn ................................................................... 32 3.3. Xác định khả năng cho điện tử của một số thiosemicacbazon qua thông số HEP2 .................................................................................................................... 35 3.4. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư ................................ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 40 PHỤ LỤC ............................................................................................................. 46 iii
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Công thức Công thức cấu tạo Chữ viết tắt N(4)-metyl thiosemicacbazon Atm aceton thiosemicacbazon aceton At N(4)-phenyl thiosemicacbazon Atp aceton Thiosemicacbazon Bt benzandehit N(4)-metyl thiosemicacbazon Btm benzandehit N(4)-metyl thiosemicacbazon Mtm mesitaldehit 1,3-diisopropyl iPr 2-bimy benzimidazolin-2-ylidene iv
[Pd2Br4(iPr2-bimy)] Pd2L2Br4 [Pt2Br4(iPr2-bimy)] Pt2L2Br4 v
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc điện tử của carbene và carbene dị vòng nitơ. ............................ 3 Hình 1.2: Sự tăng trưởng của các nghiên cứu về NHC theo SciFinder® [27]. ......... 4 Hình 1.3: Sự thay đổi nhóm thế và vòng azole trong NHC. ...................................... 5 Hình 1.4: Phức chất ([PdCl2(L)(NHC)], L = NHC, pyridine và triphenylphosphine. ................................................................................................................................ 6 Hình 1.5: Phức chất PEPSI. .................................................................................... 7 Hình 1.6: Phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’-nBu2(NHC))]PF6. .......... 7 Hình 1.7 : Cấu tạo của phức chất mono – NHC (1) và phức bis – NHC (2). ............ 8 Hình 1.8: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP. ..................................................... 9 Hình 1.9: Thông số HEP của một số phối tử 1 càng. ............................................... 9 Hình 1.10: Thông số HEP2 của một số phối tử 2 càng. ......................................... 10 Hình 1.11: Phức chất Triapine, DpC và COTI-2. .................................................. 12 Hình 1.12: Một số phức chất của platin(II). ........................................................... 14 Hình 1.13: Một số phức chất của palađi. ............................................................... 15 Hình 3.1: Phổ 1H NMR của phức chất [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D)......................... 29 Hình 3.2: Phổ 13C NMR của phức chất [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D). ...................... 30 Hình 3.3: Phổ hai chiều HMBC của phức chất [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D). ........... 32 Hình 3.4: Cấu trúc phân tử phức chất (a) [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D) và (b) [PdBr(Btm)(iPr2-bimy)] (E). .................................................................................. 33 Hình 3.5: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP2 cho phối tử hai càng. ................ 35 Hình 3.6: Giá trị HEP2 của các phối tử. ............................................................... 36 Hình 3.7: Thông số HEP2 của các phối tử hai càng thiosemicacbazon.................. 36 vi
