Luận văn thạc sĩ Y khoa: So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc

Chia sẻ: Trang Lê | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:88

Thêm vào BST

Báo xấu

98
lượt xem 21
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu đề tài: so sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine+Piperaquine điều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng, độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate ñơn trị liệu và viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine điều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn thạc sĩ Y khoa: So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------- TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA Buôn Ma Thuột - 2009
2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------- TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC Chuyên ngành: Ký sinh trùng-Côn trùng Mã số: 607265 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Triệu Nguyên Trung Buôn Ma Thuột - 2009
3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực, ñược các ñồng tác giả cho phép sử dụng và chưa từng ñược công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Họ tên tác giả (Chữ ký) Trần Tuấn Bạch Vân
4 LỜI CẢM ƠN Với tất cả tấm lòng trân trọng nhất, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: - Ban giám hiệu trường Đại học Tây Nguyên, Ban giám ñốc Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn, Phòng sau Đại học Trường Đại học Tây Nguyên, ñã tạo ñiều kiện giúp ñỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. - TS Triệu Nguyên Trung, Viện trưởng Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn là người thầy thuốc nhân dân luôn tâm huyết, quan tâm ñến học viên và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn. - PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xuân Mai, TS Phan Văn Trọng ñã ñóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn. - Tập thể các Bác sỹ, cán bộ công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn cùng toàn thể bạn bè ñồng nghiệp và gia ñình ñã ñộng viện, tạo ñiều kiện giúp ñỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Tác giả Trần Tuấn Bạch Vân
5 MỤC LỤC Trang Trang bìa Trang phủ bìa Lời cam ñoan i Lời cảm ơn ii Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt và các ký hiệu Danh mục bảng, biểu ñồ và hình Đặt vấn ñề 1 Chương 1: Tổng quan tài liệu 4 1.1. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc ñiều trị trên thế giới 1.2. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc ñiều trị ở Việt Nam 1.3. Nguyên nhân SR kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm soát KSTSR kháng thuốc 1.4. Cơ sở ñặt vấn ñề nghiên cứu trong luận văn Cao học Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23 2.1. Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu 2.2. Đối tượng nghiên cứu 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.4. Kỹ thuật nghiên cứu 2.5. Đánh giá ñộ an toàn và tác dụng không mong muốn của thuốc 2.6. Phân tích và xử lý số liệu 2.7. Vấn ñề ñạo ñức trong nghiên cứu Chương 3: Kết quả nghiên cứu 35 3.1. Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng 3.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp DP sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng 3.3. So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparum của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine. 3.4 Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine. Chương 4: Bàn luận 49 4.1. Đáp ứng thuốc của KRTSR ở các vùng kháng thuốc 4.2. Hiệu quả ñiều trị của các phác ñồ thuốc sốt rét tại vùng kháng thuốc 4.3. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của các thuốc ñiều trị sốt rét Kết luận 65 1.1. Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng 1.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp D +P ñiều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng 1.3. Độ an toàn và tác dụng phụ của thuốc ñiều trị sốt rét Kiến nghị 67 Tài liệu tham khảo: tiếng Việt và tiếng Anh Phụ lục
6 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU ACPR : Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ ACTs : Artemisinine-based combination therapy AEs : Adverse events_Tác dụng phụ CRFs : Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận dữ liệu nghiên cứu CTM : Công thức máu toàn phần. CTPCSRQG : Chương trình Phòng chống sốt rét Quốc gia CV8 : China Việt Nam-8 DP : Dihydroartemisinine + Piperaquine ETF : Early Treatment Failure_ Thất bại ñiều trị sớm FCT : Fever Clearance Time_Thời gian cắt sốt IC50, IC90, IC99 : Inhibitory concentration_Nồng ñộ ức chế KST : Ký sinh trùng KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure_Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure_Thất bại ký sinh trùng muộn MIC : Minimum Inhibitor Concentration_Nồng ñộ ức chế tối thiểu PCT : Parasite Clearance Time_Thời gian cắt / sạch ký sinh trùng PC : Parasitological cure_Sạch ký sinh trùng sốt rét PCR : Polymerase Chain Reaction_Phản ứng chuỗi trùng hợp P.falciparum : Plasmodium falciparum RR : Recrudescence rate_ Tỷ lệ tái phát sớm SAEs : Serious adverse events_ Tác dụng phụ nghiêm trọng SRLH : Sốt rét lưu hành TF : Treatment failure_ Thất bại ñiều trị (chung) TSR : Thuốc sốt rét WHO : The World Health Organisation_Tổ chức Y tế thế giới
