Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐ C GIA HÀ NỘI TRƢỜ NG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

--------

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ

Mã số: 60 44 27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2012

ĐẠI HỌC QUỐ C GIA HÀ NỘI TRƢỜ NG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

--------

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ

Mã số: 60 44 27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƢỜ I HƢỚ NG DẪ N KHOA HỌC

PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nội–2012

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU ........................................................................................................................................ 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................................................... 3

1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ........................................................................................... 3 1.1.1. Cấu trúc sydnone........................................................................................................... 3

1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone ........................................................................... 10 1.2. TỔ NG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin ................................................................................... 11 1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin ..................................................................................... 11

1.2.2.Các phƣơng pháp tổng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin ................................................................ 21 1.2.3. Các hợp chất quan trọng và các ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin ................................. 25

1.3. TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID ...................................................................... 26 1.3.1. Tổng hợpthiosemicarbazid .......................................................................................... 26

1.3.2. Tính chất củathiosemicarbazid ................................................................................... 27

1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE .............................. 28 2.2. TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID ............................................................................... 34 2.3. TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) ................................. 36 2.3.2. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) .............................................................. 45

2.3.3. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) ................................................... 48

2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-D- GALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) .. 50

2.4.1. Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-

phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) ............................................................................. 51

2.4.2. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-

methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) ............................................................... 51

2.4.3. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’-

methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) ............................................................... 52

2.4.4. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-

metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) .............................................................. 52

2.4.5. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-

clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) ................................................................... 52

2.4.6. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-

bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f).................................................................. 53

3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE ................................ 54 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine .............................................................. 54

3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine ............................................. 56

3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone ............................................................. 56

3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone. ................................................................... 58

3.1.5. Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone ..................................................... 60

3.2. VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID ........................................................................................................... 62 3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-D- GLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN ......... 63 3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN ..................... 76 3.4. PHÂN TÍCH CẤU TRÖC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-D-

GALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-

THIADIAZIN……....................................................................................................................64

3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN…………….76

KẾT LUẬN…………………………………………………… ........................................... ....... 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………….79

PHỤ LỤC……………………………………………………...........................…….....................83

MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc

biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các 1,3,4-thiadiazincó nhiều hoạt

tính sinh học hƣ̃u ích, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh

trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.

Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều

ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình,

trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu

khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng

khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính

sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc

tƣơng đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có

nghĩa là cấu trúc cộng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó

với các phân tử sinh học.

Từ khi đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã luôn nhận đƣợc

sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo

luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo

cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu

dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử

sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì

vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của

chúng.

Với hy vọng rằng, một hợp chấtthiadiazin có chứa cả hai hợp phần sydnone

vàthiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và

hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các

hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một

số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các

nhiệm vụ chính nhƣ sau:

+ Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone đi từ các anilin thế qua các hơ ̣p

chất N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng.

+ Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4-

bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng.

+ Tổng hợp các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl-

amino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.

+ Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.

+ Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc.

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE

1.1.1. Cấu trúc sydnone

Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị

vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ

lƣỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất

mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp

chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.

tích dƣơng và một nguyên tử oxy enolat ngoại vòng:

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính toán về obitan phân tử (Hình 1.1). Dạng mô tảcấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi

điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu

diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhƣng nó lại không có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbonbên cạnh có dạng nhƣ

keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm–1 điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.

Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone.

Các công thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitrogen dạng imine và do đó nó đóng vai trò nhƣ một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cộng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự đoán ở trên là đúng

1.1.2. Tính chất của sydnone

1.1.2.1. Độ bền của sydnone

Nhiều sydnone đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng

kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân

hủy:

Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự

phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo

thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi

Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosydnonetạo

thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể:

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone

Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có

tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:

+ Thế electrophil của vòng thơm

+ Depronton hóa sau đó cộng electrophil.

Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này.

1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm

+ Acyl hóa trực tiếp

Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF3, Et2O và aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao

oxCarbeni để tạo thành (2).

Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm thanh

(sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể

trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil

với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần thế :

+ Halogen hóa

Một loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay,

dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp:

Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với

hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu

nhiều nhất của sydnone.Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromohóa của vòng sydnone

đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl.

2. Phản ứng lithi hóa

Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng

loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với

electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học

kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến

hành với N-butyl lithi.

3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone

Một vài phƣơng pháp để loại Br khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra rằng đun nóng

hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, tái tạo thành lại đƣợc sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ bromocó thể thực hiện đƣợc bằng hydrazin monohydrate, NaHS,

Na2S và Na-thiocresolat. Mặc dù hiệu suất ko đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1.

Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ bromo. Tien đã phát triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone:

Toàn bộ quá trình bromohóa và loại bromođã đƣợc sử dụng nhƣ một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể đƣợc

dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.

Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling

Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các

cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác

nhau. Cả phƣơng pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với

hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một

phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất

thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất

cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nối vào vòng thành công và một ví dụ

về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao.

4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone

C4-carbonylsydnone gần đây đã đƣợc Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao:

Việc đƣa vào một amin bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm

imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu

hoạt tính trong phản ứng cộng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế

nucleophil.

5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl

Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với

alkyl.Quá trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các

dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ là các chất có chứa nhóm chức

rƣợu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt

tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này

xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ một cấu trúc đáng giá trong việc

phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã

tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và

alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hƣớng phản ứng.

Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với các alkyn thiếu

hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết

ba carboN-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao nhƣ dienophil, dimethyl acetylen

dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để

tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:

Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm

pyrazole. Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã đƣợc dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã đƣợc cặp

vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng ứng. Phản ứng cộng loại

nƣớc và cộng đóng vòng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó đƣợc giải phóng khỏi nhựa

bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.

1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone

Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế

aminoacid:

Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo thành sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt. Trong khi đây là phƣơng pháp phổ

biếnnhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay thế đã đƣợc giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng acid trifluoroacetic (TFAA) đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng

isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo

việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này đƣợc minh chứng

bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (vì N-phenylsydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới

dạng tinh thể có màu):

Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng, đó

là một trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:

Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận

dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.

1.2. TỔ NG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin

1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin

1.2.1.1. Phản ứng nhiệt và quang hoá

5-Aryl-1,3,4-thiadiazin không thế ở vị trí thứ 6 có thể trải qua sự co vòng khi đun

nóng một thời gian dài trong toluen với sự hình thành của pyrazolyl disulfides (6). Sự co

vòng của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole (7) cũng xảy ra khi sử dụng song siêu âm ở

trong dung môi trung tính, nhƣ ethanol hoặc toluen, và dƣới nhiệt độ thấp.

2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng

trên nhiệt độ với thu đƣợc 35% 1,3,4-thiadiazinium triethyloxonium tetrafluoroborate trong 7,5h

tetrafluoroborate và 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfide 42. Hợp chất trung gian tetrafluoroborate trải qua sự co vòng với sự giữ lại nguyên tử lƣu huỳnh để hình thành dipyrazolyldisulfide 8.

Nhiệt phân trong môi trƣờng chân không 2-dimethylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-

thiadiazin-6-on ở 550ºC và 0.08 Torr cho kết quả là sự vỡ ra từng mảnh bởi nhiệt và sự

hình thành N,N-dimethyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin tƣơng ứng (9) cùng với

dimethylcyanamide và benzonitril:

1-(Benzensulfonyl)-3-phenylnaphtho[2,3-e]1,3,4-thiadiazin-5,10-dion (10) có thể

bị chuyển hoá thành 1-(benzensulfonyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dion (11)

bằng đun hồi lƣu:

1.2.1.2. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitrogen

Trong anhydrid acetic đun nóng, 1,3,4-thiadiazin(12) trải qua sự co vòng với sự

tách nguyên tử lƣu huỳnh thu đƣợc acetylpyrazole (13)-(14)

Nghiên cứu các hợp chất 6-không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin (R=NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 1-methylpiperazino) với anhydrid acetic nóng cho kết quả là sự co vòng thu đƣợc pyrazole và đồng thời là sự acetyl hoá, với sự giữ nguyên nhóm lƣu huỳnh trong sản phẩm (16) trong sự tạo thành của nhóm sulfanyl.

Sự thuỷ phân của (16) với HCl thu đƣợc 4-mercaptopyrazole(17), có thể bị chuyển thành

pyrazole (18) và pyrazolyl disulfides (19) bởi sự oxy hoá của oxy không khí.

thiadiazinphản ứng trong anhydrid trifluoroacetic đun nóng để hình thành 3-thế 1-

trifluoroacetylsulfanyl-5-arylpyrazole:

1,3,4-thiadiazin thế ở 5,6 (20) (với R1=H, MeEt, Ar, COOEt, Ac; R2=H, Alk,Ar; R3=NHAlk, NHAr, NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, Ph, Bn) có thể bị chuyển hoá thành pyrazole (21) bởi sự khử nguyên tử S trong dung môi ethanol HCl, hoặc loãng hoặc HCl đặc. Sự xắp xếp lại của 1,3,4-thiadiazinthành pyrazole cũng xảy ra trong acid acetic đun nóng. Xu hƣớng tạo thành pyrazole phụ thuộc rất nhiều vào cả hai nhóm thế ở

vị trí 5 và 6 của 1,3,4-thiadiazin. Kết quả tốt nhất cho sự co vòng là việc sử dụng acid yếu và nhóm thế ở vị trí 6 trong vòng 1,3,4-thiadiazin là phenyl hoặc một nhóm hút electron,

nhƣ ethoxycarbonyl hoặc acetyl.

Sự desulfur hoá của

thế-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4- các 6-không thiadiazin(22) (R=Me, Pr) trong acid acetic băng đun nóng thu đƣợc pyrazole (23).

Ngƣợc lại với sự tách lƣu huỳnh nhanh chóng của 6-phenyl- hoặc 6-ethoxycarbonyl-6H- 1,3,4-thiadiazin(20) (R2=Ph, COOEt) thành pyrazole thì sự đề sulfu hoá của các hợp chất (22) lại cần một thời gian phản ứng dài hơn rất nhiều (40 h). Phản ứng của 4H-1,3,4-

thiadiazin(24) với HCl đặc hoặc HBr (48%) thu đƣợc từ 30%-40% 5-imino-1,2-

dimethylpyrazole . Bằng cách sử dụng acid acetic băng hiệu suất có thể tăng lên 53%. Sự

tách nguyên tử lƣu huỳnh tăng nhanh và kết tủa lƣu huỳnh chỉ xuất hiện sau khi khuấy ít

nhất 5 phút.

Với sự có mặt của polyphosphoric acid (PPA), 5-carboxy6-phenyl-2-phenylimino- 6H-1,3,4-thiadiazin(26) trải qua sự đề sulfu hoá để hình thành hợp chất pyrazole trung gian (27), từ đó tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo[1,5-a,1’,5’- d]pyrazin (28).

Phụ thuộc vào các nhóm thế, 1,3,4-thiadiazincó thể bị xắp xếp lại thành 2,3- đihyđrothiazole dƣới dự thuỷ phân của acid. Trong khi 1,3,4-thiadiazinvới một nhóm thế

thơm ở vị trí số 5 thì tƣơng đối bền, 2-imino- hoặc 2-alkylimino-5-methyl-6H-1,3,4-

thiadiazin(29) trải qua sự co vòng tạo ra 2-amino- hoặc 2-[alkyl(aryl)amino]-4-methyl-

2,3-dihydro-1,3-thiazole (30).

2-(benzylideN-hydrazino) đƣợc acid, hoặc của thu

5-Methyl-6H-1,3,4-thiadiazin(31) (R1=H, Me, COOEt, Ph) cũng trải qua sự co vòng khi đun nóng với benzaldehyd hoặc 4-nitrobenzaldehyd (R2=H, NO2) trong sự có mặt 2-[(4- nitrobenzylidene)hydrazino]thiazole (32).

2-Amino- hoặc 2-alkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(33) phản ứng với 2-alkylimino-3-methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4- iodide đƣợc thu methyl

thiadiazin(34). Hợp chất 3-thế-2-imino-5-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazinđƣợc

tạo thành từ 2-amino-5-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin bằng phản ứng alkyl hoá với alkyl

hoặc arylalkyl halogen với sự có mặt của natri acetat trong DMF.

2-Dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazinkhông thể bị alkyl hoá với methyl iodide. 1,3,4-thiadiazin hydroiodide thu đƣợc bởi phản ứng của 2-dialkylamino-6H-1,3,4- thiadiazinvới methyl iodide trong cồn tuyệt đối với sự có mặt của dimethyl sulfoxide

(DMSO). Phản ứng của 2-pyrrolidino- hoặc 2-cyclohexylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-

thiadiazin với methanesulfonyl fluoride hoặc triethyloxoni tetraflouroborate tạo thành 2-

dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(35) với hiệu suất cao.

6H-1,3,4-thiadiazin-2(3H)-on giải phóng CO2 để tạo thành 1,2,3-thiadiazoles (36). Phản ứng này xảy ra bởi sự tấn công của Cl+ vào N- hoặc vào nguyên tử S, kéo theo sự co vòng và sự tách CO2.

Những phản ứng của 6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin (37) với α-halogen keton cho

2H-imidazo[2,1-b]6H-1,3,4-thiadiazin(38) (R1=Ar; R2=H).

1.2.1.3. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử Carbon

Sự phá vỡ vòng của 2-amino- và 2-alkyl(aryl)amino-5-phenyl-6H-1,3,4-

thiadiazin(39) đã đƣợc chỉ ra bằng phản ứng với 4-nitrobenzaldehyd, sự loại bỏ hydro sulfide đƣợc thêm vào sự hình thành thiosemicarbazon (42). 6-(4-Nitrobenzyliden)-6H-

1,3,4-thiadiazin(40) đƣợc tạo thành ngay từ bƣớc đầu tiên của phản ứng. Độ bền của

vòng thiadiazin bị giảm rõ rệt vì sự có mặt của nhóm hút electron 6-(4-nitrobenzyliden).

Sự phá vỡ vòng của (40) tại liên kết S(1)-C(2) và sau đó là sự tấn công của nucleophil trong nƣớc vào hợp chất trung gian carbodiimid dẫn tới sự hình thành semicarbazon(41), sau đó thêm vào hai nguyên tử hydrogen và giải phóng H2S cho sản phẩm cuối cùng (42). Sự khử hoá có thể đƣợc cho là do sự có mặt của ethanol trong dung môi sử dụng.

Trong trƣờng hơ ̣p của 2-dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(43), phản ứng dừng lại ở hợp chất 6-(4-nitrobenzyliden) (44) khi vòng đƣợc mở và không có khả năng

tạo thành một bán carbodiimid với hợp chất 2-dialkylamino.

1.2.1.4. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh

Sự co vòng của các hợp chất 6-không thế 6H-1,3,4-thiadiazin(45) với

triethylphosphit cho pyrazole và bằng sự mở vòng triphenylphosphin hoặc mercaptopyrazole và dipyrazolyl disulfide. Sự xắp xếp này cũng xảy ra với các hợp chất

6-thế 1,3,4-thiadiazin. Bằng sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin(45), chỉ có sự hình thành của

pyrazole(46) diễn ra.

1.2.1.5. Sự tấn công của Nucleophil vào nguyên tử hydro

1,3,4-Thiadiazin(47) có thể bị chuyển hoá thành pyrazole (48) bằng việc tách lƣu

huỳnh với sự có mặt của t-butyllithium hoặc lithium diisopropylamide ở -78ºC. Hiện

tƣợng co vòng và sự đề sulfu hoá của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole cũng xảy ra với các

R1 = Ph, Me, Et R2 = NH2, NH-NH2, Ph, Bn, SMe,…

tác nhân base nhƣ là natri ethoxide, dung dịch NaOH hoặc kali t-butoxide.

của Phản ứng 2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinvới

anhydrid trifluoroacetic thu đƣợc N-trilfluoroacetyl (49). Phản ứng của (49) trong THF hoặc benzen với 1.2 phân tử gam KOBut ở 0º C cho S-alkenyl hydrazinecarbodithiolat có nhóm ester(50). Những hợp chất này đƣợ chuyển hoá thành (51) và (52) bằng sự dề sulfu hoá bằng cách sử dụng hỗn hống Al -Hg. Xử lý (49) với lƣợng dƣ base ở nhiệt độ phòng thu đƣợc 2-methysulfanyl-6-alkylidene-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on.

1.2.1.6. Khả năng phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử Carbon của vòng + Nhóm Amino

3-Alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H -1,3,4-thiadiazin(53) phản ứng với nitrogen acid

trong acid băng ở 0°C cho 2-(nitrosoimino)-3-alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-

thiadiazin(54). Sản phẩm trung gian này sẽ trải qua sự phá vỡ cấu trúc với việc loại bỏ

nguyên tử Nitrogen thu đƣợc 2-oxo-3-alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin(55).