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1: Các phối tử tổng hợp được .................................................................... 26 Bảng 3.2: Các phức chất tổng hợp được ................................................................ 28 Bảng 3.3: Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H NMR của các phức chất ............ 30 Bảng 3.4: Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C NMR của các phức chất đã tổng hợp .............................................................................................................................. 31 Bảng 3.5: Góc liên kết trong phức chất D và E...................................................... 34 Bảng 3.6: Độ dài liên kết trong phức chất D và E ................................................. 34 Bảng 3.7: Khả năng gây độc tế bào của phức chất trên dòng tế bào MCF-7 ......... 38 vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp carbene dị vòng nitơ. .............................................................. 3 Sơ đồ 1.2: Phương pháp điều chế phức chất kim loại với NHC................................ 5 Sơ đồ 1.3: Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong môi trường trung tính (a) và trong môi trường axit (b). ................................................ 11 Sơ đồ 1.4: Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng. ............................... 11 Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp phối tử thiosemicacbazon. ...................................... 27 Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp [PdBr2(iPr2-bimy)]2................................................ 27 viii
MỞ ĐẦU Tuy mới được biết đến trong một vài thập niên gần đây, carbene dị vòng nitơ (NHC) đã nhanh chóng trở thành một trong những hệ phối tử quan trọng nhất trong hóa học cơ kim và xúc tác hữu cơ. Các phức chất của kim loại chuyển tiếp với phối tử NHC hiện đã được sử dụng làm xúc tác cho rất nhiều loại phản ứng khác nhau, như phản ứng ghép cặp, phản ứng trao đổi olefin, phản ứng đóng/mở vòng… Sự thành công được xuất phát từ việc dễ dàng điều chỉnh tính chất điện tử cũng như hiệu ứng không gian của các phối tử này bằng cách sử dụng các nhóm thế hay bộ khung carbene một cách phù hợp, từ đó thay đổi hoạt tính của phức chất tương ứng. Khi mở rộng ra, khả năng điều chỉnh tính chất điện tử và hiệu ứng không gian của phức chất không chỉ thay đổi khả năng tương tác của phức chất với các chất nền (substrate) mà còn thay đổi khả năng tương tác của phức chất với các vật chất khác, trong đó có các phân tử sinh học trong tế bào. Khi xét từ khía cạnh này, có thể nhận thấy tiềm năng ứng dụng rất lớn của các phức chất NHC kim loại chuyển tiếp trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học. Thực tế, tuy đã có một số nghiên cứu về hoạt tính sinh học của phức chất với kim loại chuyển tiếp trong một thập niên trở lại đây, mảng nghiên cứu này thực sự vẫn còn rất nhiều tiềm năng phát triển trong nhiều năm tới. Khi nói đến các phức chất có hoạt tính sinh học, một trong những nhóm phối tử truyền thống, được biết đến nhiều chính là các phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon. Các nghiên cứu đã cho thấy nhiều thiosemicacbazon và phức chất của chúng là các tác nhân có hoạt tính sinh học mạnh mẽ. Chẳng hạn 3-amino- 2-pyridinecarboxaldehyde thiosemicacbazon (triapine), di-2-pyridylketone 4- cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicacbazon (DpC), hay (E)-N′-(6,7-dihydroquinolin- 8(5H)-ylidene)-4-(pyridine-2-yl)piperazine-1-carbothiohydrazide (COTI-2) hiện đang được đưa vào kiểm nghiệm lâm sàng chống ung thư ở pha I và pha II. Từ trước tới nay, việc điều chỉnh hoạt tính thường được thay đổi một cách hai chiều thông qua việc thay đổi nhóm thế của thiosemicacbazon hay thay đổi ion kim loại 1