7 DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ Trang Hình 2.1. Địa ñiểm nghiên cứu 25 Bảng 2.1. Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine trong nghiên cứu 26 Bảng 2.2. Bảng phân loại ñánh giá hiệu lực của WHO (2005, 2007) 30 Bảng 3.1. Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị Artesunate trước nghiên cứu 35 Bảng 3.2 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày 36 Biểu ñồ 3.1 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày 36 Bảng 3.3 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 37 Biểu ñồ 3.2 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38 Bảng 3.4 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38 Biểu ñồ 3.3 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 39 Bảng 3.5. Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị DP trước nghiên cứu 40 Bảng 3.6 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41 Biểu ñồ 3.4 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41 Bảng 3.7. Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42 Biểu ñồ 3.5 Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42 Bảng 3.8. Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43 Biểu ñồ 3.6 Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43 Bảng 3.9. So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparrum của 44 Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP Biểu ñồ 3.7 So sánh tỷ lệ khỏi, thất bại ñiều trị sớm, thất bại ñiều trị muộn 45 của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP Biểu ñồ 3.8 So sánh thời gian cắt và thời gian sạch ký sinh trùng của 45 Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP Bảng 3.10. Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau khi ñiều trị 46 Dihydroartemisinine + Piperaquine Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp 47 Dihydroartemisinine + Piperaquine trong quá trình ñiều trị Biểu ñồ 3.9 So sánh ñộ không an toàn và tác dụng không mong muốn của 48 Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +Piperaquine trong quá trình ñiều trị
8 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét cho ñến nay vẫn là một vấn ñề y tế công cộng và là mối hiểm họa ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới, ñặc biệt là các nước châu Phi [17], [20], [32]. Ước tính hàng năm có khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai. Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét (PCSR) ñạt ñược không thể không kể ñến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt chẽ tình hình kháng thuốc ñể trên cơ sở ñó ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những ñiểm chính yếu làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], ñồng thời giúp Bộ Y tế ñiều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai ñoạn và cung cấp các thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao. Từ ñó, nhu cầu chiến lược ñòi hỏi chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy ñánh giá sự ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc sốt rét hiện dùng và nghiên cứu thử nghiệm thuốc sốt rét mới, cung cấp những thông tin cần thiết về hiệu lực thuốc cũng như dự báo kháng thuốc ñể chỉ ñạo biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu quả. Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho việc lựa chọn các thuốc ñiều trị sốt rét [31], [32], [33]. Ở Việt Nam P. falciparum kháng cao với Chloroquine, Fansidar, Mefloquine và giảm ñáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng [2], [3], [10]; trong ñó tỷ lệ thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét cao hơn 70-90%. Chưa có thuốc sốt rét hiệu lực cao nào ñồng thời diệt thể vô tính (asexual) và diệt giao bào (gametocyte), việc tìm ra một loại thuốc sốt rét có hiệu quả ñiều trị tốt và
9 khắc phục tình trạng ña kháng thuốc của P. falciparum là hết sức cần thiết và cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét Artemisinine và dẫn chất Artesunate ñược tiến hành thử nhiệm lâm sàng và chính thức ñưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ở nước ta ñã có vai trò quan trọng trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù với liệu trình 5 ngày hoặc 7 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum ñến 80-90%, nhưng nhược ñiểm lớn nhất của Artemisinine/Artesunate ñơn trị liệu là tỷ lệ tái phát sớm quá cao (35-50%) [13], [14], hoặc 7-50% [35], [36]; ñể khắc phục nhược ñiểm này nhiều phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) ñã ñược nghiên cứu và sử dụng ở nước ta như CV8 (Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim), Artekin/Arterakin (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và Artequick (Artemisinine + Piperaquine). Vấn ñề ñánh giá ñáp ứng của P. falciparum với một số thuốc sốt rét hiện dùng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cấp thiết và thường quy, nhất là theo dõi ñáp ứng chủng P. falciparum với thuốc sốt rét tại một số ñiểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine. Hiện nay ở khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới bắt ñầu thực hiện ñiểm nghiên cứu theo dõi liên tục (sentinel site) về P. falciparum kháng Chloroquine sau thời gian dài hạn chế sử dụng và hiệu lực các phác ñồ ñiều trị sốt rét. Do ñó một nghiên cứu tiếp theo nhằm ñánh giá hiệu quả và tính dung nạp thuốc Artesunate ñơn trị liệu và phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin/Arterakin) trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng là hết sức quan trọng, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng P. falciparum và ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách thuốc sốt rét ở nước ta.