Sự ngƣng tụ của 2-amino-5-(2,4-dicloro-5-fluorophenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin(56)

với aldehyd thơm dƣới sự chiếu xạ của lò vi sóng cho 2-arylideneamino-6H-1,3,4- thiadiazin(57). Sự ngƣng tụ đóng vòng của (57) với cloroacetyl clororide dƣới sự chiếu

xạ của lò vi sóng cho các dẫn xuất của 2-oxazetidin (58) với hiệu suất đáng kể.

+ Nhóm hidrazino

2-Hydrazino-1,3,4-thiadiazinphản ứng với aldehyd cho 2-alkyl(aryl)idenehydra-

zino-6H-1,3,4-thiadiazin(59). Những hợp chất này là những nguyên liệu đầu cho sự tổng

hợp 7H-triazolo[3,4-b][6H-1,3,4]thiadiazin. 2-Hydrazino-6H-1,3,4-thiadiazinđóng vòng với acyl clororides hoặc các carboxylic acid với sự có mặt của PCl3 hoặc P4O10 thu đƣợc 7H-triazolo[3,4-b][6H-1,3,4]thiadiazin.

+ Nhóm hydroxy

Phản ứng dehydro hóa của 2-amino-5carboxymethyl-5-hydroxy-6-phenyl-2,3,4,5- 6H-1,3,4-thiadiazin hydroclororide(60) thành 1,3,4-thiadiazin hydroclororide (61) xảy ra

với sự có mặt của TFA trong acetonitril ở 55-60°C.

1.2.2.Các phƣơng phá p tổ ng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin

1.2.2.1. Sự tổng hợp vòng từ các hợp chất acyclic + Bằng sự hình thành liên kết giữa carbon và lưu huỳnh

Đun nóng vinylsulfonylfluorobenzen (62) với)thiosemicarbazid trong DMF ở 75-

80°C với sự có mặt của tributylamin cho 5,6-dihydro[h,i]-1,4-thiazino[4,3-d]1,3,4-

thiadiazin-7,7-dioxide (63).

2,2-Bis-(2-fluoroethyl)-4bromobenzhydrazide (64) phản ứng với tác nhân

Lawesson trong p-xylene và, kèm theo hơi HCl cho ra 2-aryl-4-fluoroethyl-5,6-dihydro- 4H-1,3,4-thiadiazin:

+ Bằng sự hình thành 2 liên kết

N-Aryl-thế hydrazonoyl clororide(66) phản ứng với acid 2-sulfanylacetic hoặc

acid 2-sulfanylpropanoic với sự có mặt của triethylamin, nitrilimin(67) đã đƣợc hoạt hóa

và những chất trung gian này phản ứng với acid 2-sulfanylalkanoic để hình thành nên sản

phẩm tƣơng đƣơng với hiệu suất 70-80%.

1,3,4-thiadiazinđƣợc điều chế tốt nhất bằng sự ngƣng tụ thiohydrazide với α-

halocarbonyl. Dƣới các hợp phần thiohydrazide, hầu hết các thiosemicarbazid thế, aryl,

alkyl thiocarbonylhydrazide, hoặc O-alkyl dithiocarbazate đều có thể sử dụng. Sự ngƣng

tụ đóng vòng với các thiosemicarbazid và các hợp chất α-halocarbonyl có thể tạo thành 3

đồng phân, v2-amino-1,3,4-thiadiazinA, 2-hydrazino-1,3-thiazole hoặc 2-hydrazono-2,3- dihydro-1,3-thiazoleB, và 2-alkyl(aryl)imino-3-amino-2,3-dihydro-1,3-thiazoleC.

Chiều hƣớng của sự đóng vòng hóa của thiosermicarbazide với các hợp chất α- halocarbonyl phụ thuộc vào tính acid của chất trung gian và các nhóm thế R1, R2, R3. Phản ứng của các α-halo keton thơm với thiosemicarbazid diễn ra trong điều kiện trung tính (ethanol) ở 0°C để tạo thành S-ketonyl-isothiosermicarbazide hydrohalide (68).

Trong môi trƣờng acid yếu, α-halo keto-thiosemicarbazon đƣợc hình thành. Các hợp chất (68) và (69) có thể bị chuyển hóa thành 1,3,4-thiadiazin bằng đun nóng trong ethanol.

2-Alkyl(aryl)imino-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin(70) thu đƣợc từ

phản ứng α-halo keton và 2-methyl-4-alkyl(aryl)thiosemicarbazid :

Một phƣơng pháp tổng hợp đƣợc chú ý nhiều nhất là phản ứng của các

arylketon(71) với iod và thiosemicarbazid dƣới sự chiếu xạ của lò vi sóng. Các keton α- halo đƣợc hình thành bằng phản ứng này, kéo theo sự đóng vòng với thiosemicarbazid để

tạo thành dẫn xuất 1,3,4-thiadiazin(72):

1.2.2.2 Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác

3,6-Bis(trifluoromethyl)1,2,4,5-tetrazin(73) phản ứng với thiobenzophenon thế

bằng cộng hợp vòng hóa theo Diels-Alder thì không thể tách đƣợc. Sự đóng vòng ngƣợc,

với sự tách nguyên tử nitrogen, sau đó thu đƣợc 6H-1,3,4-thiadiazin(74) với hiệu suất 47-

75%.

phân Thủy

3-alkyl-2-(isopropylidenhydrazono)4-phenyl-2,3-dihydro-1,3- thiazole(75) với HCl đặc theo chiều hƣớng tạo ra hợp chất trung gian (76) với sự mở rộng vòng thành N-alkyl-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin.

1.2.3. Các hợp chất quan trọng và các ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin

1,3,4-thiadiazinlà các hợp chất có hoạt tính sinh học rất phong phú. Có rất nhiều

dẫn xuất của 1,3,4-thiadiazin-2-yl-amin(79) là các chất ức chế các protein kim loại nền

rất quan trọng. 2-tert-Butylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(80) cho thấy khả

năng chống vi khuẩn lao:

2-Alkylimino- và 2-alkylamino-1,3,4-thiadiazinđƣợc sử dụng nhƣ một chất trợ tim

và chống co thắt.1,3,4-thiadiazin-2-on là chất tránh thai cho phụ nữ, và chúng còn đƣợc

sử dụng để điều trị một vài chứng xơ cứng khác thƣờng của cơ thể. 5-(1,2,3,4- tetrahydroquinonliN-6-yl)-6-methyl-1,3,4-thiadiazin-2-on có thể đƣợc sử dụng để phòng ngừa và điều trị bệnh thiếu máu. 3-Phenylazo-1H-4,2,1-thiadiazin(81) là một chất điều trị bệnh còi xƣơng. 2-Nitrobenzyl-5-aryl-1,3,4-thiadiazin-2-on(82) và 1,3,4-thiadiazin-2-on có thể đƣợc sử dụng trong điều trị ung thƣ và suy giảm miễn dịch mắc phải. 3-(N,N- diethylamino)propyl đƣợc sử dụng trong điều trị hen suyễn và dị ứng.

Ngoài ra còn rất nhiều hợp chất 1,3,4-thiadiazin có những ứng dụng trong y học

nhƣ điều trị nghẽn mạch máu, rối loạn nhịp tim, khả năng kháng viêm, suy tim,... và các

ứng dụng trong nông nghiệp nhƣ thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, thuốc tăng trƣởng thực

vật,...

1.3. TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID

1.3.1. Tổng hợpthiosemicarbazid

Các phƣơng pháp thông dụng để tổng hợp thiosemicarbazidbao gồm:

1.3.1.1. Phản ứng của hydrazin và isothiocyanat

Đây là phƣơng pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid.

1.3.1.2. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho

cácthiosemicarbazid tƣơng ứng.

1.3.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide

1.3.1.5. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4

1.3.2. Tính chất củathiosemicarbazid

1.3.2.1. Phản ứng với hợp chất carbonyl

1.3.2.2. Phản ứng đóng vòng tạo thiadiazol

Hai tác nhân thƣờngđƣợc dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (tetramethylthiuram disulfua).

Với CS2, phản ứng này đã đƣợc nghiên cứu vào năm 1956[21]. Đây là phƣơng pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-thiadiazol. Phƣơng trình phản ứng nhƣ sau:

Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phƣơng trình sau:

Phản ứng tiến hành trong các dung môi phân cực không proton nhƣ DMF,

dioxan…

1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE

Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phƣơng pháp ngày càng thông

dụng để làm nóng thay thế phƣơng pháp cổ điển. Phƣơng pháp này rẻ, sạch và thuận tiện,

mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn.

Phƣơng pháp này đƣợc mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá học, tuy nhiên trong hoá

học carbohydrate thì chậm hơn.

Tác nhân kích hoạt phản ứng hữu cơ trong lò vi sóng là sự bức xạ các tia sóng cực

ngắn. Trong các phản ứng kiểu này, cần phải chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không

chọn lọc hoặc không bảo vệ các nhóm chức hydroxyl, các phản ứng alcohol phân

triglixerit. Vì điềunày có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và mềm hoá. Các lĩnh vực khác của hoá học carbohydrate nhƣ tổng hợp

monosaccaride có chứa nhân dị vòng không no hoặc các nhóm halogen cũng đƣợc đề cập đến. Việc tạo thành các chất quang hoạt, polysaccaride, methanol phân và thuỷ phân các saccaride, việc hình thành các gốc từ tƣơng tác của đƣờng với các acid amin cũng xảy ra. Trong nhiều trƣờng hợp, ngƣời ta nhận thấy rằng phƣơng pháp dùng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần dung môi hoặc sử dụng lƣợng dung môi ít hơn.

Năng lƣợng sóng điện từ (vi sóng) đƣợc coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để

tổng hợp một lƣợng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ. Ngƣời ta quan tâm chủ yếu

đến các phản ứng acyl hoá và alkyl hoá, các phản ứng thế, trùng ngƣng, đóng vòng, các

phản ứng bảo vệ và không bảo vệ, ester hoá và chuyển hoá ester, dị vòng, các phản ứng

cơ kim; oxy hoá và khử hóa.

Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300 gHz. Những

lò vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hoá học đều có tần số 2,45 GHz (tƣơng ứng với bƣớc sóng 12,24cm–1) để tránh gây nhiễu tín hiệu với các tần số viễn thông và mạng lƣới điện thoại. Năng lượng photon vi sóng trong vùng tần số này (0,0016 eV), quá yếu để phá vỡ liên kết hoá học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển

động Brown. Nhƣ vậy, rõ ràng là các sóng ngắn không thể gây ra các phản ứng hoá học đƣợc.

Phản ứng hoá học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu nhờ

hiệu ứng nhiệt điện môi vi sóng. Hiện tƣợng này phụ thuộc vào khả năng hấp thụ năng

lƣợng vi sóng và chuyển hoá nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân). Thành phần điện

của trƣờng điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tƣợng cơ học chính: sự làm phân cực và sự

truyền ion. Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tƣợng phân cực và sự sắp xếp các ion.

Trong quá trình này năng lƣợng bị mất để tạo thành nhiệt từ quá trình ma sát phân tử và

mất điện môi.

Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung môi) dƣới điều kiện bức xạ vi

sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng. Khả năng một chất chuyển hoá năng

lƣợng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ đƣợc xác định bằng phần tử bị mất gọi

là tan δ. Đại lƣợng này đƣợc diễn tả bằng thƣơng số sau:

tan δ = ε’/ε

trong đó: ε’ là đại lƣợng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trƣờng

điện.

Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trƣờng hợp, lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hƣởng của động năng đến nhiệt độ. Nhiệt độ này có thể đạt đƣợc khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trƣờng sóng ngắn. Ví dụ, một dung môi hấp thụ bƣớc sóng cao nhƣ methanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sôi của nó ở áp suấtkhí quyển, khi bị bức xạ bởi các sóng ngắn trong bình kín. Việc tăng nhanh nhiệt độ có thể xảy ra với các yếu

tố nhƣ dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhƣng không phổ

biến nhất. Bình thƣờng để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các quá trình nhiệt

này rất phức tạp.

Việc tốc độ phản ứng đƣợc đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt độ đun hồi lƣu cách dầu và quá trình nhiệt trong lò vi sóng đã đƣợc nghiên cứu. Baghurst và Mingos đã dựa vào định luật Arrenius: k=A.exp(-Ea/RT). Ta thấy rằng cần 68 ngày để đạt 90% chuyển hoá ở nhiệt độ 27°C nhƣng để đạt độ chuyển hoá tƣơng đƣơng trong 1,61

giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C.

Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng đƣợc thúc đẩy có thể đƣợc lý giải bằng sự ảnh hƣởng động năng. Ngoài ảnh hƣởng động năng đƣợc nói đến ở trên, những ảnh hƣởng vi sóng còn do cấu trúc nhiệt điện môi.

Những tác động này đƣợc gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và đƣợc coi là

tác nhân thúc đẩy phản ứng. Ví dụ:

- Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển.

- Sự nhạy cảm với nhiệt nhƣ các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bƣớc

sóng mạnh trong môi trƣờng phản ứng kém phân cực.

- Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lƣợng sóng

với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể.

- Sự loại bỏ các ảnh hƣởng của gradien nhiệt.

Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hƣởng khác ngoài nhiệt độ. Các

tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tƣơng tác trực tiếp của trƣờng điện với các phân

tử đặc biệt trong môi trƣờng phản ứng. Ngƣời ta chứng minh đƣợc rằng sự có mặt của trƣờng điện gây ra ảnh hƣởng định hƣớng của các phân tử lƣỡng cực và do đó thay đổi

năng lƣợng hoạt hoá (đại lƣợng entropy) trong phƣơng trình Arrenius. Một tác động

tƣơng tự đƣợc nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp. Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lƣợng hoạt hoá.

Những kỹ thuật tiến hành hay dùng đƣợc ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung môi mà các thuốc thử có thể chuyển hoá nhiều hay ít (silica gel, nhôm oxide hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vô cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử.

Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng

hợp hữu cơ thực hiện trong lò vi sóng do có độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bình

mở. Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhƣng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới

nhiệt không đều, đảo trộn không đều và xác định chính xác Điểm của phản ứng. Ngoài ra, xúc tác chuyển pha cũng đƣợc ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong

lò vi sóng.

Chƣơng 2: THƢ̣C NGHIỆM

2.1. Các phƣơng pháp thực nghiệm

2.1.1 Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp hữu cơ và tinh chế sả n phẩm

- Đo nhiệt độ nóng chảy

Điểm nóng chảy của các hợp chất đƣợc đo bằng phƣơng pháp mao quản trên máy

đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh) với tốc độ gia nhiệt 0,1

°C/phút.

- Sắc ký bản mỏng

Sắc ký bản mỏng đƣợc thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagel 60 F254 tráng

trên lá nhôm của hãng Merck (Đức), hiển thị bằng ánh sáng tử ngoại.

2.1.2 Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc

- Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất ghi ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact 410- Nicolet (Mĩ) và trên máy GX-Perkin Elmer (Mĩ) tại Viện Hoá học - Viện Khoa học và

Công nghệ Việt Nam.

- Phổ 1H NMR, 13C NMR, COSY, HSQC, HMBC

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR, COSY, HSQC, HMBC) đƣợc đo trên máy Avance Spectrometherr (Bruker, Đức), tại Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, trong dung môi DMSO-d6 với chất chuẩn nội TMS.

- Phổ khối lượng

Phổ khối lƣợng của các hợp chất đƣợc đo trên máy LC-MS (ObbiTrap-XL, Mĩ), theo phƣơng pháp ion hoá ESI, tại Khoa Hoá học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên -

Đại học Quốc Gia Hà Nội.

2.1. 3 Các công viê ̣c cần làm trong luận văn

1) Tổng hơ ̣p các hơ ̣p chất N-(R-phenyl)glycine.

2) Tổng hơ ̣p các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine.

3) Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone.

4) Tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone.

5) Tổng hợp các hợp chất 4-bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone.

6) Tổng hợp4-(tetra-O-acetyl-β-D-glactopyranosyl)thiosemicarbazid

7) Tổng hợp các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.

8) Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-

D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

9) Thử hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin.

Sơ đồ tổng hợp các hợp chấ ttrên:

2.1.4. Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của thiadiazin

Xác định hoạt tính sinh học của các thiadiazin bằng cách thử nghiệm tính chất kháng khuẩn, kháng nấm theo phƣơng pháp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), trên phiến vi lƣợng 96 giếng. Các vi sinh vật thử nghiệm bao gồm các chủng:

- Vi khuẩn gram (-): Escherichia coli (ATCC 25922)

: Pseudomolas aeruginosa (ATCC 25023)

- Vi khuẩn gram (+): Bacillus subtillis (ATCC 27212)

Staphylococcus aureus

- Nấm mốc: : Aspergillus niger

Fusarium oxysporum

- Nấm men: Candida albicans

Saccharomyces cerisiae

Các chủng vi khuẩn, nấm men và nấm mốc đƣợc nuôi dƣỡng trong môi trƣờng

dinh dƣỡng Saboraud dextrose broth và trypcase soya broth. Các vi sinh vật này đƣợc

hoạt hóa trong môi trƣờng dinh dƣỡng trƣớc khi tiến hành thử nghiệm 24h đối với vi

khuẩn và 48h đối với nấm men và nấm mốc.