trung tâm. Tuy vậy, có thể dễ dàng nhận thấy rằng sự thay đổi hai chiều này khó tạo ra một thư viện đa dạng trong cấu trúc của các phức chất. Trên cơ sở các phân tích đó, chúng tôi nhận thấy tiềm năng phát triển của việc kết hợp các phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon với carbene dị vòng nitơ trong phức chất hỗn hợp của kim loại chuyển tiếp. Chúng tôi tin rằng việc kết hợp các hệ phối tử có hoạt tính sinh học mạnh như thiosemicacbazon với hệ phối tử có khả năng điều chỉnh tính chất điện tử, hiệu ứng không gian tốt như NHC có thể đem đến những bất ngờ thú vị trong quá trình nghiên cứu. Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất platin(II) và paladi(II) với phối tử benzimidazonlin-2-ylidene”. Là một trong những nghiên cứu đầu tiên theo hướng phức chất hỗn hợp của NHC và phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon, trong nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn một hệ carbene truyền thống là benzimidazolin-2-ylidene. Với hệ carbene này, ngoài việc nghiên cứu tạo nên các phức chất hỗn hợp hoàn toàn mới để tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học, các phức chất palađi(II) tổng hợp được còn là đầu đò để đánh giá khả năng cho điện tử của phối tử thiosemicacbazon, góp phần định lượng hóa các tính chất cơ bản của hệ phối tử này. Trên cơ sở đó, đề tài được thực hiện với các nội dung chính sau đây: 1. Tổng hợp các phức chất của platin(II) và paladi(II) với phối tử benzimidazonlin-2-ylidene và phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon. 2. Nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý: phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C, phương pháp phổ hai chiều HMBC và phương pháp phân tích cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. 3. Sử dụng phức chất hỗn hợp của palađi(II) để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử thiosemicacbazon. 4. Thử hoạt tính sinh học của một số phức chất tổng hợp được. 2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu về carbene dị vòng nitơ (NHC) và phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC 1.1.1. Carbene dị vòng nitơ (NHC) Carbene là tác nhân trung hòa về điện với nguyên tử carbon hóa trị II (Hình 1.1a). Khi nguyên tử carbon hóa trị 2 đó nằm trong hệ vòng có chứa dị tố là nitơ thì carbene được gọi là carbene dị vòng nitơ (Hình 1.1b). Về mặt lịch sử, carbene dị vòng nitơ mới được phân lập lần đầu bởi nhóm nghiên cứu của Arduengo vào năm 1991 trong một nghiên cứu được thực hiện đơn giản bởi đam mê khám phá trong khoa học. Theo đó, khi khử hóa 1,3-diadamantylimidazolin iodua với NaH với sự có mặt của chất xúc tác anion DMSO thu được chất rắn không màu 1,3- diadamantyl-2,3-dihydro-1-H-imidazol-2-ylidene theo sơ đồ 1.1 [15]. Hình 1.1: Cấu trúc điện tử của carbene và carbene dị vòng nitơ. Sơ đồ 1.1: Tổng hợp carbene dị vòng nitơ. Sau nghiên cứu của Arduengo, cũng như nhiều hướng nghiên cứu khác, NHC gần như bị lãng quên khi có rất ít nghiên cứu được công bố theo hướng này (Hình 1.2). Tuy nhiên, trong một thập kỷ gần đây, các nghiên cứu về NHC và phức chất của chúng lại được quan tâm trở lại và trở thành một trong những hướng nghiên cứu được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm khi các phức chất này được phát hiện có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như xúc tác, hợp chất 3
phát quang, hợp chất có hoạt tính sinh học, ... Thực tế, NHC đã và đang trở thành một hệ phối tử có vài trò quan trọng nhất trong hóa học phức chất và cơ kim. Sự thành công này có thể được giải thích bởi khả năng điều chỉnh một cách rất linh hoạt về tính chất điện tử và hiệu ứng không gian của chúng thông qua việc lựa chọn phù hợp các nhóm thế hay phần khung carbene của NHC (Hình 1.3). Hình 1.2: Sự tăng trưởng của các nghiên cứu về NHC theo SciFinder® [27]. Hình 1.3: Sự thay đổi nhóm thế và vòng azole trong NHC. 4