10 Trên cơ sở ñó, Đề tài “So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc” nhằm ñạt ñược các mục tiêu: 1. So sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. 2. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate ñơn trị liệu và viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng.
11 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành nặng, tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét ñã gây mắc và tử vong ñến hàng triệu người, trong ñó ñặc biệt là châu Phi và khu vực Đông Nam Á; bệnh sốt rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng ñến sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng ñồng dân các vùng miền núi và cao nguyên Việt Nam [17], [29]. Mặc dù những năm gần ñây tình hình sốt rét có xu hướng giảm thấp, nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải ñối mặt với thách thức và khó khăn do ñặc ñiểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính (muỗi An. minimus, An. dirus) còn tồn tại, P. falciparum chiếm trên 80% so với cơ cấu chủng loại ký sinh trùng sốt rét, di biến ñộng dân cư lớn (di cư tự do, ñi rừng, ngủ rẫy, giao lưu biên giới) nên khó có biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu quả; trong ñó phải kể ñến tình trạng ña kháng thuốc sốt rét ñang lan rộng tại các vùng trọng ñiểm sốt rét, dẫn ñến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong sốt rét cao hơn [6], [7], [10], [11]. 1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng trên thế giới 1.1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét Lịch sử kháng thuốc sốt rét ñã cho chúng ta thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy mô P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét toàn cầu của Tổ chức y tế
12 thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31], [32]. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra ñời ñã xuất hiện kháng ngay sau ñó chưa ñầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra ñời năm 1967 và cũng trong năm ñó xuất hiện kháng; Atovaquone ra ñời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra ñời 1945 và xuất hiện kháng ñầu tiên năm 1957; Mefloquine ra ñời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra ñời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi ñến năm 1910), Artemisinine và dẫn suất ra ñời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24]. Năm 1945, Chloroquin chính thức ñược ñưa vào sử dụng ñiều trị sốt rét trên thế giới thì năm 1957, ñược thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs, 1961), sau ñó tại Thái Lan lần ñầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs, 1961); tiếp theo ñó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng ñược phát hiện (1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp ñầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ ñó P. falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức ñộ cao và trên diện rộng ở hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do ñó thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum [32]. Trong vòng 20 năm, P. falciparum kháng Chloroquin ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng
13 ở Kenya, Tanzania, Madagasca (1980); Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987) [17], [18, [19], [21]. Những báo cáo về kháng Quinine ñược báo cáo ở miền Tây Thái Lan là 10% với mức ñộ kháng RI, sau ñó một số báo cáo kháng thuốc Quinine cũng ñược báo cáo tại các quốc gia châu Phi, châu Á; ñặc biệt thông báo của WHO năm 1987 cho biết P. falciparum ñã kháng với Quinine ở nhiều vùng khu vực Đông Nam Á, Nam Mỹ, châu Phi (WHO, 1994) [30], [33]. Cơ chế phân tử kháng-nhậy của P. falciparum với Chloroquine cũng ñã ñược ñề cập chi tiết [12], [13], [15] [25]; yếu tố chuyển vận kháng thuốc Chloroquine của ký sinh trùng sốt rét (CRT:Chloroquine resistance transporter) là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa acide của ký sinh trùng sốt rét; chức năng CRT chưa ñược hiểu thấu ñáo, song biểu hiện bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài ký sinh trùng sốt rét hoang dại (nhậy với Chloroquine) thì Chloroquine tích tụ với nồng ñộ cao bên trong không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang không bào nên có phát huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự ñột biến bên trong CRT có thể gây giảm nồng ñộ thuốc Chloroquine nên gây ra tình trạng kháng hoặc không ñáp ứng thuốc này, so sánh giữa CRT với các thành viên khác trong họ protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn ñể xem xét vai trò CRT, ý nghĩa của sự ñột biến liên quan ñến kiểu hình kháng Chloroquine. Điều này qua một số công trình cho biết có sự ñột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein [15], [25], [33]. Một số nghiên cứu khác cho rằng kháng Chloroquine là do giảm nồng ñộ thuốc trong lysosome (Phillip và cs, 2001; Warhurst, 2001), ñột biến kháng Chloroquine có liên quan ñến gen pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [23]; một số yếu tố ñược quy kết có liên quan ñến góp phần vào cơ chế kháng Chloroquine bao gồm do dùng thuốc không ñủ liều, mức ñộ miễn dịch vật chủ, ñột biến và tần suất tái
14 nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991) [16], [18]. Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiều nghiên cứu, song gần ñây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003; Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững không vẫn là một vấn ñề giới chuyên môn ñang tranh luận. 1.1.2. Hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng 1.1.2.1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin… tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc ñược ưu tiên lựa chọn hiện nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, ñộ an toàn cao, ñộc tính thấp, ít tác dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng ñồng [6], [9]. Đã có nhiều báo cáo về phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10 năm trở lại ñây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày ñược thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28]. Mặc dù P. falciparum ña kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” ñến thời ñiểm hiện nay vẫn là ngoại lệ ñối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine ñơn thuần hoặc bất kỳ ñơn liệu pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh (trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm ñó, WHO ñã yêu cầu các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng ñơn trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào ñầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng
15 ñiều trị sốt rét ñến nay chưa báo cáo kháng thuốc Artemisinine, nhưng mô hình kháng Artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm ñã khẳng ñịnh; chẳng hạn, P.yoelii hoặc P.berghei (kháng với Artemisinine và Artemether) hoặc P.chabaudi kháng với Artesunate [31]. Mặc dù chưa có hiện tượng kháng Artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng ñủ cảnh báo nguy cơ kháng thuốc Artemisinine xảy ra [26], [32]: (i) Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của Artemisinine: tại Trung Quốc, việc dùng Artemisinine ñơn trị liệu hơn một thập niên với quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với Artesunate giảm ñáng kể từ 1988-1999, nồng ñộ ức chế (IC50) tăng lên gấp ñôi, nồng ñộ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc Artemisinine dùng phác ñồ ñơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy IC50 vẫn ổn ñịnh từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng ñến 2-4 lần, ñiều ñó có nghĩa là giảm nhậy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan cũng cho kết quả tương tự như thế; (ii) Giảm hiệu lực thuốc từ các nghiên cứu ña quốc gia: hiệu quả ñiều trị của Artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71- 87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên ñến 93.1%; tỷ lệ thất bại ñiều trị này không những do giảm hiệu lực mà còn phụ thuộc vào mật ñộ KSTSR trước ñiều trị; (iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh ñơn lẻ: 4 trường hợp (2 trường hợp ở Ấn Độ và 2 ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại ñiều trị, xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D14, D21, D17, sau khi các nhà lâm sàng ñã loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên các bệnh nhân này không biểu hiện gì.