2.2. TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 2.2.1. Tổng hợp 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide

Nhỏ từng giọt 2,4 ml acid percloric 54% vào trong bình cầu ba cổ dung tích 250

ml có chứa 40 ml anhiđrit acetic, lắp máy khuấy, nhiệt kế, sinh hàn hồi lƣu. Khi nhỏ giọt

acid percloric, phản ứng toả nhiệt mạnh nên tốc độ nhỏ giọt khoảng 1-2 giây/giọt để giữ đƣợc nhiệt độ của phản ứng dƣới 20oC. Sau đó, dung dịch đƣợc làm ấm lên nhiệt độ

phòng và thêm từ từ 10 gam D-galactose với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng khoảng 30-40oC. Khi cho hết D-galactose vào, khuấy thêm khoảng 30 phút nữa. Sau khi làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống dƣới 20oC, thêm vào hỗn hợp phản ứng 3 gam

photpho đỏ đã đƣợc sấy khô. Tiến hành nhỏ giọt 18 gam (5,8 ml) bromovới tốc độ nhỏ giọt 5 giây/giọt để nhiệt độ phản ứng không quá 20oC. Sau khi hết bromo, 3,6 ml nƣớc

đƣợc nhỏ giọt vào bình phản ứng, khuấy mạnh. Khi nhỏ giọt nƣớc, phản ứng toả nhiệt rất

mạnh nên để giữ nhiệt độ phản ứng tốc độ nhỏ giọt nƣớc cũng là 5 giây/giọt. Đây là giai

đoạn hoàn thiện phản ứng. Khi hết nƣớc, khuấy tiếp 30 phút ở nhiệt độ dƣới 20oC. Hỗn

hợp phản ứng đƣợc khuấy thêm 2 giờ nữa ở nhiệt độ phòng. Thêm 30 ml clorofom đƣợc

thêm vào hỗn hợp phản ứng, lắc mạnh, lọc qua bông vào cốc thu đƣợc dung dịch nhớt

màu vàng. Thêm đá vào cốc khuấy tan, chiết lấy lớp clorofom ở dƣới. Cho tiếp clorofom

vào lớp dung môi ở trên, chiết tiếp để thu đƣợc hết sản phẩm. Trung hoà sơ bộ hỗn hợp

sản phẩm bằng dung dịch NaHCO3 bão hoà. Tổng thể tích dung dịch NaHCO3 bão hoà

dùng hết là 70 ml. Cho toàn bộ lƣợng dung dịch trên vào phễu chiết, lắc kĩ, chiết ra cốc.

Làm khô nhanh bằng CaCl2 mịn. Sau đó lọc phần dung dịch trên và đem cô cạn dung môi

dƣới áp suất giảm. Để sản phẩm thu đƣợc vào tủ lạnh để lạnh để dùng cho phản ứng

chuyển hoá tiếp thành dẫn xuất isothiocyanat.

2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat

Hỗn hợp phản ứng gồm 4 gam (0,015 mol) muối chì thiocyanat, 5 gam (0,012

mol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide trong 30 ml toluen, lắc mạnh,

đun nhẹ đến khi tan hết. Lắp sinh hàn hồi lƣu, hỗn hợp đƣợc đun hồi lƣu mạnh trong 3

giờ đƣợc dung dịch có màu vàng đậm. Đun nóng sản phẩm, lọc trên giấy lọc, dùng toluen

khan để rửa sản phẩm đọng lại trên giấy lọc. Đem dung cô cạn dung môi dƣới áp suất

giảm. Sản phẩm chỉ tan trong ether và không tan trong n-hexan. Thêm từng lƣợng nhỏ

ether vào để hoà tan sản phẩm, lƣợng ether dùng hết khoảng 40 ml. Đổ dung dịch thu

đƣợc ra cốc, thêm khoảng 20 ml n-hexan, khi cho n-hexan vào xuất hiện kết tủa trắng.

Đem lọc sản phẩm thu đƣợc bằng phễu lọc Buchne và kết tinh lại từ ethanol. Đnc 97- 99oC. Theo tài liệuđối với tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isothiocyanat, hiệu suất

đạt 80%.

2.2.3. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid

2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl thiosemicarbazid đƣợc tổng hợp

theo hai phƣơng pháp có sơ đồ chung nhƣ sau:

Phƣơng pháp 1.

Cho 30 ml dioxan vào bình cầu 50 ml có chứa sẵn 3,89 gam (10mmol) 2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat, lắc tan. Nhỏ giọt hỗn hợp 0,5 ml

hydrazin hydrat và 30 ml dioxan, vừa khuấy mạnh (sử dụng khuấy từ). Sau đó, hỗn hợp

phản ứng đƣợc khuấy tiếp thêm 30 phút nữa rồi tiến hành cô cạn dung môi dƣới áp suất

giảm, thu đƣợc một sản phẩm dạng sirô màu vàng đậm. Cho ethanol vào dạng sirô này,

lắc mạnh cho tan ra, kết tủa trắng xuất hiện. Lọc, rửa kết tủa tách ra bằng ethanol. Hiệu suất 50 %. Đnc 198oC.

Phƣơng pháp 2.

Nhỏgiọt dần hỗnhợp24mmol hydrazinhydrattrong 50ml điclometan vàohỗn hợp

của 12,85mmol 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat trong 50ml

CH2Cl2 đƣợc chứa trong bình cầu một cổ. Sau khi nhỏgiọtxong, hỗn hợp phản ứng

tiếptụcđƣợc khuấyở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. Dung môi đƣợc cất loại dƣới áp suất

giảm thu đƣợc sản phẩm xốp, màu hơi vàng. Cho ethanol vào sản phẩm dạng xốp này lắc lấy sản phẩm ở dạng kết tủa màu trắng. Hiệu suất 61%. Đnc 198oC.

2.3. TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) 2.3.1. Tổng hợp 3-(R-phenyl)sydnone.

2.3.1.1. Tổng hợp 3-phenyl sydnone (4a).

Sơ đồ phản ứng nhƣ sau.

1. Tổng hợp 3-phenyl glycine (2a)

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm anilin (1a), (0,15 mol; 13,95g;

13,41 ml), ethyl cloroacetat (0,15 mol;18,38 g; 15,97ml), natri acetat (0,15 mol; 12,3 g)

khan và ethanol tuyệt đối (36 ml). Lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lƣu

hỗn hợp phản ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ

phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 g nƣớc đá, thu đƣợc kết tủa dạng chất

rắn màu xám trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, để khô ngoài không khí, thu đƣợc

23g ethyl estercủa N-phenylglycine, hiệu suất 85%.

Cho ethyl ester của N-phenylglycine (0,128 mol; 23g) thu đƣợc vào bình cầu dung

tích 250 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0,18 mol; 7,2 g)và 180 ml nƣớc. Lắp sinh hàn

và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng trong 2 - 3 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở

thành dung dịch trong suốt. Sau đóđể nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu

lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng tạo thành kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nƣớc lạnh, thu đƣợc 15,6g sản phẩm N-

phenylglycine (2a) là chất rắn có màu trắng xanh, Đnc= 83–85C, hiệu suất 69%.

2. Tổng hợp N-nitroso-N-phenylglycine (3a)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 mlN-phenylglycine (2a),(0,1 mol; 15,1g) và 230 ml nƣớc, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp

muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt dƣới 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,11 mol; 7,59 g) bằng 20 ml nƣớc, làm lạnh cốc bằng nƣớc đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng -3-0C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-

phenylglycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 0C, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, lọc lấy dung dịch trong suốt,acid hoá tiếp tới pH =2 thì thu đƣợc kết tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dƣới 0C. Lọc, rửa

kết tủa bằng nƣớc lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 12,6 g sản

phẩm (3a) màu trắng,Đnc= 102–103C, hiệu suất 70%.

3. Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a)

ChoN-nitroso-N-phenylglycine (3a,0,05 mol; 9g) vào cốc dung tích 100 ml đƣợc

làm khô, sau đó cho anhydrid acetic (0,2 mol; 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng

1 giờ thì thu đƣợc dung dịch trong suốt. Tiếp tục khuấy ở nhiệt độ phòng trong khoảng 10

phút nũa thì chất rắn tách ra, khuấy tiếp 1 giờ nũa cho phản ứng xảy ra hoàn toàn. Sau đó

đổ ra cốc đựng 100 g nƣớc đáthì thu đƣợc kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh. Thu

đƣợc chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc tinh thể (4a) 5,67gmàu vàng

nhạt, Đnc=136–137C, hiệu suất 70%.

2.3.1.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4b)

Sơ đồ phản ứng:

1. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)glycine (2b)

Hỗn hợp phản ứng gồm p-toluidin (1b,0,2 mol; 21,4g), ethyl cloacetat (0,2 mol;24,5 g; 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol; 16,4 g) và ethanol tuyệt đối (45 ml). Quy trình giống với qui trình tổng hợp 3-phenylglycine, đun hồi lƣu 6 giờ. Thu đƣợc 34,7g ethyl ester của N-(4-methylphenyl)glycine, hiệu suất 90%.

Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-methylphenyl)glycine (34,7 g; 0,18 mol; NaOH (0,19 mol; 7,6 g) và 250 ml nƣớc. Lắp sinh hàn và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng

trong 3 giờ đến khi glycine tan hết. Sau đó làm lạnh và lọc bỏ phần không tan, acid hoá

bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng tạo thành kết tủa nữa. Thu đƣợc 23,8g sản phẩm N-(4-methylphenyl)glycine (2b) là chất rắn có màu xám trắng,Đnc= 115– 116C, hiệu suất 80%.

2. Tổng hợp N-nitroso-N-(4-methylphenyl)glycine (3b)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 mlN-(4-methylphenyl)glycine (2b,0,1 mol;

16,5g ) và 250 ml nƣớc, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng

hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt dƣới 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,11 mol; 7,59 g) bằng 20 ml nƣớc, làm lạnh cốc bằng nƣớc đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng -3-0C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 0C, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, lọc bỏ phần không tan và tiếp tục đƣợc làm lạnh và acid hoá bằng dd HCl:H2O =1:1 tới pH = 2-3, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dƣới 5C, chất rắn tách ra. Lọc, rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 14,55g sản phẩm 3bcó màu trắng, Đnc= 103–104C, hiệu suất 75%.

3. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4b)

ChoN-Nitroso-N-(4-methylphenyl)glycine (3b,0,05 mol; 9,7g) vào bình cầu một

cổ dung tích 100 ml đƣợc làm khô, sau đó cho anhydrid acetic (0,2 mol; 19 ml) vào và

khuấy đều ở nhiệt độ phòng khoảng 1 giờ thì thu đƣợc dung dịch trong suốt. Tiếp tục

khuấy thêm khoảng 15 phút thì xuất hiện tinh thể, tiếp tục khuấy thêm 1 giờ nữa để phản

ứng hoàn toàn. Sau đó đổ ra cốc đựng 100 g nƣớc đáthì thu đƣợc kết tủa, lọc và rửa bằng

nƣớc lạnh. Thu đƣợc chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc 7,48g tinh thể

(4b) có màu vàng nhạt,Đnc=143–144C, hiệu suất 85%.

2.3.1.3. Tổng hợp 3-(2-methylphenyl)sydnone (4c)

Sơ đồ phản ứng:

1. Tổng hợp N-(2-methylphenyl)glycine (2c)

Hỗn hợp phản ứng gồm o-toluidin (1c,0,2 mol; 21,4g), ethyl cloacetat (0,2 mol;24,5 g; 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol; 16,4 g) và ethanol tuyệt đối (45 ml). Quy

trình tổng hợp tƣơng tự nhƣ qui trình tổng hợp 3-phenylglycine, đun sôi 6 giờ. Thu đƣợc

32,5g ethyl ester của N-(2-methyl phenyl)glycine, hiệu suất 75%.

Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(2-methylphenyl)glycine (26 g; 0,12mol; NaOH

(0,19 mol; 7,6 g) và 200 ml nƣớc. Lắp sinh hàn và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ. Sau đó làm lạnh và lọc bỏ hết phần không tan, acid hoá bằng acid HCl:H2O =1:1 đến khi không có hiện chất rắn tách ra. Lọc thu đƣợc 20,8g sản phẩm N-(4-

methylphenyl)glycine (2c) là chất rắn có màu nâu đen, hiệu suất 80%.

2. Tổng hợp N-nitroso-N-(2-methylphenyl)glycine (3c)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 mlN-(2-methylphenyl)glycine (2c,0,1 mol;

19,4 g ) và 200 ml nƣớc, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng

hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt dƣới 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,11 mol; 7,6 g) bằng 20 ml nƣớc, làm lạnh cốc bằng nƣớc đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng -3-0C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(2-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 0C, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, lọc bỏ phần không tan thêm 0,3g than hoạt tính vào trong khi tiếp tục đƣợc làm lạnh. Lọc bỏ than hoạt tính và acid hoá bằng dd HCl:H2O =1:1 tới pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dƣới 5C, chất rắn tách ra. Lọc thu đƣợc 13,2g sản phẩm 3c có màu xám, hiệu suất 68%.

3. Tổng hợp 3-(2-methylphenyl)sydnone (4c)

N-nitroso-N-(2-methylphenyl)glycine (3c,0,067 mol; 13,0 g) trong bình cầu một

cổ, thêmanhydrid acetic (0,268 mol;25,2ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng khoảng 1

giờ thì thu đƣợc dung dịch trong suốt. Tiếp tục khuấy thêm khoảng 20 phút thì xuất hiện

tinh thể, tiếp tục khuấy thêm 1 giờ nữa để phản ứng hoàn toàn. Sau đó đổ ra cốc đựng

100 g nƣớc đáthì thu đƣợc kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh. Thu đƣợc chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc 11,7gtinh thể (4c) có màu trắng ngà,Đnc=98- 100C, hiệu suất 80%.

2.3.1.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)sydnone (4d)

Sơ đồ tổng hợp.

1. Tổng hợp N-(4-methoxyphenyl)glycine (2d)

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm axit cloroacetic (0,05 mol;

4,7g), NaOH (0,05mol; 2g) và 50ml nƣớc cất, khuấy mạnh để phản ứng xảy ra hoàn toàn

tạo thành dung dịch trong suốt. Thêm 4-methoxyanilin (0,05mol; 6,25g), lắp sinh hàn hồi

lƣu, máy khuấy từ và đun hồi lƣu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 7 giờ. Sau khi phản ứng hỗn hợp đƣợc kiềm hóa với dung dịch NaOH đến PH = 12-13, chất rắn tan hết. Chiết với toluen để loại bỏ phần 4-methoxyanilin chƣa phản ứng, làm lạnh rồi axit hóa bằng

HCl 15% đến PH = 5-6, vẫn tiếp tục khuấy đề khoảng 30 phút nữa ta thấy có kết tủa tách, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, để khô ngoài không khí, thu đƣợc 5gN-(4- methoxyphenyl)glycine , hiệu suất 55%.

2. Tổng hợp N-nitroso-N-(4-methoxyphenyl)glycine (3d)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 100 mlN-(4-methoxyphenyl)glycine (2d,0,02 mol; 3,62g) và 50 ml nƣớc, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc

bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt dƣới 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,021 mol; 1,45 g) bằng 10 ml nƣớc, làm lạnh cốc bằng nƣớc đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng -5-0C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịchN-(4-methoxyphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt

quá 0C, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2,5 giờ, sau đó lọc lấy dung dịch trong suốt, thêm 0,05g than hoạt tính khuấy mạnh khoảng 10 phút nữa

trong khi vẫn làm lạnh. Lọc bỏ phần than hoạt tính, lấy dịch lọc và acid hoá tiếp tới pH

=2 thì thu đƣợc kết tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dƣới 5C. Lọc, rửa kết tủa bằng

nƣớc lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 2,73 g sản phẩm (3d)

màu xám đậm, hiệu suất 65%.

3. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)sydnone (4d)

ChoN-nitroso-N-(4-methoxyphenyl)glycine (3d,0,013 mol; 2,73g) vào cốc dung

tích 50 ml đƣợc làm khô, sau đó cho anhydrid acetic (0,055 mol; 6 ml) vào và khuấy đều

ở nhiệt độ phòng khoảng 1 giờ thì thu đƣợc dung dịch trong suốt. Tiếp tục khuấy thêm

khoảng 15 phút thì xuất hiện tinh thể, tiếp tục khuấy thêm 1 giờ nữa để phản ứng hoàn

toàn. Sau đó đổ ra cốc đựng 50 g nƣớc đáthì thu đƣợc kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng

nƣớc lạnh. Thu đƣợc chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc 2,2gtinh thể

(4d) có màu trắng ngà,Đnc=119,5-120C, hiệu suất 82%.