Tổng kết lại, carbene dị vòng nitơ là các phối tử có khả năng cho điện tử mạnh có thể điều chỉnh tính chất của điện tử và hiệu ứng không gian của NHC một cách dễ dàng bằng cách thay đổi nhóm thế ˗R và vòng azole. 1.1.2. Phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC Các carbene dị vòng nitơ rất kém bền khi ở trạng thái tự do và do vậy rất khó phân lập, bảo quản trong điều kiện thường. Tuy nhiên, sau khi tạo phức với kim loại chuyển tiếp, các carbene được bền hóa, do đó phức chất của NHC tương đối bền và có thể dễ dàng xử lý trong điều kiện thường. Có nhiều phương pháp tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC, trong đó có ba phương pháp quan trọng là phản ứng của muối azoli trong bazơ với một số kim loại thích hợp, phản ứng chuyển từ NHC tự do và phương pháp qua phức chất của bạc với NHC [33][35][52]. Ở cả ba phương pháp này, phức chất của NHC với kim loại chuyển tiếp đều được phối trí qua nguyên tử Ccarbene. Sơ đồ 1.2: Phương pháp điều chế phức chất kim loại với NHC. Các phức chất kim loại với phối tử NHC đang được nghiên cứu rộng rãi nhờ các ứng dụng của nó trong thực tiễn như xúc tác, hợp chất phát quang cùng với những ứng dụng trong y học. Tác giả Mihai S. Viciu đã tổng hợp phức chất carbene [Pd(IPr)Cl2]2 và nghiên cứu khả năng xúc tác của nó trong các phản ứng của amin có aryl clorua và 5
bromua. Kết quả cho thấy phản ứng không bị ảnh hưởng bởi oxy và nước và vì vậy có thể thực hiện phản ứng amin hóa trong không khí và trong các dung môi không pha loãng. Tác giả L. Boubakri và cộng sự đã tổng hợp thành công chuỗi các phức chất của palađi với phối tử NHC như ([PdCl2(NHC)2], [PdCl2(L1)(NHC)] [PdCl2(L2)(NHC)] (Hình 1.4) với L1, L2 lần lượt là pyridine và triphenylphosphine và nghiên cứu khả năng xúc tác của nó cho các phản ứng Sonogashira và Suzuki– Miyaura giữa arylhalides, phenylacetylene, và axit phenylboronic. Các phức chất này là một trong những xúc tác palađi đầu tiên được báo cáo có hiệu quả cao trong xúc tác của các phản ứng Sonogashira với chất nền arylchloride [17]. Hình 1.4: Phức chất ([PdCl2(L)(NHC)], L = NHC, pyridine và triphenylphosphine. Giáo sư Mike Organ tại Đại học York, cùng với các đồng nghiệp đã phát triển một hệ xúc tác của NHC với kim loại palađi(II) bằng cách cho PdCl2 phản ứng với một phối tử NHC cồng kềnh (IPr) và một phối tử 3-chloropyridine (Hình 1.5). Đây là một trong những chất xúc tác ổn định trong không khí và nước, nó có hoạt tính xúc tác mạnh cho các phản ứng như phản ứng Negishi Couplings, Suzuki Couplings, Buchwald-Hartwig Aminations, Kumada Couplings, Tandem Methodology, ... Hiện nay, hệ phức chất này đã được thương mại hóa với tên gọi là PEPSI (Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation). Ngoài ứng dụng làm xúc tác, phức chất NHC cũng được chú ý mở rộng nghiên cứu về hoạt tính sinh học và tính chất phát quang. Một nghiên cứu rất đáng chú ý là công trình gần đây của Che và cộng sự [48]. Trong đó, một dãy phức chất phát quang của platin(II) với phối tử hỗn hợp carbene dị vòng nitơ và phối tử ba càng đã được tổng hợp và thử hoạt tính chống ung thư. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6
các phức chất này đều có độc tính cao, ví dụ như phức chất [(6-phenyl-2,2’- bipyridine)PtII(N,N’-nBu2NHC)]PF6 (Hình 1.6) cho giá trị IC50 (liều lượng cần thiết để ức chế 50% sự tăng trưởng của tế bào) là 0.057 và 0.077 μM cho các dòng tế bào Hela và HepG2, ít gây độc đối với dòng tế bào lành tính của người (CCD-19Lu) với giá trị IC50=11.6 μM, cao hơn 232 lần so với tế bào Hela. Một điểm rất đáng chú ý của nghiên cứu này là sự kết hợp giữa tính chất phát quang và hoạt tính sinh học của phức chất platin(II). Do phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’- n Bu2NHC)]PF6 phát quang mạnh nên có thể theo dõi sự phân bố của thuốc trong cơ thể chuột bằng kính hiển vi huỳnh quang. Kết quả cho thấy phức chất đã xâm nhập qua màng tế bào ung thư và tập trung ở tế bào chất, gây ức chế sự hoạt động của ti thể và làm chết tế bào [34]. Hình 1.5: Phức chất PEPSI. Hình 1.6: Phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’-nBu2NHC)]PF6. Trong các nghiên cứu khác, các phức chất NHC của Au(I) và Au(III) đã được chứng minh là chất chống ung thư tiềm năng, đối với nhiều dẫn xuất có tác dụng chống đông máu mạnh, các hoạt động chống vi trùng và ức chế enzim thioredoxin liên quan đến ung thư. Phức chất Ag(I) với NHC đã được nghiên cứu nhằm phát triển thuốc kháng khuẩn và chống ung thư với kết quả rất hứa hẹn. Ngoài ra cũng có những nghiên cứu chỉ ra rằng phức chất của NHC với Pd(II) hoặc các 7
kim loại chuyển tiếp khác cũng có tính chất sinh học quý, chứng minh tiềm năng trị liệu cao của chúng. Khả năng chống di căn của phức chất mono NHC và bis – NHC carbene của Pd(II) đã được Panda, Ghosh và các cộng sự công bố gần đây. Trong đó, Pd(II) – bis – NHC là một chất ức chế hiệu quả sự gia tăng các tế bào ung thư gấp 2- 20 lần so với DDP. (1) (2) Hình 1.7 : Cấu tạo của phức chất mono – NHC (1) và phức bis – NHC (2). Ngoài những ứng dụng trên, một trong những ứng dụng có giá trị khoa học cao là sử dụng phức chất Pd của như một đầu dò để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử. 1.2.3. Đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử qua đầu dò là phức chất palađi(II) N,N-diisopropyl benzimidazolin-2-ylidene (iPr2-bimy) (thông số HEP) Khi nghiên cứu các phức chất của kim loại palađi với phối tử iPr2-bimy và phối tử L bất kì ở dạng trans-[PdBr2(iPr2-bimy)L], nhận thấy khả năng cho điện tử của phối tử L có ảnh hưởng nhất định tới liên kết của kim loại với Ccarbene trong iPr2- bimy (Hình 1.8) [29]. Khi phối tử L cho điện tử càng mạnh, tín hiện cộng hưởng 13 C của Ccarbene càng dịch chuyển về phía trường thấp. Đây chính là cơ sở phát triển của phương pháp xác định khả năng cho điện tử của phối tử với tên gọi HEP (Huynh’s Electronic Parameter). Hình 1.8: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP. 8
Về mặt nguyên tắc, điều này có thể được giải thích như sau: (1) NHC tự do có tín hiệu cộng hưởng 13 C NMR của Ccarbene lớn hơn 200 ppm. (2) Khi tạo phức với kim loại, tín hiệu NMR của Ccarbene sẽ dịch chuyển về phía trường cao so với NHC tự do. (3) Một phối tử L cho điện tử càng mạnh sẽ làm suy yếu liên kết Pd – CNHC, tín hiệu Ccarbene sẽ dịch chuyển về phía trường thấp (độ chuyển dịch cao). Và ngược lại, một phối tử L cho điện tử yếu thì tín hiệu Ccarbene trong phức chất đó sẽ dịch chuyển về phía trường cao (độ chuyển dịch thấp). Áp dụng tính chất này, năm 2009, tác giả Huynh Han Vinh đã giới thiệu thông số điện tử Huynh (HEP) để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử. Tuy không được ủng hộ khi mới được đề xuất nhưng do có nhiều điểm mạnh so với các phương pháp trước đó như TEP, LEP, … cách tiếp cận này đã từ từ được cộng đồng khoa học chấp nhận và dần trở nên phổ biến hơn. Dựa trên cách tiếp cận này, nhiều phối tử Werner và phối tử cơ kim đã được đánh giá khả năng cho điện tử một cách thuận lợi. Một số ví dụ được đưa ra ở Hình 1.9. Hình 1.9: Thông số HEP của một số phối tử 1 càng. 9
Không chỉ dừng lại ở đó, phương pháp HEP có thể mở rộng thành HEP2 để đánh giá khả năng cho điện tử của các hệ phối tử hai càng. Theo đó, các phức chất có dạng [PdBr(iPr2-bimy)(L1L2)], với L1L2 là phối tử 2 càng. Độ chuyển dịch hóa học 13 C của Ccarbene sẽ là thước đo khả năng cho điện tử của phối tử L1L2. Phương pháp này đã đánh giá được khả năng cho đuện tử của một số hệ phối tử hai càng (Hình 1.10). Hình 1.10: Thông số HEP2 của một số phối tử 2 càng. Hiện các nghiên cứu để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử một và hai càng theo phương pháp này vẫn đang được triển khai. Mục đích các nghiên cứu này là rộng thư viện phối tử được đánh giá khả năng cho điện tử đồng thời kiểm tra khả năng ứng dụng của phương pháp này trên các hệ phối tử khác nhau. 1.2. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon 1.2.1. Thiosemicacbazon Thiosemicacbazon là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa thiosemicarbazit hay sản phẩm thế của nó với các hợp chất cacbonyl (Sơ đồ 1.3). 10