16 Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc Artesunate tại các cơ sở y tế tư nhân quá phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng thuốc không hợp lý và không ñược quản lý hay theo dõi sau ñiều trị. Chính ñiều ñó khiến nảy sinh một số vấn ñề (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ ñiểm chính cho lan rộng kháng thuốc, (ii) Phơi nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét P. falciparum với liệu trình dùng thuốc Artemisinine không ñủ liệu trình ñóng một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng [29], [32]. Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñang ñe dọa một số hoạt ñộng trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể không kể ñến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại ñây, hợp chất thuốc Artemisinine ñược giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, ñặc biệt ở Tiểu vùng sông Mê Kông. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc có thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, ñặc biệt là thuốc mới. Nếu không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc ñầu tư tiền của vào phát triển một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn [18], [26]. 1.1.2.2. Hiệu lực các phác ñồ phối hợp thuốc Đầu năm 2006, WHO kêu gọi các công ty dược phẩm trên thế giới nhanh chóng ñịnh hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp lý và theo quan ñiểm chung là không dùng ñơn trị liệu, tạm dừng ngay việc sản xuất và tiếp thị phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate nên một loạt quốc gia hưởng ứng, trong ñó ñặc biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia, Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe [31]. Các cố gắng và nỗ lực trong thời gian qua ở các nhà khoa học là nghiên cứu cơ chế tác ñộng của thuốc sao cho phải khác với cơ chế của các thuốc sốt rét cổ ñiển; mặt khác phải thường
17 xuyên có biện pháp làm thế nào trì hoãn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt rét mới bắt ñầu giới thiệu ra thị trường. Khám phá và phát minh ra một loại thuốc sốt rét mới cần ñầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể ñến nguy cơ thất bại nếu như chúng ta không thực hiện hai mặt của một vấn ñề nêu trên. Do vậy, trong khi chờ ñợi một thuốc sốt rét mới trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời ñiểm này chính là kéo dài hiệu quả hay nói ñúng hơn là kéo dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ không ñể gia tăng ñột biến kháng thuốc. Một trong những chương trình hành ñộng ñó, tập trung vào phối hợp thuốc có thành phần Artemisinine (ACTs) [7], [10], [37]. Các phác ñồ ACTs như Coartem, CV8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin… cũng ñã ñược nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức trên thế giới như Thái lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi và ñã ñược WHO khuyến cáo sử dụng [3], [25]. Thử nghiệm hiệu quả ñiều trị in vivo test liên quan ñến việc ñánh giá lặp lại và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân ñược ñiều trị với những thuốc sốt rét ñặc hiệu. Sự tái xuất hiện KSTSR trong máu và có hay không có tồn tại triệu chứng lâm sàng ñược xem như chỉ ñiểm giảm nhạy ñối với KSTSR với thuốc ñó. Khi những ñánh giá như vậy ñược tiến hành ñồng thời trong thời gian thích hợp và lựa chọn ñại diện cho vùng lưu hành sốt rét thì chương trình phòng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực thuốc theo hướng mà có thể thay ñổi khuyến cáo ñiều trị hoặc chính sách thuốc ñể sớm ñủ khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác ñồ ñó. Gần ñây Tổ chức Y tế thế giới cũng ñã cập nhật thông tin và quy ñịnh cũng như một số tiêu chuẩn trong ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả phác ñồ thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia “Assessment and monitoring of
18 antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria”-WHO/2007 [38]. 1.2. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng tại Việt Nam 1.2.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét Kể từ sau ca bệnh ñầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm P .falciparum kháng thuốc Chloroquine (1961) ở Việt Nam do tác giả Power và cộng sự báo cáo; sau ñó tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm sốt rét trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, từ 30-55% giai ñoạn 1976-1984 ñến 55-90% giai ñoạn 1985-1996 (T.N.Trung và cs., 1996) [11] biên giới Việt-Lào (Bùi Đại và cs, 1965) [2]. Sau ñó hiện tượng kháng do chủng P.falciparum ña kháng với các thuốc sốt rét lần lượt ñược phát hiện: tỷ lệ kháng với Amodiaquine 36,50% (T.N.Trung và cs,1986) [11] với sulfadoxine/pyrimethamine 20-75% (T.N.Trung và cs, 1996) [13]. Cùng thời ñiểm ñó, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác (Quinine và Mefloquine). Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với nhóm thuốc có hiệu lực cao Artemisinin và dẫn suất ñang là thử thách lớn trong ñiều trị và quản lý bệnh nhân sốt rét, ñặt biệt ở khu vực ña kháng thuốc sốt rét tại miền Trung-Tây Nguyên [2], [10], [11]. Tại miền Bắc, từ năm 1966-1968 hiện tượng P. falciparrum kháng Chloroquine ñược phát hiện (Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ, 1966); tiếp theo ñó hiện tượng kháng này ñược phát hiện ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và cs, 1967) [9] và một số tỉnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc Thái. Riêng tại biên giới Tây Nam, chủng P. falciparrum kháng Chloroquine xuất hiện sớm hơn và nặng hơn: tỷ lệ kháng chung (RI + RII + RIII) ở khu vực