2.3.1.5. Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)sydnone (4e)

Sơ đồ phản ứng

1. Tổng hợp N-(4-clorophenyl)glycine (2e)

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm 4-cloanilin (1e,0,2 mol; 25,5g),

ethyl cloroacetat (0,2 mol;24,5 g; 21,3 ml), natri acetat (0,2 mol; 16,4 g) khan và ethanol

tuyệt đối (45 ml). Lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản

ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ

hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 g nƣớc đá, thu đƣợc kết tủa dạng chất rắn màu xám trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, để khô ngoài không khí, thu đƣợc 36,29g ethyl

estercủaN-(4-clorophenyl)glycine, hiệu suất 85%.

Cho ethyl ester của N-(4-clorophenyl)glycine(0,17 mol; 36,29g) thu đƣợc vào bình

cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0,18 mol; 7,2 g) và 300 ml nƣớc. Lắp sinh hàn và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng trong 2 - 3 giờ cho đến khi hỗn hợp

phản ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đóđể nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có

hiện tƣợng tạo thành kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nƣớc lạnh, thu đƣợc 22g sản

phẩmN-(4-clorophenyl)glycine (2e) là chất rắn có màu trắng xám, hiệu suất 70%.

2. Tổng hợp N-nitroso-N-(4-clorophenyl)glycine (3e)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 mlN-(4-clorophenyl)glycine (2e,0,1 mol;

18,6g) và 250 ml nƣớc, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng

hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt dƣới 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,11 mol; 7,59 g) bằng 20 ml nƣớc, làm lạnh cốc bằng nƣớc đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng -5-0C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịchN-(4-clorophenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 0C, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, sau đó lọc lấy dung dịch trong suốt, thêm 0,5g than hoạt tính khuấy mạnh khoảng 10 phút nữa trong khi vẫn

làm lạnh. Lọc bỏ phần than hoạt tính, lấy dịch lọc và acid hoá tới pH =2 thì thu đƣợc kết

tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dƣới 5C. Lọc, rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, sau đó

làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 12,85 g sản phẩm (3e) màu trắng, hiệu suất 60%.

3. Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)sydnone (4e)

ChoN-nitroso-N-(4-clorophenyl)glycine (3e,0,05 mol; 10,7g) vào cốc dung tích 100 ml đƣợc làm khô, sau đó cho anhydrid acetic (0,2 mol; 19 ml) vào và khuấy đều ở

nhiệt độ phòng sau 1,5 giờ thì thu đƣợc dung dịch trong suốt.Tiếp tục khuấy thêm khoảng

15 phút thì xuất hiện chất rắn, tiếp tục khuấy thêm 1 giờ nữa để phản ứng hoàn toàn. Sau đó đổ ra cốc đựng 50 g nƣớc đáthì thu đƣợc kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh.

Thu đƣợc chất rắn để khô ngoài không khí rồi kết tinh lại bằng ethanol 96% thu đƣợc tinh

thể (4e) 6,4g màu trắng, hiệu suất 65%.

2.3.1.6. Tổng hợp 3-(4-bromophenyl)sydnone (4f)

Sơ đồ tổng hợp.

1. Tổng hợp N-(4-bromophenyl)glycine (2f)

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm 4-bromoanilin (1f,0,2 mol;

34,4g), ethyl cloroacetat (0,2 mol;24,5 g; 21,3 ml), natri acetat (0,2 mol; 16,4 g) khan và

ethanol tuyệt đối (45 ml). Lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp

phản ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và

đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 g nƣớc đá, thu đƣợc kết tủa dạng chất rắn màu

vàng nhạt, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, để khô ngoài không khí, thu đƣợc 42,28g

ethyl estercủaN-(4-bromophenyl)glycine, hiệu suất 80%.

Cho ethyl ester của N-(4-bromophenyl)glycine(0,16 mol; 42,28g) thu đƣợc vào bình cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0,18 mol; 7,2 g) và 250 ml

nƣớc. Lắp sinh hàn và đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng trong 2 - 3 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch trong suốt.Sau đóđể nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng tạo thành kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nƣớc lạnh, thu đƣợc

25,76g sản phẩm N-(4-bromophenyl)glycine (2a) là chất rắn có màu trắng xanh, hiệu suất

70%.

2. Tổng hợp N-nitroso-N-3-(4-bromophenyl)glycine (3f)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 mlN-(4-bromophenyl)glycine (2f,0,1 mol;

23g) và 300 ml nƣớc, khuấy cốc phản ứng trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn

hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt dƣới 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,11 mol; 7,59 g) bằng 20 ml nƣớc, làm lạnh cốc bằng nƣớc đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng -5-0C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch,N-(4-bromophenyl)glycine đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 0C, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2,5 giờ,sau đó lọc lấy dung dịch trong suốt, thêm 0,5g than hoạt tính khuấy mạnh khoảng 10 phút nữa trong khi vẫn làm lạnh. Lọc bỏ phần than hoạt tính, lấy dịch lọc và acid hoá tới pH =2 thì thu đƣợc kết

tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dƣới 5C. Lọc, rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh, sau đó

làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 16,8 g sản phẩm (3f) màu trắng, hiệu suất

65%.

3. Tổng hợp 3-(4-bromophenyl)sydnone (4f)

Cho N-nitroso-N-(4-bromophenyl)glycine (3f,0,05 mol; 12,95g) vào cốc dung tích

100 ml đƣợc làm khô, sau đó cho anhydrid acetic (0,2 mol; 19 ml)vào và khuấy đều ở

nhiệt độ phòng sau 1,5 giờ thì thu đƣợc dung dịch trong suốt.Tiếp tục khuấy thêm khoảng

15 phút thì xuất hiện chất rắn, tiếp tục khuấy thêm 1 giờ nữa để phản ứng hoàn toàn. Sau

đó đổ ra cốc đựng 150 g nƣớc đá thì thu đƣợc kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nƣớc lạnh.

Thu đƣợc chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc tinh thể (4f) 7,8g màu

vàng, nhiệt độ nóng chảy 132-134 °C, hiệu suất 65%.

2.3.2. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5)

2.3.2.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-acetylsydnone (5a)

Sơ đồ phản ứng :

Trong bình cầu 2 cổ, dung tích 250 ml có lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy và phễu nhỏ giọt, có chứa P2O5(0,08 mol; 11,5g) trong 120 ml benzen. Cho vào bình 3- phenylsydnone (0,02mol; 3,24 g), khuấy đều cho tan hết 3-phenylsydnone.Đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng khoảng 5 phút rồi nhỏ từ từ 2,35 mlacid acetic khan trên phễu nhỏ

giọt xuống phản ứng, sau đó tiếp tục đun hồi lƣu phản ứng trong 5 giờ nữa. Lọc nóng hỗn

hợp phản ứng thu lấy dịch lọc, dùng benzen chiết phần cặn cháy 2–3 lần, mỗi lần 25 ml

và gộp toàn bộ dịch chiết với phần dung dịch lọc. Cất loại benzen trên máy cất quay thu

lấy chất rắn, sau đó kết tinh lại trong etanol 96%thu đƣợc 2,04 sản phẩm là chất rắn 4-

acetyl-3-phenylsydnone màu vàng nhạt, Đnc=146–146,2C, hiệu suất 50%.

2.3.2.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-acetylsydnone (5b)

Trong bình cầu 2 cổ, dung tích 250 ml có lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy và phễu nhỏ giọt, có chứa P2O5(0,08 mol; 11,5g) trong 120 ml benzen. Cho vào bình 3-(4- methylphenyl)sydnone (0,02mol; 3,24 g), khuấy đều cho tan hết.Đun sôi hồi lƣu hỗn hợp

phản ứng và nhỏ từ từ 2,35 mlacid acetic khan trên phễu nhỏ giọt xuống phản ứng, sau đó

tiếp tục đun hồi lƣu phản ứng trong 5 giờ nữa. Lọc nóng hỗn hợp phản ứng thu lấy dịch

lọc, dùng benzen chiết phần cặn cháy 2–3 lần, mỗi lần 25 ml và gộp toàn bộ dịch chiết

với phần dung dịch lọc. Cất loại benzen trên máy cất quay thu lấy chất rắn, sau đó kết

tinh lại trong etanol 96% thu đƣợc 2,4g sản phẩm là4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone

tinh thể màu trắng vàng, Đnc=83,5-84C, hiệu suất 55%.

2.3.2.3. Tổng hợp 3-(2-methylphenyl)-4-acetylsydnone (5c)

Trong bình cầu 2 cổ, dung tích 250 ml có lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy và phễu nhỏ giọt, có chứa P2O5(0,08 mol; 11,5g) trong 120 ml benzen. Cho vào bình 3-(2- methylphenyl)sydnone (0,02mol; 3,24 g), khuấy đều cho tan hết.Đun sôi hồi lƣu hỗn hợp

phản ứng khoảng 5 phút rồi nhỏ từ từ 2,35 mlacid acetic khan trên phễu nhỏ giọt xuống

phản ứng, sau đó tiếp tục đun hồi lƣu phản ứng trong 5 giờ nữa. Lọc nóng hỗn hợp phản ứng thu lấy dịch lọc, dùng benzen chiết phần cặn cháy 2–3 lần, mỗi lần 25 ml và gộp toàn

bộ dịch chiết với phần dung dịch lọc. Cất loại benzen trên máy cất quay thu lấy chất rắn,

sau đó kết tinh lại trong etanol 96% thu đƣợc 1,87g sản phẩm là4-acetyl-3-(2-

methylphenyl)sydnone tinh thể màu trắng, Đnc=127-129C, hiệu suất 43%.

2.3.2.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-acetylsydnone (5d)

Trong bình cầu 2 cổ, dung tích 250 ml có lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy và phễu nhỏ giọt, hòa tan P2O5(0,08 mol; 11,5g) trong 120 ml benzen. Cho vào bình 3-(2- methoxyphenyl)sydnone (0,02mol; 3,84 g), khuấy đều cho tan hết.Đun sôi hồi lƣu hỗn

hợp phản ứng khoảng 5 phút nữa rồi nhỏ từ từ 2,35 mlacid acetic khan trên phễu nhỏ giọt

xuống phản ứng, sau đó tiếp tục đun hồi lƣu phản ứng trong 5 giờ nữa. Lọc nóng hỗn hợp

phản ứng thu lấy dịch lọc, dùng benzen chiết phần cặn cháy 2–3 lần, mỗi lần 25 ml và

gộp toàn bộ dịch chiết với phần dung dịch lọc. Cất loại benzen trên máy cất quay thu lấy

chất rắn, sau đó kết tinh lại trong etanol 96% thu đƣợc 1,7g sản phẩm là4-acetyl-3-(2-

methoxyphenyl)sydnone tinh thể màu trắng, Đnc= 96-98C, hiệu suất 35%.

2.3.2.5. Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)-4-acetylsydnone (5e)

Trong bình cầu 2 cổ, dung tích 250 ml có lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy và phễu nhỏ giọt, hòa tan P2O5(0,08 mol; 11,5g) trong 120 ml benzen. Cho vào bình 3-(2- clorophenyl)sydnone (0,02mol; 3,93g), khuấy đều cho tan hết.Đun sôi hồi lƣu hỗn hợp

phản ứng khoảng 5 phút rồi nhỏ từ từ 2,35 mlacid acetic khan trên phễu nhỏ giọt xuống

phản ứng, sau đó tiếp tục đun hồi lƣu phản ứng trong 5 giờ nữa. Lọc nóng hỗn hợp phản ứng thu lấy dịch lọc, dùng benzen chiết phần cặn cháy 2–3 lần, mỗi lần 25 ml và gộp toàn bộ dịch chiết với phần dung dịch lọc. Cất loại benzen trên máy cất quay thu lấy chất rắn, sau đó kết tinh lại trong etanol 96% thu đƣợc 1,76g sản phẩm là4-acetyl-3-(2-

clorophenyl)sydnone tinh thể màu vàng nhạt, Đnc= 127-127,5C, hiệu suất 37%.

2.3.2.6. Tổng hợp3-(4-bromophenyl)-4-acetylsydnone (5f)

Trong bình cầu 2 cổ, dung tích 250 ml có lắp sinh hàn hồi lƣu, máy khuấy và phễu nhỏ giọt, hòa tan P2O5(0,08 mol; 11,5g) trong 120 ml benzen. Cho vào bình 3-(4- bromophenyl)sydnone (0,02mol; 4,82 g), khuấy đều cho tan hết.Đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng khoảng 5 phút nữa rồi nhỏ từ từ 2,35 mlacid acetic khan trên phễu nhỏ giọt

xuống phản ứng, sau đó tiếp tục đun hồi lƣu phản ứng trong 5 giờ nữa. Lọc nóng hỗn hợp

phản ứng thu lấy dịch lọc, dùng benzen chiết phần cặn cháy 2–3 lần, mỗi lần 25 ml và

gộp toàn bộ dịch chiết với phần dung dịch lọc. Cất loại benzen trên máy cất quay thu lấy

chất rắn, sau đó kết tinh lại trong etanol 96% thu đƣợc 2,66g sản phẩm là4-acetyl-3-(4-

bromophenyl)sydnonetinh thể màu trắng, Đnc= 169-170C, hiệu suất 47%.

2.3.3. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6)

2.3.3.1.Tổng hợp 3-phenyl-4-bromoacetylsydnone (6a)

3-Phenyl-4-acetylsydnone (4g, 0.02 mol) đƣợc hòa tan vào trong 50ml dung môi CHCl3 khan trong một bình cầu 100ml, lắp máy khuấy. Nhỏ từ từ 3,2g Br2 (0.51 ml) vào dung dịch qua phiễu nhỏ giọt dƣới sự chiếu xạ của ánh sáng (dùng bóng đèn sợi đốt 500W). Sau 15 phút, Br2 mất màu hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng đƣợc đem đi cất loại dung môi thu đƣợc sản phẩm là chất rắn. Kết tinh lại sản phẩm bằng ethanol 96° thu đƣợc tinh thể màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 110-111°C, hiệu suất 95%.

2.3.3.2 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-bromoacetylsydnone (6b)

3-(4-Methylphenyl)-4-acetylsydnone (2g, 0.01 mol) đƣợc hòa tan vào trong 50ml

dung môi CHCl3 khan trong một bình cầu 100ml, lắp máy khuấy. Nhỏ từ từ 1,6g Br2 (0.51 ml) vào dung dịch qua phiễu nhỏ giọt dƣới sự chiếu xạ của ánh sáng (dùng bóng đèn sợi đốt 500W). Sau 15 phút, Br2 mất màu hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng đƣợc đem đi cất loại dung môi thu đƣợc sản phẩm là chất rắn. Kết tinh lại sản phẩm bằng ethanol 96° thu đƣợc tinh thể màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 125-127°C, hiệu suất 97%.

2.3.3.3. Tổng hợp 3-(2-methyl phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6c)

3-(2-Methyl phenyl)-4-acetylsydnone (2g, 0.01 mol) đƣợc hòa tan vào trong 30ml dung môi CHCl3 khan trong một bình cầu 100ml, lắp máy khuấy. Nhỏ từ từ 1,6g Br2 (0.51 ml) vào dung dịch qua phiễu nhỏ giọt dƣới sự chiếu xạ của ánh sáng (dùng bóng đèn sợi đốt 500W). Sau 15 phút, Br2 mất màu hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng đƣợc đem đi cất loại dung môi thu đƣợc sản phẩm là chất rắn. Kết tinh lại sản phẩm bằng ethanol 96° thu đƣợc tinh thể màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 99-101°C, hiệu suất 87%.

2.3.3.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-bromacetylsydnone (6d).

3-(2-Methoxyphenyl)-4-acetylsydnone (2,34g, 0.01 mol) đƣợc hòa tan vào trong 50ml dung môi CHCl3 khan trong một bình cầu 100ml, lắp máy khuấy. Nhỏ từ từ 1,6g Br2 (0.51 ml) vào dung dịch qua phiễu nhỏ giọt dƣới sự chiếu xạ của ánh sáng (dùng bóng đèn sợi đốt 500W). Sau 15 phút, Br2 mất màu hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng đƣợc đem đi cất loại dung môi thu đƣợc 2,66g sản phẩm là chất rắn. Kết tinh lại sản phẩm bằng ethanol 96° thu đƣợc tinh thể màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 105,6-107°C, hiệu suất 85%.

2.3.3.5. Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)-4-bromacetylsydnone (6e)

3-(2-clorophenyl)-4-acetylsydnone (2,385g, 0.01 mol) đƣợc hòa tan vào trong 50ml dung môi CHCl3 khan trong một bình cầu 100ml, lắp máy khuấy. Nhỏ từ từ 1,6g Br2 (0.51 ml) vào dung dịch qua phiễu nhỏ giọt dƣới sự chiếu xạ của ánh sáng (dùng bóng đèn sợi đốt 500W). Sau 15 phút, Br2 mất màu hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng đƣợc đem đi cất loại dung môi thu đƣợc 2,69g sản phẩm là chất rắn. Kết tinh lại sản phẩm bằng

ethanol 96° thu đƣợc tinh thể màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 145,2-148°C, hiệu suất

85%.

2.3.3.6. Tổng hợp 3-(4-bromophenyl)-4-bromoacetylsydnone (6f)

3-(4-Bromophenyl)-4-acetylsydnone (2,83g, 0.01 mol) đƣợc hòa tan vào trong 50ml dung môi CHCl3 khan trong một bình cầu 100ml, lắp máy khuấy. Nhỏ từ từ 1,6g Br2 (0.51 ml) vào dung dịch qua phiễu nhỏ giọt dƣới sự chiếu xạ của ánh sáng (dùng bóng đèn sợi đốt 500W). Sau 15 phút, Br2 mất màu hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng đƣợc đem đi cất loại dung môi thu đƣợc 3,1g sản phẩm là chất rắn. Kết tinh lại sản phẩm bằng ethanol 96° thu đƣợc tinh thể màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 182-183,5°C, hiệu suất

87%.

2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-D- GALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4- thiadiazin (7)

Quy trình tổng hợp chung:

Trong đó R là H; 4-CH3; 2-CH3; 4-OMe; 4-Cl; 4-Br.

2.4.1. Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”- phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a)

Tiến hành nghiền mịn hỗn hợp phản ứng gồm 4-(tetra-O-acetyl--D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazid (0,25g; 0,5mmol) và 4-bromoacetyl-3-phenyl

sydnone 6a (0.142g; 0,5mmol), chuyển hỗn hợp vào bình phản ứng, sau đó thêm vào

khoảng 10 giọt cồn tuyệt đối trộn đều. Cho bình chứa hỗn hợp phản ứng vào lò vi sóng,

chiếu xạ với công suất 600W trong 1,5 phút. Sản phẩm ở dạng siro màu vàng sẫm, đánh

tan trong nƣớc lạnh chất rắn màu vàng chanh tách ra, lọc, rửa kỹ bằng nƣớc cất thu đƣợc

sản phẩm rồi sấy khô ở 50°C khoảng 5 giờ, điểm nóng chảy 107,1-108,1°C, hiệu suất

75%.

2.4.2. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”- (4”’-methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b)

Tiến hành nghiền mịn hỗn hợp phản ứng gồm 4-(tetra-O-acetyl--D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazid (0,25g; 0,5 mmol) và 4-bromoacetyl-3-(4’- methylphenyl)sydnone6b (0.149 g; 0,5 mmol), chuyển hỗn hợp ra bình phản ứng, sau đó thêm vào khoảng 10 giọt cồn tuyệt đối trộn đều. Cho bình chứa hỗn hợp phản ứng vào lò vi sóng, chiếu xạ với công suất 600W trong 1 phút. Sản phẩm ở dạng siro màu vàng sẫm, đánh tan trong nƣớc lạnh chất rắn màu vàng chanh tách ra, lọc, rửa kỹ bằng nƣớc cất thu đƣợc sản phẩm rồi sấy khô ở 50°C khoảng 5 giờ, điểm nóng chảy 123,7-124,5°C, hiệu

suất 80%.

2.4.3. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”- (2”’-methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c)

Tiến hành nghiền mịn hỗn hợp phản ứng gồm 4-(tetra-O-acetyl--D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazid (0,25g; 0,5 mmol) và 4-bromoacetyl-3-(2’- methylphenyl)sydnone6c (0.149 g; 0,5 mmol), chuyển hỗn hợp ra bình phản ứng, sau đó

thêm vào khoảng 10 giọt cồn tuyệt đối trộn đều. Cho bình chứa hỗn hợp phản ứng vào lò

vi sóng, chiếu xạ với công suất 600W trong 1,5 phút. Sản phẩm ở dạng siro màu vàng

sẫm, đánh tan trong nƣớc lạnh chất rắn màu vàng chanh tách ra, lọc, rửa kỹ bằng nƣớc cất

thu đƣợc sản phẩm rồi sấy khô ở 50°C khoảng 5 giờ, điểm nóng chảy 158,2-158,9°C,

hiệu suất 78%.

2.4.4. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”- (4”’-metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d)

Tiến hành nghiền mịn hỗn hợp phản ứng gồm 4-(tetra-O-acetyl--D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazid (0,25g; 0,5 mmol) và 4-bromoacetyl-3-(4’-

clorophenyl)sydnone6d (0.193 g; 0,5 mmol), chuyển hỗn hợp ra bình phản ứng, sau đó thêm vào khoảng 10 giọt cồn tuyệt đối trộn đều. Cho bình chứa hỗn hợp phản ứng vào lò

vi sóng, chiếu xạ với công suất 600W trong 1,5 phút. Sản phẩm ở dạng siro màu vàng

sẫm, đánh tan trong nƣớc lạnh chất rắn màu vàng chanh tách ra, lọc, rửa kỹ bằng nƣớc cất

thu đƣợc sản phẩm rồi sấy khô ở 50°C khoảng 5 giờ, điểm nóng chảy 124,4-124,6°C,

hiệu suất 72%.

2.4.5. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”- (4”’-clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e)

Tiến hành nghiền mịn hỗn hợp phản ứng gồm 4-(tetra-O-acetyl--D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazid (0,25g; 0,5 mmol) và 4-bromoacetyl-3-(4’- bromphenyl)sydnone6e (0.159 g; 0,5 mmol), chuyển hỗn hợp ra bình phản ứng, sau đó thêm vào khoảng 10 giọt cồn tuyệt đối trộn đều. Cho bình chứa hỗn hợp phản ứng vào lò vi sóng, chiếu xạ với công suất 600W trong 1,5 phút. Sản phẩm ở dạng siro màu vàng sẫm, đánh tan trong nƣớc lạnh chất rắn màu vàng chanh tách ra, lọc, rửa kỹ bằng nƣớc cất thu đƣợc sản phẩm rồi sấy khô ở 50°C khoảng 5 giờ, điểm nóng chảy 161,3-161,8°C,

hiệu suất 75%.

2.4.6. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”- (4”’-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f)

Tiến hành nghiền mịn hỗn hợp phản ứng gồm 4-(tetra-O-acetyl--D-

0,5 mmol) (0,2g; và

galactopyranosyl)thiosemicarbazid 4-bromoacetyl-3-(4’- bromphenyl)sydnone6f (0.181 g; 0,5 mmol), chuyển hỗn hợp ra bình phản ứng, sau đó

thêm vào khoảng 10 giọt cồn tuyệt đối trộn đều. Cho bình chứa hỗn hợp phản ứng vào lò

vi sóng, chiếu xạ với công suất 600W trong 1,5 phút. Sản phẩm ở dạng siro màu vàng

sẫm, đánh tan trong nƣớc lạnh chất rắn màu vàng chanh tách ra, lọc, rửa kỹ bằng nƣớc cất

thu đƣợc sản phẩm rồi sấy khô ở 50°C khoảng 5 giờ, điểm nóng chảy 130,9-131,3°C,

hiệu suất 76%.

Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE

Để tổng hợp đƣợc các hợp chất 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone em đã tiến hành tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone từ các anilin thế, quá trình

tổng hợp các acetylsydnone các giai đoạn nhƣ sau:

- Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine từ các anilin thế và ethyl cloroacetat

hoặc ethyl bromoacetat.

- Tiến hành phản ứng nitroso hóa các hợp chất N-(R-phenyl)glycine bằng

natrinitrit trong môi trƣờng acid để thu đƣợc các N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine.

- Tiến hành tổng hợp các 3-(R-phenyl)sydnone từ các N-nitroso-N-(R-

phenyl)glycine và anhydrid acetic ở nhiệt độ phòng.

- Tiến hành phản ứng acetyl hóa các3-(R-phenyl)sydnonetheo 2 phƣơng pháp: (a) bằng acid acetic khan với xúc tác P2O5, trong dung môi benzen khan, đun hồi lƣu trong thời gian khoảng 5-6 giờ để thu đƣợc các hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone; (b)

bằng anhydrid acetic với xúc tác acidpercloric HClO4 57%, ở nhiệt độ thấp, từ–5C đến – 10C.

- Tiến hành phản ứng bromo hóa, dƣới điều kiện chiếu xạ bằng ánh sáng (dùng

đèn sợi đốt có công suất 500w) ở nhiệt độ phòng.

3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine

Để tổng hợpcác hợp chất N-(R-phenyl)glycine em đã tiến hành phản ứng N-alkyl

hóa nhóm amin của các anilin thế theo 3 phƣơng pháp tùy theo từng hợp chất:

Phƣơng pháp 1:Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine bằng phản ứng giữa các anilin thế và ethyl cloroacetat hoặc ethylbromoacetat với sự có mặt của xúc tác natri

acetat khan trong dung môi ethanol tuyệt đối. Nhiệt độ của phản ứng đƣợc duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi ethanol, phản ứng đƣợc đun sôi hồi lƣu kết hợp với khuấy trong thời gian 6–10 giờ tùy theo từng hợp chất. Khi đó, các hợp chất ethyl ester của N-(R- phenyl)glycineđƣợc tạo thành, và đƣợc thuỷ phân tiếp theo trong môi trƣờng kiềm NaOH, vàacid hóa dung dịch thủy phân bằng acid HCl (1:1) đến pH = 5–6 để thu đƣợc cácN-(R-phenyl)glycine.

Phƣơng pháp 2;Kiềm hóa hoàn toàn 1 mol axit cloroacetic bằng 1 mol NaOH sau

đó thêm 1 mol hợp chất anilin thế vào bình phản ứng. Hỗn hợp đƣợc đun hồi lƣu khoảng

3 giờ, để nguội ở nhiệt độ phòng. Kiềm hóa một lần nữa bằng NaOH để chuyển thành

dạng muối tan trong nƣớc. Chiết hỗn hợp thu đƣợc bằng toluen để loại bỏ hết lƣợng anilin thế dƣ, lấy phần nƣớc rồi axit hóa bằng HCl, chất rắn tách ra đƣợc lọc, rửa kỹ với

nƣớc cất đến hết axit. Sản phẩm để khô ngoài không khí.

Phƣơng pháp 3: Hòa tan hoàn toàn 0,1 mol axit cloroacetic trong một bình cầu

250ml. Thêm 0,1 mol hợp chất anilin thế, đun hồi lƣu trong thời gian khoảng 3 giờ, để nguội ở nhiệt độ phòng. Làm lạnh bằng nƣớc đá ta thấy có kết tủa tách ra, lọc và để khô

ngoài không khí thu đƣợc sản phẩm là các N-(R-phenyl)glycine

Qua quá trình làm việc tôi thấy rằng các N-(R-phenyl)glycine hầu nhƣ đƣợc tổng

hợp thành công bằng phƣơng pháp 1. Tuy nhiên phƣơng pháp này dài thao tác phức tạp

hơn. Còn phƣơng pháp 2 có thể dùng cho các hợp chất nhƣ anisidin, tolyl... Phƣơng pháp

3 đơn giản nhƣng hiệu suất thu đƣợc thấp nên tôi chỉ dừng lại ở phản ứng khảo sát bình

thƣờng. Do các hợp chất glycine đều đã đƣợc biết, nên tôi chỉ ghi phổ IR để xác nhận

rằng phản ứng chuyển hoá từ anilin tƣơng ứng với acid cloroacetic hoặc ethyl cloroacetat

đã xảy ra. Chẳng hạn, trong phổ IR của hợp chất N-4-methylphenyl)glycine, xuất hiện các băng sóng hấp thụ đặc trƣng của nhóm amin ở 3382 cm–1, của nhóm carboxyl ở 1727 cm–1 (ion carboxylat).

Hình 3.1: Phổ hồng ngoại của N-(4-bromophenyl)glycine.

3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine

Ở phản ứng này, các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycineđƣợc tạo thành từ

phản ứng nitroso hoá của các hợp chất N-(R-phenyl)glycine bằng natri nitrit/HCl, phản

ứng đƣợc thực hiện ở nhiệt độ từ -5 đến 0C. Sau khi nhỏ hết natri nitrit và đƣợc khuấy

tiếp trong vòng 2–3 giờ ở nhiệt độ -5 đến 0C đến khi N-(R-phenyl)glycine tan hết, axit

hóa bằng HCl lạnh đến pH = 4, thu đƣợc dung dịch trong suốt, loại bỏ phần không tan và acid hoá tiếp để thu đƣợc hợp chất nitroso. Sản phẩm nitroso rất kém bền bởi nhiệt và dễ

bị phân huỷ trong môi trƣờng acid, do vậy, sau khi lọc lấy phần kết tủa thì phải rửa sạch bằng nƣớc lạnh đến môi trƣờng trung tính (để loại hết vết acid) và sản phẩm thu đƣợc

không đƣợc sấy, để khô ngoài không khí.

Trong phổ IR của hợp chất này ta thấy rõ ràng các hấp thụ đặc trƣng cho acid carboxylic, nhƣ OH ở vùng rộng từ 3300–2700 cm–1 (dimer), C=O acid ở 1717 cm–1. Nhóm nitroso đƣợc đặc trƣng bởi hấp thụ ở 1441 cm–1.

Hình 3.2: Phổ hồng ngoại của N-nitroso-N-(4-bromophenyl)glycine

3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone

Đây là phản ứng đóng vòng nội phân tử, phản ứng xảy ra khá dễ dàng ở nhiệt độ phòng. Chất phản ứng là các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine đã đƣợc làm khô và anhydrit axetic vừa đƣợc dùng nhƣ chất phản ứng vừa là dung môi, phƣơng tiện hút nƣớc. Muốn thực hiện đóng vòng có hiệu quả tốt thì hợp chất nitroso và các dụng cụ thực

hiện phản ứng phải khô để tránh anhydrid acetic bị phân huỷ thành acid acetic. Khi hòa

hợp chất nitroso vào anhydrid acetic thì phản ứng có sự toả nhiệt và tạo thành dung dịch

trong suốt. Sau khi hỗn hợp phản ứng trong suốt vẫn khuấy mạnh ở nhiệt độ phòng sau

khoảng 30 phút chất rắn tách ra, tiếp tục khuấy thêm khoảng 30 phút nữa để phản ứng hoàn toàn rồi cho vào nƣớc đá. Lọc tách sản phẩm ta sẽ thu đƣợc hợp chất 3-(R-

phenyl)sydnone, sấy khô ở 50°C khoảng 3h.

Tỷ lệ mol các hợp chất nitroso và anhydrid acetic đƣợc sử dụng là 1: 4,5. Nếu

chúng ta cho quá dƣ anhydrid acetic thì khi đổ sản phẩm vào cốc nƣớc đá, lúc đó không thu đƣợc dạng kết tủa nhƣ tài liệu mà là dạng nhão, lúc này phải cho thêm nƣớc lạnh

nhiều lần và đánh mạnh dạng nhão đó để loại hết môi trƣờng acid thì sẽ thu đƣợc kết tủa. Các sydnone thế mà chúng tôi tổng hợp đƣợc đều ở dạng chất rắn tinh thể, có màu trắng,

trắng ngà và thƣờng đƣợc kết tinh lại bằng ethanol 96%. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện

vật lí của 3-(R-phenyl)sydnone thế đƣợc đƣa ra trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1. Các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone

Màu sắc Hiệu suất(%) STT R Đnc (°C)

H 70 132-134 4ª

Tinh thể màu trắng

4-Me Tinh thể màu 85 142-143 4b

trắng ngà

2-Me Tinh thể màu 80 98-99 4c

trắng

4-MeO 82 126-127 4d

Tinh thể màu trắng ngà

4-Cl 65 108-110 4e

Tinh thể màu trắng

4-Br 65 115-117,5 4f

Tinh thể màu trắng

Trong phổ hồng ngoại của lớp hợp chất này ta thấy rõ các hấp thụ đặc trƣng cho

nhóm C=O của vòng sydnone ở 1748 cm-1, dao động của nhóm C-H ở vị trí số 4 của vòng sydnone đƣợc hấp thụ đặc trƣng ở 3125 cm-1.

Hình 3.3: Phổ hồng ngoại của 3-(4-bromophenyl)sydnone

3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone.