19 này từ 1978-1979 là 85% và tăng nhanh ñến 100% vào năm 1981-1982 (Bùi Đại và cs, 1982) [2]. Quinine là một thuốc sốt rét ñược phát hiện và sử dụng trên 300 năm nay và duy trì hiệu lực tương ñối bền vững. Tại Việt Nam, từ 1965-1970 có nhiều thông báo lẻ tẻ về sự giảm nhậy của P. falciparrum với Quinine: tỷ lệ tái phát sau ñiều trị là 56% (Bùi Đại và cs, 1965) [2], ở miền Nam với tổng liều Quinine trong 7 ngày có tỷ lệ kháng RI là 68% và RII + RIII là 7% (Bùi Đại và cs, 1972), những năm 1985-1990 hiện tượng P. falciparrum kháng Quinine ñã ñược khẳng ñịnh (T.N. Trung và cs, 1991; Nguyễn Văn Kim và cs, 1990) [11] và ñồng thời trong thời gian này ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung với Quinine là 43,4% (Nguyễn Duy Sĩ và cs, 1990) [2], [4], [9]. 1.2.2. Hiệu lực phác ñồ phối hợp ñiều trị chống kháng Giải pháp kéo dài hiệu lực của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñược lựa chọn là sử dụng phối hợp thuốc có gốc Artemisinin (ACTs). Trước tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp với mức ñộ kháng cao trên diện rộng, ACTs ñã ñược khuyến cáo ñưa vào ñiều trị sốt rét do P. falciparrum ở Việt Nam cũng như một số quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới. Tuy nhiên, bên cạnh việc chỉ ñịnh sử dụng thuốc cần phải xây dựng các sentinel và hệ thống giám sát kháng thuốc ñể có thể kịp thời cảnh báo khả năng thất bại ñiều trị của phối hợp thuốc này, nhất là ở khu vực miền Trung-Tây Nguyên nơi có tỷ lệ mắc sốt rét cao và là cái “nôi” kháng thuốc sốt rét của cả nước. Từ những quan ñiểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả ñiều trị và ñộ an toàn của thuốc sốt rét hoặc thuốc phối hợp sẽ rất hữu ích trong việc quyết ñịnh có hay không dùng thuốc sốt rét ưu tiên tại các tuyến, danh mục thuốc sốt rét thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai ñoạn [9], [11], [12].
20 Một trong những thuốc ACTs ñầu tiên ra ñời tại Việt Nam là CV-8 ñược Viện Nghiên cứu Y học nhiệt ñới Sanya và Trường Đại học Trung y dược Quảng Châu, Trung Quốc hợp tác với nhiều ñơn vị nghiên cứu ở Việt Nam như Bệnh viện Chợ Rẫy-TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, Trung tâm ñào tạo và nghiên cứu y học cổ truyền TP. Hồ Chí Minh, Bệnh viện ña khoa Xuân Lộc-Đồng Nai, Bệnh viện Tân Phú-Lâm Đồng, Bệnh viện ña khoa tỉnh Lâm Đồng, Trung tâm PCSR Bình Thuận, Xí nghiệp dược phẩm Trung ương 26-OPC TP. Hồ Chí Minh TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST- CT Trung ương và nhiều cơ sở y tế khác nghiên cứu từ năm 1996-2000 [8], [9], [15], [25]. CV-8 có 4 thành phần (Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim), qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm, phối hợp thuốc CV-8 ñã chứng tỏ ñược các ưu ñiểm vượt trội là có hiệu lực ñiều trị cao, tỷ lệ thất bại ñiều trị thấp, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ ACPR là 97,5-100%, thời gian ñiều trị ngắn (3 ngày), ñược cộng ñồng dễ chấp nhận, giá thành rẻ và có thể sản xuất từ nguồn nguyên liệu hiện có trong nước. Từ năm 2003 ñến nay, phối hợp thuốc CV-8 ñã ñược chính thức bổ sung vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc CV-8 vẫn còn tồn tại một số nhược ñiểm là có ñến 4 thành phần phối hợp, trong ñó có Primaquine nên không thể sử dụng, chỉ ñịnh ñiều trị rộng rãi cho tất cả các ñối tựợng bệnh nhân là phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người có bệnh gan, thận…; nên cần phải tìm kiếm thêm một thuốc có gốc Artemisinine khác ñể phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt rét ở nước ta [4], [8], [15]. Trên cơ sở thành công của phối hợp thuốc CV-8, một số thuốc phối hợp Artekin/Arterakin/CV-artecan (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và Artequick (Artemisinine + Piperaquine) có thể ñược xem như một dạng CV-8 cải tiến khi bỏ bớt ñi hai thành phần Primaquine và Trimethoprim, nhưng vẫn ñảm bảo tính hiệu quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P.