Các hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone đƣợc tổng hợp bằng phản ứng acetyl

hoá của hợp chất sydnone thế. Tùy theo từng sydnone thế có thể dùng “phƣơng pháp

nóng” hoặc “phƣơng pháp lạnh”, cụ thể nhƣ sau:

Phƣơng pháp nóng: Trong một bình cầu 2 cổ 125ml có P2O5, benzen khan và sydnone thế. Hỗn hợp đƣợc đun hồi lƣu khoảng 5 phút để sydnone thế tan hết, giảm nhiệt

và nhỏ từ từ acid acetic khan và tiếp tục đun hồi lƣu trong 5 giờ. Sau khi cho hết acid

acetic băng có xuất hiện cặn cháy đen dƣới đáy bình, dung dịch benzen có màu vàng

trong. Lọc lấy dung dịch benzen còn phần cặn cho chiết bằng benzen nóng. Dung dịch đƣợc đuổi hết dung môi sau đó kết tinh lại trong etanol 960 để thu sản phẩm.

Phƣơng pháp lạnh:Cho vào bình cầu sydnone thế và anhydrid acetic dƣợc làm

lạnh sâu (–10C) trên máy khuấy từ không nhiệt. Sau đó nhỏ từ từ hỗn hợp gồm HClO4 57% và anhydrid acetic đã đƣợc làm lạnh 0°C vào hỗn hợp trên. Khuấy hỗn hợp vừa thu

đƣợc trong 1–4 giờ ở –5C rồi nâng nhiệt độ phản ứng lên 12C, 30 phút sau đó nâng lên

nhiệt độ 25–30C và khuấy 2-3 giờ để thu đƣợc dung dịch trong suốt. Dung dịch thu

đƣợc đem khuấy trong 100 g đá để thu sản phẩm rắn.

Trong quá trình khảo sát phản ứng tôi thấy rằng sử dụng phƣơng pháp lạnh cho

sản phẩm acetyl không sạch khó tinh chế, hiệu suất phản ứng thấp hơn dùng phƣơng pháp

nóng, nên tôi chỉ sử dụng phƣơng pháp nóng. Đối với phƣơng pháp nóng tôi thấy rằng P2O5 là một chất hút ẩm rất mạnh nên trƣớc khi làm phản ứng tôi phải làm khô benzen, dụng cụ để thực hiện phản ứng phải khô, sạch thì phản ứng mới xảy ra thuận lợi.

Độ tinh khiết của các sản phẩm này đều đƣợc xác nhận bằng sắc ký bản mỏng, với

hệ dung môi n-hexan : ethyl acetat = 1:1 (về thể tích). Kết quả tổng hợp và các dữ kiện

vật lí của 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone đƣợc đƣa ra trong Bảng 3.2.

Bảng 3.2.Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone

STT Màu sắc R Hiệu Đnc (°C)

suất(%)

H 50 Chất rắn màu trắng 146,1-146,2 5a

55 4-Me Tinh thể màu trắng 83,5-84 5b

vàng

43 2-Me Chất rắn màu trắng 127-129 5c

35 4-OMe Tinh thể hình kim 96-98 5d

màu trắng

4-Cl Tinh thể hình kim 37 127-127,5 5e

màu trắng ngà

4-Br 47 169-170 5f

Tinh thể hình kim màu vàng

Cấu trúc của các sản phẩm 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone đƣợc xác nhận bằng

cách ghi phổ IR, vì các hợp chất này đã đƣợc biết từ tài liệu tham khảo. Trong phổ IR của 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone xuất hiện các băng sóng hấp thụ mạnh đặc trƣng cho nhân sydnone, tƣơng tự nhƣ ở các hợp chất 3-(4-bromophenyl)sydnone nằm trong vùng 1783cm–1, thuộc về dao động hóa trị của nhóm carbonyl–lacton, đồng thời trong phổ của chúng không thấy băng sóng hấp thụ đặc trƣng cho dao động hóa trị của liên kết C–H (sydnone) ở vùng 3125 cm–1 nhƣ đã thấy trong phổ IR của 3-(4-bromophenyl)sydnone

tƣơng ứng. Các dữ kiện này chứng tỏ rằng phản ứng acetyl hóa của các hợp chất 3-(4-

bromophenyl)sydnone đã xảy ra. Điều này đƣợc xác nhận bởi băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1658 cm–1, đặc trƣng cho dao động hóa trị của nhóm acetyl, sự chuyển dịch về số sóng thấp hơn so với vị trí hấp thụ của nhóm acetyl thông thƣờng (1720 cm–1) là do sự liên hợp của nhóm acetyl với hệ liên hợp của vòng sydnone.Ngoài ra, trong phổ IR còn

có mặt của các hấp thụ đặc trƣng khác cho các nhóm chức có mặt trong phổ, nhƣ liên kết C=C thơm trong vùng số sóng 16001470 cm1.

Hình 3.4: Phổ hồng ngoại của 4-acetyl-3-(4-bromophenyl)sydnone

3.1.5. Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone

Quy trình tổng hợp các chất này là khá đơn giản, phản ứng thế bromo dƣới ánh 500W trong khoảng thời sáng có cƣờng độ mạnh đƣợc cung cấp bởi bóng đèn sợi đốt gian ngắn chỉ từ 10 đến 20 phút. Vớ i nhóm thế R =H thì Br 2 mất màu ngay sau khi nhỏ xong khoảng 10 phút còn với các nhóm thế còn lại mất khoảng 15-20 phút. Ngoài mất màu Br 2, sƣ̣ thoát ra củ a HBr dƣớ i da ̣ng khói trắng cũng là mô ̣t dấu hiê ̣u nhâ ̣n biết phản ứng, các phản ứng này đều t ỏa nhiệt. Sau khi phản ƣ́ ng kết thúc, tƣ́ c là Br2 mất màu hoàn toàn, cho hỗn hợp phản ứng vào máy cất loại dung môi thu đƣợc chất rắn , sau đó dù ng ethanol để kết tinh la ̣i , thu đƣơ ̣c sản phẩm ở dạng tinh thể hình kim . Các dữ kiện vật lý của sản phẩm đƣợc đƣa ra ở Bảng 3.3.

Bảng 3.3. Các dữ kiện vật lý của sản phẩm 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone

STT Màu sắc Hiệu R Đnc (°C)

suất(%)

Chất rắn màu trắng 110-111 H 96 6a

sáng

4-Me Tinh thể màu trắng ngà 97 125-127 6b

2-Me Tinh thể hình kim màu 99-101 6c

trắng

4-OMe Tinh thể màu trắng 80 105,6-107 6d

4-Cl 82 145,2-148 6e

Tinh thể hình kim màu trắng

4-Br Chất rắn màu trắng ngà 87 182-183,5 6f

Hình 3.5: Phổ hồng ngoại của 4-bromacetyl-3-(4-bromophenyl)sydnone.

Chúng tôi nhận thấy rằng rất khó để chỉ ra hấp thụ của liên kết C -Br trong phổ IR (1500-650 cm-1) của 2 phổ acetyl và bromoacetyl thấy nhƣng khi so sánh vù ng vân tay

tƣơng đối khác nhau, tƣ̀ đó dẫn tớ i kết luâ ̣n là phản ƣ́ ng bromo hóa đã thành công . Vì các dẫn xuất bromo này là chất trung gian trong nghiên cứu của chúng tôi, nên chúng tôi chỉ

dừng ở việc ghi phổ IR của chúng.

3.2. VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID

Đây là giai đoạn thứ ba của quá trình tổng hợp, là giai đoạn tạo ra hợp chất dẫn

xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid.

Dung môi đƣợc sử dụng trong phản ứng này là dung dịch dioxan khan hoặc

điclometan khan. Điều chú ý khi thực hiện phản ứng này là nhiệt độ của phản ứng phải

đƣợc giữ trong khoảng 10- 15C. Nếu nhiệt độ của phản ứng dƣới 10C thì hỗn hợp phản

ứng bị đông đặc làm cho hỗn hợp phản ứng không đồng nhất. Còn nếu nhiệt độ của phản

ứng trên 15C trong môi trƣờng dƣ hydrazin hiđrat thì xảy ra sự đeacetyl hoá một phần

sản phẩm. Do đó, dung dịch dioxan khan phải đƣợc làm lạnh bằng nƣớc đá trƣớc khi nhỏ

giọt hydrazin hiđrat và vừa nhỏ giọt hỗn hợp hydrazin và dioxan khan vừa khuấy. Mặt

khác, khi cô cạn dung môi sau khi kết thúc phản ứng để thu sản phẩm, tiến hành cô dƣới

áp suất giảm ở nhiệt độ 50C vì nếu nhiệt độ trên 50C sẽ dẫn đến sự thuỷ phân nhóm

acetyl.

So sánh hai phƣơng pháp chúng tôi nhận thấy nhƣ sau: phƣơng pháp 2 cho hiệu

suất cao hơn hẳn so với phƣơng pháp 1. Khi thu sản phẩm theo phƣơng pháp 2, sản phẩm

thu dễ dàng hơn do sản phẩm không ở dạng siro nhƣ khi tiến hành theo phƣơng pháp 1.

Tuy nhiên phƣơng pháp 1 cũng có ƣu điểm đólà lợi thế về thời gian hơn phƣơng pháp 2.

Phổ hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện băng sóng hấp thụ của dao động hoá trị của nhóm N-H là 3315 cm–1 và 3193 cm–1, với độ biến dạng là δ= 1627 cm–1. Dao động hoá trị của nhóm C=O của nhóm este là 1746 cm–1. Nhóm C–O–C hấp thụ ở các tần số là 1237 cm–1 và 1041 cm–1. Dao động hoá trị đặc trƣng cho nhóm C=S cũng đã xuất hiện với tần số là 1382 cm–1. Các kết quả thu đƣợc từ phổ IR chứng tỏ rằng phản ứng đã

xảy ra.

Hình 3.6.Phổ IR củadẫnxuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl

thiosemicarbazid.

3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-D- GLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN

Trong quá trình tổng hợp các chất này tôi thực hiện phản ứng bằng phƣơng pháp

lò vi sóng. Bằng phƣơng pháp này không cần sử dụng dung môi và thời gian phản ứng

ngắn. Về quy trình chung thì cách làm với sáu nhóm thế là nhƣ nhau, tuy nhiên vì phản

ứng này không sử dụng dung môi nên phải lƣu ý quá trình nghiền để phân tán hai chất

phản ứng vào với nhau, càng nghiền trộn kĩ thì hai chất càng phân bố đồng đều và phản

ứng xảy ra càng tốt. Trong quá trình phản ứng, chia thành các phân đoạn thời gian nhỏ

tầm 30s một lần với công suất 600W, nhiệt độ phản ứng khoảng từ 76-79°C,rồi sau mỗi

phân đoạn đó chạy sắc kí bản mỏng để xác định thời điểm phản ứng hoàn toàn, tránh hiện tƣợng quá nhiệt dẫn đến phân hủy chất. Khi chạy sắc kí bản mỏng đạt kết quả nhƣ mong

muốn, thì dừng phản ứng chuyển ra cốc nƣớc đá, khuấy kỹ thêm khoảng 10 phút nữa để chất rắn tơi ra hoàn toàn. Lọc rửa bằng nƣớc lạnh thêm 3 lần thu đƣợc sản phẩm rồi sấy khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 50oC trong thời gian 5 giờ. Vì sản phẩm đều khó kết tinh lại nên muốn thu đƣợc sản phẩm tinh khiết em phải sử dụng cột tách với chất nhồi cột là

silicagel, dung môi là n-hexan : ethylacetat tỷ lệ 1:1, nhồi ƣớt và thu dung dịch thành các

phân đoạn (khoảng 2-3 ml một phân đoạn) vào ống nghiệm, sau đó chạy sắc kí để so sánh, những phân đoạn giống nhau thì gộp lại đuổi dung môi để thu đƣợc sản phẩm ở

dạng dầu màu nâu sẫm, đánh với nƣớc đá để tách chất rắn màu vàng, làm khô bằng hút

chân không.

Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các chất này đƣợc giới thiệu qua Bảng 3.4.

Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-

acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

R Màu sắc Hiệu suất(%) N Đnc (°C)

H Vàng chanh 75 107,2-108,1 7a

4-Me Vàng nhạt 80 123,7-124,5 7b

2-Me Vàng đậm 78 158,2-158,9 7c

72 124,4-124,6 4-MeO Vàng chanh 7d

4-Cl Vàng chanh 75 161,3-161,8 7e

4-Br Vàng đậm 76 130,9-131,3 7f

3.4. PHÂN TÍCH CẤU TRÖC CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H- 1,3,4-THIADIAZIN - Cách đánh số khung phân tử của các hợp chất dạng 1,3,4-thiadiazin

- Phổ hồng ngoại.

Hình 3.8: Phổ hồng ngoại của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosylamino)-5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

Trong phổ IR của các hợp chất xuất hiện các băng sóng đặc trƣng cho hai hợp

phần của phân tử: Hợp phần sydnone và hợp phần monosaccaride là dao động hóa trị của

nhóm acetat, đồng thời có thể coi là dấu hiệu nhận biết của các hợp chất 4-(tetra-O-

acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-1,3,4-thiadiazin. Các hấp thụ đặc trƣng của nhóm acetat nằm trong vùng 1748–1744cm–1thuộc về dao động hóa trị của nhóm C=O (ester), 1231–1222cm–1 và 1060–1056cm–1 thuộc về dao động của nhóm C–O–C (ester). Băng sóng hấp thụ của nhóm C=O (lacton) của vùng sydnone thì bị chồng chập bởi hấp thụ của các nhóm C=O ( ester), và dao động C=C của sydnone cũng bị chồng chập bởi các dao động C=C thơm nằm trong vùng 1577–1505cm–1và 1590-147°Cm-1. Sự có mặt của các vùng phổ đặc trƣng cho hai hợp phần 3-arylsydnone và monosaccaride trong phổ IR xác

nhận rằng phản ứng giữa 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone và 4-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazid đã xảy ra (Bảng 3.5, Hình 3.8).

Bảng 3.5: Băng sóng hấp phụ phổ IR của các hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-

acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

N0 R γNH γC=O (ester) γC-O-C (ester) γC=C γC=N

7a H 3321 1748 1222, 1058 1505, 1520 1600

7b 4’’’-Me 3328 1746 1228, 1053 1512, 1470 1630

7c 2’’’-Me 3376 1747 1227, 1056 1573, 1498 1600

7d 4’’’-MeO 3324 1744 1223, 1059 1515, 1490 1605

7e 4’’’-Cl 3479 1746 1231, 1056 1577, 1500 1600

7f 4’’’-Br 3376 1745 1229, 1060 1571, 1500 1600

- Phổ 1H NMR và 13C NMR

của trúc Cấu chất hợp các

2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosylamino)-5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin một lần nữa đƣợc khẳng định bằng phổ 1H NMR và 13C NMR. Cách đánh số khung phân tử đƣợc xác định ở phần trên.

Trong phổ 1HNMR xuất hiện các tín hiệu cộng hƣởng của các proton thơm, nằm trong vùng 7,64-7,14 ppm, trong khi đó, các proton của vòng galactopyranose nằm trong

vùng 5,27-3,95 ppm. Proton của nhóm acetyl nằm trong vùng 2,10-1,88 ppm. Hai proton

ở vị trí số 6 trong vòng 1,3,4-thiadiazin nằm trong vùng 3,80-3,60ppm. Từ kết quả phân

tích trên phổ ta thấy rằng số proton phù hợp với số proton trong công thức phân tử.

Trong phổ 13C NMR, các carbon của vòng thơm có các tín hiệu nằm trong vùng 135,5-125,3 ppm, các carbon C-4” và C-5” của vòng sydnone có tín hiệu đặc trƣng nằm ở khoảng 104,7-104,3ppm và 169,8 ppm tƣơng ứng. Các carbon của vòng galactopyranose nằm trong vùng từ 71,3-61,6ppm. Ba carbon C-5, C-2 và C-6 của vòng 1,3,4-thiadiazin nằm trong vùng 165,8ppm và 20,8-20,5ppm, Carbon của nhóm methyl (CH3CO) và của nhóm C=O (CH3CO) nằm trong vùng 20,5-20,3ppm và 169,8-169,0ppm. Từ kết quả giải phổ trên ta thấy rằng số carbon trong phổ phù hợp với số carbon trong công thức phân tử.

Hình 3.9: Phổ 1H NMR của2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)- 5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

Hình 3.10: Phổ 13C NMR của2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosylamino)-5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

Kết quả phân tích phổ 1H- và 13C- của 6 hợp chất tổng hợp đƣợc liệt kê trong các

Bảng 3.6, 3.7 và 3.8:

Bảng 3.6: Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các hợp chất2-(2’,3’,4’,6’- tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

2’’’-Me 4’’’-Me Proton H

5,31(m, 1H) - NH -

H-6a 3,80 (d, J 14,5Hz, 3,72(d, J 14,0Hz, 3,82(d, J 13,7Hz, 1H)

1H) 1H)

H-6b 3,69(d, J 14,5Hz, 1H) 3,62(d, J 14,0Hz, 3,70(d, J 13,7, 1H)

1H)

H-1’ 5,27-5,26(m, 1H) 5,27-5,26(m, 1H) 5,26-5,25(m, 1H)

H-2’ 5,09(d, J 9,0Hz, 1H) 5,08(d, J 9,5Hz, 1H) 5,06(d, J 9,0Hz, 1H)

H-3’ 5,07(d, J 9,5Hz, 1H) 5,06(d, J 9,0Hz, 1H) 5,04(d, J 9,0Hz, 1H)

H-4’ 5,24(d, J 3,5Hz, 1H) 5,24(d, J 3,5Hz, 1H) 5,23(d, J 3,0Hz, 1H)

H-5’ 4,30(t, J 6,5Hz, 1H) 4,29(t, J 6,25, 1H) 4,29(t, J 6,25Hz, 1H)

H-6’a 4,02-3,95(m, 2H) 4,02-3,96(m, 2H) 4,04-3,95(m, 2H)

H-6’b 4,02-3,95(m, 3H) 4,02-3,96(m, 2H) 4,01-3,95(m, 2H)

H-2’’’ 7,73-7,67(m, 3H) 7,59(d, J 8,0Hz, 2H) -

H-3’’’ 7,65-7,62(m, 2H) 7,42(d, J 8,0Hz, 2H) 7,48(d, J 7,5Hz, 1H)

H-4’’’ 7,73-7,67(m, 3H) - 7,58(t, J 7,5Hz, 1H)

H-5’’’ 7,65-7,62(m, 2H) 7,42(d, J 8,0Hz, 2H) 7,43(t, J 7,75Hz, 1H)

H-6’’’ 7,73-7,67(m, 3H) 7,59(d, J 8,0Hz, 2H) 7,60(d, J 8,0Hz, 1H)

2,10-1,96(s, 12H) 2,10-1,90(s, 12H) 2,09-1,89(s, 12H) CH3CO

R - 2,41(s, 3H, 4’’’-CH3) 2,16(s, 3H, 2’’’-CH3)

Bảng 3.7: Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các hợp chất2-(2’,3’,4’,6’- tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Proton 4’’’-OMe 2’’’-Br 4’’’-Cl

NH - - -

H-6ª 3,72(d, J 13,75Hz, 1H) 3,80(d, J 14,5Hz, 3,72(d, J 14,5Hz, 1H)

1H)

H-6b 3,61(d, J 13,75Hz, 1H) 3,68(d, J 14,5Hz, 1H) 3,60(d, J 14,5Hz, 1H)

H-1’ 5,27-5,26(m, 1H) 5,27-5,26(m, 1H) 5,27-5,26(m, 1H)

H-2’ 5,08(d, J 9,5Hz, 1H) 5,08(d, J 9,5Hz, 1H) 5,08(d, J 9,0Hz, 1H)

H-3’ 5,06(d, J 9,0Hz, 1H) 5,06(d, J 9,0Hz, 1H) 5,06(d, J 9,5Hz, 1H)

H-4’ 5,23(d, J 3,0Hz, 1H) 5,24(d, J 3,5Hz, 1H) 5,24(d, J 3,0Hz, 1H)

H-5’ 4,29(t, J 6,25Hz, 1H) 4,31(t, J 6,25Hz, 1H) 4,30(t, J 6,5Hz, 1H)

H-6’a 4,03-3,95(m, 2H) 4,01-3,96(m, 2H) 4,02-3,95(m, 2H)

H-6’b 4,03-3,95(m, 2H) 4,01-3,96(m, 2H) 4,02-3,95(m, 2H)

H-2’’’ 7,59(d, J 8,25Hz, 2H) 7,33(d, J 8,75Hz, 2H) 7,14(d, J 8,75Hz, 2H)

H-3’’’ 7,42(d, J 8,25Hz, 2H) 7,78(d, J 8,75Hz, 2H) 7,64(d, J 8,75Hz, 2H)

H-4’’’ - - -

H-5’’’ 7,42(d, J 8,25Hz, 2H) 7,78(d, J 8,75Hz, 2H) 7,64(d, J 8,75Hz, 2H)

H-6’’’ 7,59(d, J 8,25Hz, 2H) 7,33(d, J 8,75Hz, 2H) 7,14(d, J 8,75Hz, 2H)

2,10-1,92(s, 12H) 2,10-1,90(s, 12H) 2,10-1,88(s, 12H) CH3CO

R 2,42(s, 3H, 4’’’-OMe) - -

13C

Bảng 3.8: Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của các hợp chất2-(2’,3’,4’,6’- tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

H 4’’’-Me 2’’’-Me 4’’’-OMe 4’’’-Cl 4’’’-Br

C-6 21,0 20,8 21,0 21,1 20,8 20,5

C-1’ 70,8 70,8 70,7 70,7 70,7 70,7

C-2’ 68,6 68,6 68,5 68,5 68,6 68,5

C-3’ 68,6 68,6 68,5 68,5 68,6 68,5

C-4’ 67,5 67,5 67,4 67,4 67,4 67,4

C-5’ 71,2 71,2 71,3 71,3 71,2 71,3

C-6’ 61,2 61,2 61,2 61,2 61,2 61,2

C-4’’ 104,6 104,4 104,7 104,3 104,5 104,5

C-5’’ 169,8 169,8 169,8 169,8 169,8 169,8

C-1’’’ 135,3 132,8 134,7 127,8 134,1 134,5

C-2’’’ 129,5 129,9 133,6 126,6 129,7 127,6

C-3’’’ 125,3 125,1 131,8 114,6 127,4 132,6

C-4’’’ 131,9 129,6 131,2 161,5 136,6 125,3

C-5’’’ 125,3 125,1 127,1 114,6 127,4 132,6

C-6’’’ 129,5 129,9 126,1 126,6 129,7 127,6

C=O 169,8-169 169,8-169 169,8-169 169,8-169 169,8-169 169,8-169

20,5-20,3 20,5-20,3 20,5-20,3 20,5-20,3 20,5-20,3 20,5-20,3 CH3

R - - 20,5 20,5

C-5, C-2 165,9 165,9 165,8 165,9 165,8 165,8

+Phổ 2D-NMR: COSY, HMBC, HSQC

Phổ 2D-NMR: COSY, HSQC và HMBCcủa một hợp chất 1,3,4-thiadiazin, hợp chất 7f, đã đƣợc ghi để kết luận một cách chính xác các tín hiệu phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’- arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin7a-f.

Kết quả cho thấy tƣơng tác giữa các proton ở hai nguyên tử carbon cạnh nhau trong phân tử ở phổ 1H-1H COSY. Sự tƣơng tác đƣợc thể hiện bằng hình vuông, hai đỉnh hình vuông nằm trên đƣờng chéo đó là vị trí hai tín hiệu chúng, còn hai đỉnh khác nằm phía ngoài đƣờng chéo. Các tƣơng tác 1H-1H xuất hiện trong phổ 1H-1H COSY (Hình 3.11) của hợp chất 7f (R=Br) nhƣ sau:

H-1’(5,27-5,26)↔H-2’(5,08)↔H-3’(5,06)↔H-4(5,24)↔H-5’(4,30)↔H-6’a, H-

6’b(4,02-3,95).

H-6a (3,72)↔H-6b (3,60)

Hình 3.11: Phổ cosy của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5- [3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

Các kết quả phổ HMBC, đƣợc trình bày trong Bảng 3.9, và Hình 3.13 cho thấy các

tƣơng tác trực tiếp của các proton với nguyên tử carbon cách nhau từ 1 đến 2 liên kết,

chẳng hạn, carbon của liên kết C-2(=168.9 ppm), có tƣơng tác từ với các proton H-6a

(=3.72 ppm) và H-6b ((=3.60 ppm); nguyên tử carbon ở vị trí C-4” (=405.0 ppm)

tƣơng tác từ với proton H-6a (=3.72 ppm) và H-6b ((=3.60 ppm), carbon ở vi ̣ trí 1’’’ (δ=134,5 ppm) tƣơng tác tƣ̀ vớ i proton H -3’’’và H-5’’’ (7,64 ppm). Một tƣơng tác xa 1H- 13C đáng chú ý khác là tƣơng tác của carbon C -5’ và C -3’ (δ=71,3 ppm) với các proton H-6’a, H6’b (=4,02-3,95 ppm)và H-4’ (=5,24 ppm). Các tƣơng tác xa 1H-13C khác đƣợc dẫn ra trong Bảng 3.9 và đƣợc chỉ ra trong Hình. Dựa trên kết quả phân tích các phổ 2D NMR, việc qui kết các tín hiệu phổ 1H NMR và 13C NMR đã đƣợc tiến hành, và đƣợc liệt kê trong các Bảng 3.9 và 3.10, các Hình 3.9 và Hình 3.10.

Hình 3.12: Phổ HSQC của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)- 5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

Các kết quả phổ HSQC, đƣợc trình bày trong Bảng 3.10, cho thấy các tƣơng tác

trực tiếp của các proton với nguyên tử carbon mang nó, chẳng hạn, carbon của liên kết C-

6, có độ chuyển dịch hoá học =20,5 ppm, có tƣơng tác từ với proton ở nhóm liên kết này

H-6a (3,72 ppm), H-6b (3,60 ppm); nguyên tử carbon ở vị trí 2’’’ (=127,6 ppm) tƣơng

tác từ với proton ở vị trí này, H-2’’’ (=7,16 ppm); Nguyên tƣ̉ carbon ở vi ̣ trí 3’’’ (δ=132,6 ppm) tƣơng tác tƣ̀ v ới proton ở vị trí này , H-3’’’a (7,64 ppm). Các tƣơng tác gần 1H-13C khác đƣợc dẫn ra trong Bảng 3.10 và đƣợc chỉ ra trong Hình 3.12.

13C NMR (δ, ppm)

Bảng 3.9: Phổ HMBC của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)- 5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin

STT

1H NMR (δ, ppm)

C-5(165,8) H-6a(3,72), H-6b(3,60) 1

C-1’’’(134,5) H-3’’’, H-5’’’(7,64); H-2’’’, H-6’’’(7,14) 2

C-2’’’, C-6’’’ H-3’’’, H-6’’’(7,64); H-6’’’ hay H-2’’’ 3

C-3’’’, C-5’’’ H-2’’’, H-6’’’(7,14), H-5’’’ hay H-3’’’ 4

C-4’’ H-6a (3,72); H-6b(3,60) 5

C-1’(70,7) H-4’ (5,24) 6

C-2’(68,5) H-1’(5,27-5,26), H-4’(5,24) 7

C-3’(68,5) H-4’(5,24) 8

C-5’(71,3) H-6’a, H-6’b (4,02-3,95) 9

C-6’(61,2) H-5’(4,30) 10

C-4’(67,4) H-5’(4,30); H-6’a, H-6’b (4,02-3,95) 11

C-2, C-5(165,8) H-6a(3,72), H-6b(3,60) 12

Hình 3.13: Phổ HMBC của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)- 5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

13C NMR (δ, ppm)

Bảng 3.10: Phổ HSQC của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)- 5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin

STT

1H NMR (δ, ppm)

1 C-6(20,5) H-6a (3,72), H-6b(3,60)

2 C-5’(60,5) H-6’a, H-6’b (4,02-3,95)

3 C-1’(70,7) H-1’(5,27-5,26)

4 C-2’, C-3’(68,5) H-1’, H-2’(5,08)

5 C-2’’’(127,6) H-2’’’(7,16)

6 C-3’’’(132,6) H-3’’’ (7,64)

- Phổ khối lượng (MS)

Trong phổ MS của các chất đều thấy xuất hiện các pic ion phân tử [M+H]+ phù hợp với kết quả tính toán theo công thức phân tử dự kiến. Các pic ion phân tử có cƣờng

độ từ yếu đến mạnh điều đó chứng tỏ các ion phân tử này tồn tại ở mức độ bền vững khác

nhau.

Hình 3.14: Phổ MS của2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5- [3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin.

Bảng 3.11: Phổ khối lƣợng của các hợp chất2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosylamino)-5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

R M+H M/z (%) N MTT

H 605.57 607.45 7a

628.85(100); 628.16(15); 621(20);615(6);609.74(11); 607.45(54);

4-Me 619.6 620.38 620,38(100);621.34(31); 487.46(21); 7b

395.8(34); 523.14(25)

R M+H M/z (%) N MTT

4-OMe 635,57 636,33 636.33(100); 640.28(47); 658.20(60); 7d

637.35(28); 662.17(23); 642.27(20).

4-Cl 640,07 640,13 642.08(41); 641.16(27); 7e

640.13(100); 582.02(16); 643.07(11); 620.23(13).

4-Br 684,57 683,86 683.86(100); 681.83(87); 682.74(20); 7f

684.85(13); 861.23(6); 685.72(7)

3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN Xác định hoạt tính sinh học của các thiadiazin bằng cách thử nghiệm tính chất

kháng khuẩn, kháng nấm theo phƣơng pháp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), trên phiến vi

lƣợng 96 miếng. Các vi sinh vật thử nghiệm bao gồm các chủng:

- Vi khuẩn gram (-): Escherichia coli (ATCC 25922)

: Pseudomolas aeruginosa (ATCC 25023)

- Vi khuẩn gram (+): Bacillus subtillis (ATCC 27212)

Staphylococcus aureus

- Nấm mốc: : Aspergillus niger

Fusarium oxysporum

- Nấm men: Candida albicans

Saccharomyces cerisiae

Kết quả đƣợc chỉ ra ở bảng sau:

Bảng 3.5.1. Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của

thiadiazin

Nồng độ ức chế tối thiểu MIC, µg/ml

Kí Vi khuẩn Vi khuẩn Nấm mốc Nấm men hiệu Nhóm thế R gram(-) gram(+) mẫu

E. coli P. aer B. sub S. aur A.nig F.oxy S.cer C.alb

1 4 5 8 9 10 2 3 6 7

7a H - - - - 100 - - -

7b 4- Me 100 - 100 - 100 - - 25

7c 2-Me - - 100 100 - - - -

7d 4-OMe - - - - 100 - - -

7e 4-Cl 100 - - - 100 - - -

Nhận xét: - Mẫu 7b và 7f biểu hiện hoạt tính kháng 4 VSVKĐ.

7f 4-Br 100 - 100 - 100 - - 100

- Mẫu 7c và 7e biểu hiện hoạt tính kháng 2VSVKĐ.

- Mẫu 7d và 7a biểu hiện hoạt tính kháng 1 VSVKĐ.

Kết quả thử nghiệm cho thấy hầu hết các thiadiazin thử nghiệm có hoạt tính kháng

khuẩn hoặc thể hiện cả hai hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm ở nồng độ ức chế tối

thiểu 100µg/ml. Điều thú vị là tất cả những hoạt chất đều thể hiện khả năng kháng khuẩn

đặc biệt là khả năng kháng vi khuẩn gram (+) chủng B. subtillis biểu hiện ở 5/6 hoạt chất,

còn kháng vi khuẩn gram (-) chủng E. coli biểu hiện ở 3/6 hoạt chất. Trong 6 thiadiazin

có 3 hoạt chất vừa thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng nấm đó là mẫu 7b, 7c và 7f.

trong đó đều biểu hiện khả năng kháng nấm mốc chủng A.niger. Tuy nhiên ở mẫu 7b

biểu hiện khả năng kháng nấm men chủng C. albicans là tốt nhất.

KẾT LUẬN

Trên cơ sở các kết quả đã nghiên cứu trong luận văn có thể rút ra các kết luận sau:

1. Đã khảo sát và tổng hợp đƣợc 6 hợp chất 3-arylsydnone đi từ anilin thế qua các phản ứng:

- Tổng hơ ̣p các hơ ̣p chất N-(R-phenyl)glycine.

- Tổng hơ ̣p các hơ ̣p chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine

- Đóng vòng nội phân tử tạo thành hợp chất 3-arylsydnone.

Từ các 3-arylsydnone thế nhận đƣợc, đã điều chế đƣợc 6 hợp chất 4-acetyl-3- arylsydnone bằng phản ứng acetyl hoá khi sử dụng acid acetic bằng với sự có mặt của P2O5 hoặc anhydrid acetic với sự có mặt của acid percloric, từ đó tổng hợp đƣợc 4- bromoacetyl-3-aryl sydnone tƣơng ứng.

2 Đã tổng hợp đƣợc 3 hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl

amino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin bằng phản ứng giữa 4-(tetra-O-acetyl-β-

D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và các 4-bromoacetyl-3-arylsydnone thế tƣơng ứng

trong lò vi sóng.

3. Cấu trúc phân tử của các thiadiazin đã đƣợc xác nhận bằng phổ IR, 1H NMR, 13CNMR, HSQC, HMBC và COSY. Tính chất phổ của các hợp chất tổng hợp cũng đã đƣợc thảo luận.

4. Đã thăm dò hoạt tính sinh học của 6 thiadiazin đã tổng hợp đƣợc trên một số vi khuẩn

Gram-(-) và, vi khuẩn Gram-(+) và, nấm mốc và, nấm men và. Kết quả cho thấy một số

thiadiazin có hoạt tính kháng vi sinh vật đáng kể nhƣ hoạt chất 7b và 7f vừa biểu hiện khả

năng kháng khuẩn vừa biểu hiện khả năng kháng nấm.

TIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt:

1. Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học–

NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội.

Tài liệu tiếng Anh:

2. Asha Budakoti, Mohammad Abid and Amir Azam, Assony S. J. (1961), “The chemistry of isothiocyanat”, Organic chemistry of sulfur compounds, Ed.

Kharasch. N, Oxford, Vol. 9, pp. 326-327.

3. BrowneD.L., Harrity J.P.A.(2010), “Recent developments in the chemistry of

sydnone”, Tetrahedron, 66, pp. 553-568.

4. Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961), “The chemistry of isothiocyanates”,

Org. Chem. Sulf.Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford,9, pp. 326-327.

5. Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P. Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984), “A New Procedure for the Synthesis

of Glycosyl Isothiocyanates”, Synthesis, pp. 509-510.

6. CherepanovI.A., BronovaD.D., BalantsevaE. Yu., KalininV.N., (1997),“An 4-alkynyl-R-sydnone”, synthesis effective of

Mendeleev Commun., 7, pp. 93-94.

7. Christopher G. Newton and Christopher A. Ramsden. (1982), “Meso-ionic

hetherrocycles”, Tetrahedron, vol. 38, No. 20, pp. 2965-3011.

8. Dolman, S. J., Gosselin, F., O’Shea, P. D., Davies, I. W. (2006), “Superior

reactivity of thiosemicarbazids in the synthesis of 2-amino-1,3,4-oxadiazoles”, J

. Org. Chem, 71(25), pp. 9548-9551.

9. Florea Dumitrascu, Constantin Draghici, Daniela Vuluga and Miron teodor Caproiu.(2006), “New pyrazoles by 1,3-dipolar cycloaddition reactions between sydnones and activated alkynes”, Revue Roumaine de Chinie, 51(4), 255-260.

10. Fuentes J., Moreda W., Ortiz C., Robina I. And Welsh C. (1992), “Partially protected D-glucopyranosyl isothiocyanates. Synthesis and transformations into

thiourea and hetherrocyclic derivatives”, Tetrahedron, 48, Issue 31, pp. 6413-

6424.

11. HsieN-Ju Tien, Kazusato Kanda, Akiko Chinone, and Masaki Ohta.(1973), “Reaction of 4-acetylsydnones”, Bulletin of the chemical society of Japan, vol. 46, pp. 3304-3306.

12. HsieN-Ju Tien, Jong-Chuan Yeh and Shi-Chen Wu. (1992), “Acetylation and debromination of sydnones accelerated by ultrasound”, Journal of the chinese

chemiscal society, 39, pp. 443-447.

13. HsieN-JuTien, Mou-Yung Yeh and ChuN-Yin Huang. (1985), “A study of thesydnone compounds: bromination and chlorination(III)”, J. Chin. Chem. Soc., 32, pp. 461-465.

14. HsieN-J tui en, Shaw-Tao Lin and Jin N-Stair Sheu. (1994), “Nitration of 3-aryl-4- acetylsydnones: preparation of 3-(3-nitroaryl)sydnones by using acetyl group as

ablocking group”, J. Chem. 72, pp. 1610-1613.

15. K.P.Srivastava and P.K.Mỉhra. (2009), “Green synthesis of 4-acetyl-3-(4-R-) phenyl sydnones under microwave irradiation”, J. Chem, vol.2, No.1, pp. 124-128.

16. Jenifer ann fisher.(2003),“Bismuth triflate catalyzed friedel-crafts acylations of

sydnones”, M.S., Department of Chemistry, Wright State University, pp. 1-108.

17. Jyoti C Hegde, Satheesha Rai N and Barakrishna Kalluraya. (2007),

“Environmentally benign synthesis of sydnone containing 1,3,4-thiadiazines

under microwave and solvent-free conditions”, J. Chem. Sci., Vol. 119, No. 4, pp.

299-302.

18. Mei-Hsiu Shih and Cheng-Ling Wu. (2005), “Efficient syntheses of thiadiazoline the cyclization of 3-aryl-4-formylsydnone thiadiazole derivatives by and

thiosemicacbazones with acetic anhydride and ferric chloride”, Tetrahedron 61, pp. 10917-10925.

19. Mei-Hsiu Shih, Cheng-Hua Tsai, Yi-Chun Wang, Meng-Yin Shieh, GuaN-Ling Lin and Chia-Yin Wei. (2007), “Microwave-assisted synthesis of sydnonyl-R- imidazoles”, Tetrahedron 63, pp. 2990-2999.

20. Mei-Hsiu Shiha and Mou-Yung Yeh. (2003), “ Access to the synthesises of

sydnonyl-R-a,b-unsaturated ketones and 1,3-dihydro-indol-2-ones by modified

Knoevenagel reaction”, tetrahedron 59, pp. 4103-4111.

21. Mei-Hsiu Shih and Fang-Ying Ke. (2004), “Syntheses and evaluation of antioxidant activity of sydnonyl R-thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorganic and medicinal chemistry, pp. 4633-4643.

22. Lech Stefaniak. (1977), “14N-NMR study of some sydnones, sydnonimines and

delated structures”,Tetrahedron. Vol 33, pp. 2571-2575

23. Shreenivas R. Deshpande, K. Vasantakumar Pai. (2010), “Synthesis , Antibacterial 4-[1-Oxo-3-(R-aryl)-2-propenyl]-3-(4- of

and Analgesic Activity methylphenyl)sydnones”, E-J ournal of Chemistry, 7(1), pp. 59-64.

24. Shanta G Mallur, A K Tiwari, B China Raju, K Shuresh Babu, A Zehra Ali, B S Sastry & J Madhusudana Rao. (2007), “Synthesis and evaluation of phenyl R-

sydnones as DPPH-radical scavengers”, Indian Journal of Chemistry, Vol 46B,

pp. 1686-1689.

25. SHREENIVAS R. DESHPANDE and K. VASANTACUMAR

PAI.(2010),“Synthesis, antibacterial and analgesis activities of 4-[1-oxo-3-(R-

aryl)-2-prophenyl]-3-(4-methylphenyl)sydnones”, E-J ournal of chemistry, 7(1),

pp. 59-64

26. Sun Ma and Mou-Yung Yeh. (1985), “CacboN-13 NMR studies of some sydnone

derivatives”, J. Chin. Chem. Soc., 32, pp. 151-156.

27. SR Pattan, NS Dighe, SA Nirmal, AN Merekar, RB Laware, HV Shinde and DS Musmade. (2009), “Synthesis and biological evaluation of some R-amino thiazole derivatives”, Asian J. Research Chem. 2(2), pp.196-201.

28. Shreenivas R. Deshpande and K. Vasantakumar Pai. (2010), “ Synthesis and biological activities of certain mesoionic sydnone compounds containing chalcone moiety”, Journal of basic and Clinical Pharmacy, pp.147-150.

29. W–D. Pfeiffer. (2008), “1,3,4-Oxadiazines and 1,3,4-thiadiazines”, Elsevier, pp.

02-50.

30. Sriram D, Yogeeswari P, Thirumurugan R, Pavana R.K. (2006), “Discovery of new antitubercular oxazonyl thiosenicarbazone”, J. Med. Chem., 49, pp. 3448-

3450.

31. Yogeeswari P., Sriram D., Saraswat V, Ragavendran J. V, Kumar M.M, Murugesan S, Thirumurugan R. And Stables J .P. (2003), “ synthesis and

anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of N-phthalimido phenyl (thio) semicarbazides”, Eur. J . Pharm. Sci, 20, pp. 341-346.

32. Yu Xin Li, Hao An Wang, Xiao Ping Yang, Hai Ying Cheng, Zhi Hong Wang, Yi Ming Li, Zheng Ming Li, Su Hua Wang, Dong Wen Yan. (2009), “Regioselective

synthesis of novel 3-alkoxy(phenyl)thiophosphorylamido-2-(per-O-acetyl-D- glycopyranosyl-1’-imino)thiazolidine-4-one derivatives from O-alkyl N4- glycosyl(thiosemicarbazido)phosphonothionates”, Carbohydr. Res., 334, pp. 1248-1253.

33. Yu Xin Li, Zheng Ming Li, Wei Guang Zhao, Wen Li Dong, Su Hua Wang. (2006), “Synthesis of novel 1-Arylsunfonyl-4-(1’-N-2’,3’,4,6’-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazides”, Chin. Chem. Lett., 17(2), pp. 153-155.

PHỤ LỤC

Phổ hồng ngoại của N-nitroso-N-phenyl glycine

Phổ hồng ngoại của hợp chất 3-phenylsydnone

Phổ hồng ngoại của 3-phenyl-4-acetyl sydnone

Phổ hồng ngoại của 3-phenyl-4-bromacetyl sydnone

Phổ hồng ngoại của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’- arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 1H NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’- arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 13C NMR của hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)- 5-(3’’-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ MS của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’- arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ hồng ngoại của 3-(2-methylphenyl)sydnone

Phổ hồng ngoại của 3-(2-methylphenyl)-4-acetylsydnone

Phổ hồng ngoại của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’- (2-methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 1H NMR của2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(2- methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 13C NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(2- methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ IR của N-nitroso-N-(4-methyl phenyl)glycine

Phổ IR của 3-(4-methyl phenyl)sydnone

Phổ IR của 3-(4-methyl phenyl)-4-acetylsydnone

Phổ IR của 4-(4-methyl phenyl)-4-bromacetyl sydnone

Phổ IR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4-methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 1H NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 13C NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ MS của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4-methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ IR của N-nitroso-N-(4-clorophenyl)glycine

Phổ IR của 3-(4-clorophenyl)sydnone

Phổ IR của 3-(4-clorophenyl)-4-acetylsydnone

Phổ IR của 3-(4-clorophenyl)-4-bromacetyl sydnone

Phổ IR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 1H NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 13C NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ MS của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ IR của N-nitroso-N-(4-methoxyphenyl)glycine

Phổ IR của 3-(4-methoxyphenyl)sydnone

Phổ IR của 3-(4-methoxyphenyl)-4-acetylsydnone

Phổ IR của 3-(4-methoxyphenyl)-4-bromacetyl sydnone

Phổ IR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Phổ 1H NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

100

Phổ 13C NMR của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

101

Phổ MS của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4- methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐ C GIA HÀ NỘI TRƢỜ NG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON THẾ

ĐẠI HỌC QUỐ C GIA HÀ NỘI TRƢỜ NG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON THẾ

PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU ........................................................................................................................................ 1

MỞ ĐẦU

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

Chƣơng 2: THƢ̣C NGHIỆM

Sơ đồ tổng hợp các hợp chấ ttrên:

Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

1H NMR (δ, ppm)

1H NMR (δ, ppm)

KẾT LUẬN

TIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phổ hồng ngoại của hợp chất 3-phenylsydnone

Phổ hồng ngoại của 3-phenyl-4-acetyl sydnone

Phổ hồng ngoại của 3-phenyl-4-bromacetyl sydnone

Có thể bạn quan tâm

Luận văn Thạc sĩ: Quản lý hoạt động phát triển nhận thức cho trẻ mẫu giáo ở các trường mầm non, huyện Hoàng Su Phì, tỉnh Hà Giang

Luận văn Thạc sĩ tóm tắt: Pháp luật về điều kiện đầu tư kinh doanh trong lĩnh vực giáo dục, đào tạo ở Việt Nam

Luận văn Thạc sĩ: Sự nghiệp nghiên cứu phê bình văn học của Hoài Thanh

Luận văn Thạc sĩ: Tiểu thuyết của Đỗ Phấn từ góc nhìn sinh thái

Luận văn Thạc sĩ: Giải pháp ứng phó với nhập cư ở Liên minh Châu Âu

Luận văn Thạc sĩ: Diễn ngôn về giới nữ trong văn xuôi nữ Việt Nam đương đại (khảo sát sáng tác của Dạ Ngân, Y Ban, Lý Lan, Nguyễn Thị Thu Huệ)

Luận văn Thạc sĩ: Xây dựng mức phát thải tham chiếu rừng khu vực huyện Bảo Lâm tỉnh Lâm Đồng

Luận văn Thạc sĩ: Đặc điểm nhân vật chính trong ba tác phẩm của Franz Kafka: Lâu đài, Vụ án, Hóa thân

Kháo luận tốt nghiệp: Vận dụng lí thuyết học tập trải nghiệm vào dạy học Thống kê - Xác suất ở lớp Hai

Luận văn Thạc sĩ: Xây dựng hệ thống điều khiển và thu nhận dữ liệu cho Robot dịch vụ

Luận văn Thạc sĩ: Thế giới nhân vật trong truyện ngắn Lê Minh Khuê sau năm 1975

Luận văn Thạc sĩ: Tác động của cấu trúc vốn đến hiệu quả hoạt động của các ngân hàng thương mại cổ phần niêm yết trên thị trường chứng khoán Việt Nam

Luận văn Thạc sĩ: Kiểm soát rủi ro tín dụng bán lẻ tại Ngân hàng Thương mại Cổ phần Đầu tư và Phát triển Việt Nam chi nhánh Thủ Thiêm

Luận văn Thạc sĩ: Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả kinh doanh của ngân hàng thương mại cổ phần niêm yết trên thị trường chứng khoán Việt Nam

Luận văn Thạc sĩ: Các nhân tố ảnh hưởng đến hành vi sử dụng dịch vụ ngân hàng điện tử tại Ngân hàng Thương mại Cổ phần Ngoại thương Việt Nam – Chi nhánh Thủ Đức

Luận văn Thạc sĩ: Các yếu tố tác đồng đến nợ xấu tại Ngân hàng Nông nghiệp và Phát triển Nông thôn - Chi nhánh Tiền Giang

Luận văn Thạc sĩ: Yếu tố ảnh hưởng đến quyết định sử dụng dịch vụ thanh toán không dùng tiền mặt tại Ngân hàng TMCP Công thương Việt Nam (Vietinbank)

Luận văn Thạc sĩ tóm tắt: Pháp luật về du lịch biển, thực tiễn tại tỉnh Bình Định

Luận văn Thạc sĩ: Ảnh hưởng của các yếu tố thương hiệu với vai trò trung gian của Marketing truyền miệng đến quyết định chọn việc làm của nhân viên GenZ tại chuỗi nhà hàng gà rán Popeyes khu vực Thành Phố Hồ Chí Minh

Luận văn Thạc sĩ: Ảnh hưởng của Marketing mix đến ý định học cao học của sinh viên khối ngành kinh tế thuộc Trường Đại học Công nghệ Thành phố Hồ Chí Minh

Tài liêu mới

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu xây dựng thuật toán thích nghi và học tăng cường cấu trúc Actor - Critic điều khiển bám quỹ đạo cho robot di động đa hướng mecanum

Luận án Tiến sĩ: Cơ cấu bệnh tim mạch và chất lượng cuộc sống của người cao tuổi mắc suy tim, rung nhĩ điều trị tại Bệnh viện Thống Nhất, thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hiện tượng nứt dăm đê sông vùng đồng bằng sông Hồng và dự báo khả năng bị nứt của một số đoạn đê

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu xây dựng giải pháp đảm bảo an toàn thông tin cho quá trình học liên kết dựa trên mật mã

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Phát triển năng lực đánh giá công nghệ cho học sinh trong dạy học môn Công nghệ 11 ở trường trung học phổ thông

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu phân loại chi cầu diệp – Bulbophyllum Thouars (Orchidaceae) ở vùng Tây Nguyên bằng phương pháp hình thái và phân tử

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu đặc điểm phân bố và dinh dưỡng của các loài lưỡng cư ở Vườn Quốc gia Bến En và Khu bảo tồn thiên nhiên Pù Luông, tỉnh Thanh Hóa

Luận án Tiến sĩ: Tổng hợp luật dẫn và điều khiển cho một lớp tên lửa đối hải trên cơ sở ứng dụng mạng nơ ron và hệ mờ

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu tổng hợp hệ điều khiển góc Pitch tua bin gió trong điều kiện có nhiễu tác động

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hóa học lipid của hai loài san hô thủy tức Millepora dichotoma và Millepora platyphylla ở Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu kiểm soát phân phối công suất kéo trên cầu chủ động của ô tô con bằng ABS

Luận án Tiến sĩ: Ứng dụng phản ứng Domino vào tổng hợp các dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu thành phần hóa học và một số hoạt tính sinh học của cây chùm ngây (Moringa oleifera)

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu thành phần hóa học và ứng dụng ức chế ăn mòn cho thép của cao chiết xuất từ cây Lộc vừng thuộc họ Lecythidaceae

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hiện tượng nứt dăm đê sông vùng đồng bằng sông Hồng và dự báo khả năng bị nứt của một số đoạn đê

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền