Nghiên cứu bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

9
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Candesartan cilexetil (CDC) là chất ức chế thụ thể angiotensin II, sử dụng hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu điều chế viên CDC 16 mg có độ hòa tan đạt USP 42, tương đương viên Atacand® 16 mg.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi

Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI Nguyễn Thiện Hải1, Nguyễn Viết Quang Huy1 TÓM TẮT Mục tiêu: Candesartan cilexetil (CDC) là chất ức chế thụ thể angiotensin II, sử dụng hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp. Do thuộc nhóm II theo phân loại sinh dược học, việc cải thiện độ tan, nâng cao sinh khả dụng CDC là vấn đề quan tâm. Trong số các phương pháp cải thiện độ tan, phương pháp tạo hạt tầng sôi được sử dụng nhằm điều chế viên CDC 16 mg có độ hòa tan (ĐHT) đạt USP 42, tương đương viên Atacand® 16 mg. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tạo cốm phân tán CDC có ĐHT đạt tiêu chuẩn USP 42 bằng tạo hạt tầng sôi qua khảo sát thành phần dịch phun và tá dược độn từ đó xây dựng công thức và quy trình bào chế viên CDC 16 mg ở qui mô 10000 viên có ĐHT đạt yêu cầu, tương đương thuốc đối chiếu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định. CDC trong các thử nghiệm được định lượng bằng HPLC. Kết quả: Viên nén CDC 16 mg bào chế thành công qui mô 10000 viên bằng tạo hạt tầng sôi với thành phần dịch phun phân tán CDC là PVP K30 và PEG 6000 (0,3 : 2). Viên có ĐHT đạt USP 42 (97% > 80% sau 45 phút), tương đương thuốc đối chiếu với f2 trong các môi trường pH (1,2; 4,5; 6,5 và 6,8) lần lượt 84,31; 88,28; 78,67 và 76,61. Viên ổn định sau 6 tháng bảo quản ở 2 điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc Kết luận: Viên nén CDC 16 mg được bào chế thành công cỡ lô 10000 viên bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi có ĐHT đạt USP 42 và nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: candesartan cilexetil, tạo hạt tầng sôi, độ hòa tan cao, hệ phân tán ABSTRACT FORMULATION OF CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG TABETS USING FLUIDIZED BED GRANULATION METHOD Nguyen Thien Hai, Nguyen Viet Quang Huy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine - Pharmacy * Vol. 27 - No. 1 - 2024: 10 - 19 Objectives: Candesartan cilexetil (CDC) is an angiotensin II receptor inhibitor, used effectively in the treatment of hypertension. Because CDC belongs to Biopharmaceutical classification system class II, improving solubility and bioavailability is a matter of concern. Among the methods to improve solubility, fluidized bed granulation is used to formulate CDC 16 mg tablets with the dissolution profile that met the specification of USP 42, and equaled to Atacand® 16 mg tablets. Methods: CDC dispersed granules which the dissolution profile met the specification of USP 42 were formulated by fluidized bed granulation method with an investigation into the composition of the spraying solution and fillers subsequently, CDC 16 mg tablets were prepared with a scale of 10000 units meeting the dissolution profile requirements and being equivalent to the reference product. The preliminary stability of CDC 16 mg tablets was tested in accelerated and long-termed conditions. The amount of CDC in experiments was determined by HPLC methods. Results: CDC 16 mg tablets have been successfully prepared by fluidized bed granulation with the spraying solution composed of PVP K30 and PEG 6000 in ratio of (0.3: 2). The dissolution of these products met the USP 42 (97% > 80% after 45 minutes), and equaled to the reference product in four pH media (1.2; 4.5; 6.5 and 6.8) Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1 Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học, 27(1):10-19. DOI: 10.32895/hcjm.p.2024.01.02 10
Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Nghiên cứu with f2 factors were 84.31; 88.28; 78.67 and 76.61, respectively. These tablets were stable after 6 months in accelerated and long-term storage. Conclusion: CDC 16 mg tablets have been successfully prepared in batch size of 10000 units by fluidized bed granulation with dissolution profile met the USP 42 and many prospects for practical application. Keywords: candesartan cilexetil, fluidized bed granulation, high dissolution, dispersion system ĐẶT VẤNĐỀ trên cùng các dung môi, hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất, tiêu chuẩn dược Candesartan cilexetil (CDC) là chất ức chế dụng và tiêu chuẩn phân tích. thụ thể angiotensin II (ARB), dùng trong điều trị huyết áp cao và các bệnh lý tim mạch. Do Trang thiết bị đặc tính kém tan trong nước (< 0,05 µg/ml)(1), Cân điện tử (Mettler Toledo GF300 – Thụy thuộc nhóm II theo bảng phân loại sinh dược Sĩ), máy thử độ hòa tan DT8S và máy đo độ rã học(2), nên sinh khả dụng bằng đường uống PTZ-S (Pharma Test – Đức), máy HPLC của CDC kém, ít ổn định. Vì vậy, việc cải thiện (Shimadzu, LC-2030 – Nhật), máy đo phân bố được độ tan của CDC là vấn đề quan tâm hiện kích thước hạt (RO-TAP ® – Mỹ), cân đo độ nay nhằm góp phần nâng cao sinh khả dụng ẩm (Mettler Toledo HB43-S – Thụy Sĩ), máy của thuốc và tăng hiệu quả điều trị. Có nhiều trộn đa phương, máy tạo hạt tầng sôi kỹ thuật cải thiện độ tan của các dược chất (Harbin nano - Trung Quốc), máy dập viên nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học nói xoay tròn 8 chày (ZPS008 – Trung Quốc) và chung và của CDC nói riêng như kỹ thuật đồng dung môi(3), tạo phức bao với các thiết bị cần thiết khác. cyclodextrin(4-5), tạo hệ phân tán rắn(6-7), hệ vi tự Phương pháp nghiên cứu nhũ(8) hệ nano(9), tạo hạt tầng sôi(10-11)… trong Xây dựng công thức và quy trình bào chế đó phương pháp tạo hạt tầng sôi cho thấy viên nén CDC 16 mg (lô 5000 viên) có độ hòa nhiều triển vọng nhờ dễ triển khai qui công tan đạt tiêu chuẩn USP 42 bằng phương nghiệp, rút ngắn công đoạn sản xuất. Nghiên pháp tạo hạt tầng sôi cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu điều Khảo sát tính chất cơ lý hóa, độ hòa tan của viên chế viên CDC 16 mg có độ hòa tan đạt USP 42, đối chiếu tương đương viên Atacand® 16 mg. Thu thập mẫu đối chiếu (viên nén ĐỐI TƯỢNG– PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Atacand® 16 mg): Khảo sát một số thông số Nguyên vật liệu - trang thiết bị vật lý, hóa học, độ hòa tan làm cơ sở cho viên Nguyên vật liệu nghiên cứu. Thử độ hòa tan theo USP 42(12) cụ Candesartan cilexetil (CDC - Trung Quốc - thể thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút. USP 42), lactose monohydrat (Pharmatose 200M Môi trường hòa tan 900 ml dung dịch đệm - DFE pharma - Đức), tinh bột ngô (Roquette - phosphat 0,05 M (pH 6,5) chứa 0,35% Pháp), microcrystalline cellulose (MCC 101 - Đài polysorbat 20 ở nhiệt độ 37 ± 0,5 oC. Thời điểm Loan), natri croscarmellose (Solutab A - Brasil), lấy mẫu 45 phút. Mẫu được lọc qua lọc 0,45 polyethylen glycol (PEG 6000 - Sinopol - Nhật), µm rồi đem định lượng bằng HPLC, bước polyvinyl pyrrolydon (PVP K30 - BASF - Đức), sóng phát hiện 254 nm. Yêu cầu ≥ 80% CDC hydroxy propyl cellulose (HPC-L - Nippon Soda - Nhật), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC hòa tan sau 45 phút so với hàm lượng ghi trên 6cps - Dow Chemical - Mỹ), Calci carboxy metyl nhãn. Khảo sát động học, lấy mẫu thêm ở các cellulose (CaCMC - Trung Quốc), magnesi thời điểm 5, 10, 15, 30 và 60 phút và thực hiện stearat (MgStearat - Trung Quốc). Các tá dược trong 3 môi trường pH 1,2, pH 4,5 và pH 6,8. 11
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Thực hiện bù dịch cùng môi trường mỗi lần lệ tối thiểu các chất mang (các polymer HPC-L, lấy mẫu. Mẫu được pha loãng nếu cần. HPMC 6cps và PVP K30) để giúp dịch phun ổn định. Nghiên cứu tạo cốm chứa hệ phân tán CDC bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi Khảo sát tá dược độn Cốm chứa hệ phân tán CDC được điều CT dịch phun đạt yêu cầu được phun vào hỗn hợp tá dược độn khảo sát gồm lactose chế trên thiết bị tạo hạt tầng sôi kiểu phun từ monohydrat, MCC 101, tinh bột ngô, natri trên xuống. croscarmellose với các tỷ lệ theo trình tự lần Khảo sát dịch phun lượt như sau: X (14 : 60 : 0 : 10 : 4), Y (14 : 30 : Khảo sát sự ổn định của dịch phun với các tỷ 30 : 10 : 4) và Z (14 : 0: 60 : 10 : 4) trong máy tạo lệ (kl/kl) khảo sát trình bày trong Bảng 1. hạt tầng sôi. Cốm tạo thành được khảo sát các Pha chế dịch phun bằng cách hòa tan hoàn thông số kích thước hạt, tỷ trọng, tỷ số toàn các thành phần khảo sát của từng công Hausner, chỉ số Carr, độ hòa tan theo USP 42. thức trong cồn 96%. Dịch thu được để ở nhiệt Từ công thức dịch phun và tỷ lệ tá dược độn độ phòng (khoảng 25 ± 3 oC), quan sát sự ổn đạt yêu cầu, tiến hành xây dựng qui trình điều định dịch phun thông qua theo dõi hiện tượng chế cốm phân tán chứa CDC dùng cho xây kết tinh CDC sau 4 giờ, 8 giờ. Từ đó, tìm ra tỷ dựng CT viên. Bảng 1. Thành phần các công thức (CT) dịch phun với các tỷ lệ (kl/kl) khảo sát Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 A B C D A B C D A B C D A B C D CDC 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 HPC-L 4 5 6 7 4 5 6 7 - - - - - - - - HPMC 6cps - - - - - - - - 4 5 6 7 - - - - PVP K30 - - - - - - - - - - - - 4 5 6 7 PEG 6000 0 0 0 0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Cồn 96% 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 Nghiên cứu bào chế viên nén CDC 16 mg từ Nâng lô quy trình bào chế viên nén CDC cốm chứa hệ phân tán (qui mô 5000 viên) 16 mg (lô 10000 viên) có độ hòa tan đạt tiêu Những cốm được chọn sẽ được dùng để chuẩn USP 42 bằng phương pháp tạo hạt xây dựng CT và điều chế viên nén bằng tầng sôi phương pháp dập thẳng. Ở mỗi CT, cốm CDC Tiến hành trên 3 lô liên tiếp, mỗi lô 10000 thêm natri croscarmellose (khảo sát 3 tỷ lệ 0%, viên với các thông số đã xây dựng. Đánh giá 2%, 4%) và magnesi stearat ở tỷ lệ 1%, trộn đều tính chất sản phẩm theo tiêu chuẩn xây dựng. trên thiết bị thích hợp rồi đem dập viên trên So sánh tương đương hòa tan so với viên đối máy xoay tròn với chày tròn 7,5 mm, khối chiếu thực hiện trong 4 môi trường pH (1,2; lượng 160 mg, độ cứng ≥ 50 N dựa theo khảo 4,5; 6,8 và 6,5 (USP 42)) Sơ bộ đánh giá độ ổn sát viên đối chiếu. định sản phẩm của 1 lô được ép vỉ Alu Khảo sát các tính chất của viên tạo thành PVC/ PVdC, 10 viên/vỉ, 3 vỉ/ hộp carton, (cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, tiến hành trong 2 điều kiện dài hạn (nhiệt thời gian rã, độ mài mòn, độ hòa tan theo USP độ: 30 ± 2 o C; độ ẩm: 75 ± 5%) và lão hóa cấp 42). Những CT viên đạt yêu cầu sẽ được kiểm tốc (nhiệt độ: 40 ± 2 o C; độ ẩm 75 ± 5%). Thời tương đương hòa tan ở 4 môi trường, tính chỉ điểm lấy mẫu: 1, 2, 3, 6 tháng, đánh giá cảm số f2. Chọn ra CT tối ưu để nâng lô. quan, khối lượng, độ hòa tan, hàm lượng. 12
Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Nghiên cứu Xác định lượng CDC trong các thử nghiệm, chế phẩm trong tạo hạt tầng sôi. CT4C và CT4D sau 8 giờ Qui trình định lượng CDC trong các thử có xuất hiện kết tủa ít, tuy nhiên dịch phun nghiệm thử độ tan, độ hòa tan, trong chế không có thể chất nhớt dù tỷ lệ PVP K30 cao. phẩm được thực hiện bằng phương pháp Cải thiện CT4D thành CT4E bằng cách tăng tỷ HPLC tiến hành theo USP 42 với Cột C8 (15 lệ PVP K30 từ 7 lên 8 với thành phần CT4E cm × 4,6 mm, 5 μm), nhiệt độ duy trì 30 oC. Pha như sau CDC (10), PVP K30 (8), PEG 6000 (1,5) động là hỗn hợp dung môi acetonitril - acid và cồn 96% (70). Kết quả CT4E sau 8 giờ không trifloroacetic - nước (550 : 1 : 450), tốc độ dòng: xuất hiện tủa nên được chọn nghiên cứu tạo 1,5 ml/phút. Bước sóng phát hiện 254 nm. Thể hạt với tá dược độn. tích tiêm 10 µl. Dung môi pha mẫu acetonitril - Kết quả khảo sát các tá dược độn tạo cốm chứa nước (7 : 3). Qui trình đã được thẩm định về hệ phân tán CDC tính tương thích hệ thống, độ đặc hiệu, khoảng Khảo sát chọn tá dược độn với các tỷ lệ X tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại và đạt yêu cầu (60 : 0 : 10 : 4), Y (30 : 30 : 10 : 4) và Z (0 : 60 : 10 : 4) qui trình phân tích có thể áp dụng định lượng với tổng khối lượng đem đi tạo hạt là 532,8 g (cỡ CDC trong các thử nghiệm và trong chế phẩm. lô 5000 viên), dịch phun CT2C. Tạo hạt trên thiết KẾT QUẢ bị tầng sôi, sấy cốm ở nhiệt độ 40 oC đến độ ẩm Xây dựng công thức và quy trình bào chế < 2%. Cốm được sửa qua rây 1,0 mm, đem khảo viên nén CDC 16 mg (lô 5000 viên) có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 42 bằng phương pháp sát các thông số được trình bày trong Bảng 4. tạo hạt tầng sôi Bảng 2. Tính chất cơ lý hóa và độ hòa tan của viên đối chiếu Khảo sát tính chất cơ lý hóa, độ hòa tan của TT Tính chất Kết quả viên đối chiếu 1 Thành phần Lactose monohydrat, tinh bột ngô, Kết quả từ Bảng 2 cho thấy viên đối chiếu đạt HPC, PEG, calci carboxy methyl chỉ tiêu viên nén, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 42. cellulose, oxide sắt, magnesi stearat Nghiên cứu tạo cốm chứa hệ phân tán CDC 3 KLTB (n =20) 133 mg ± 4,3 bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi 4 Độ rã (n = 6) 12 phút ± 2,7 5 Độ cứng 50 N ± 0,18 Kết quả khảo sát dịch phun (n = 10) Kết quả từ Bảng 3 cho thấy CT2C (10 : 6 : 6 Độ hòa tan % TB CDC phóng thích (n = 12) 1,5 : 70) và CT2D (10 : 7 : 1,5 : 70) đều trong pH 1,2 pH 4,5 pH 6,5 pH 6,8 suốt, không màu sau 8 giờ bảo quản ở nhiệt độ (USP 42) phòng tuy nhiên CT2C được chọn cho nghiên 5 phút 2,52 1,53 13,01 36,47 cứu tiếp theo do tỷ lệ HPC-L thấp hơn. CT3C 10 phút 10,08 3,84 32,33 70,86 và CT3D đều trong mờ sau 8 giờ bảo quản tuy 15 phút 14,52 6,38 49,68 87,6 nhiên độ nhớt cao, tăng theo tỷ lệ HPMC. Thể 30 phút 20,68 15,44 84,04 96,67 chất nhớt làm tăng thời gian phun, dễ tắc 45 phút 24,95 22,47 99,46 (> 80) 97,65 60 phút 27,22 26,94 101,22 99,07 nghẽn súng, không phù hợp để làm dịch dính Bảng 3. Độ ổn định các CT dịch phun khảo sát CT1 (g) CT2 (g) CT3 (g) CT4 (g) Mức độ tủa A B C D A B C D A B C D A B C D Cảm quan các dung dịch theo thời gian (ngay khi pha (0 giờ), sau 4 giờ, sau 8 giờ) 0 giờ Trong suốt, không màu (T) Trong mờ, không màu (TM) Sau 4 giờ 3+ 2+ 1+ 1+ 2+ T T T 2+ TM TM TM 2+ TM TM TM Sau 8 giờ 5+ 5+ 4+ 2+ 3+ 1+ T T 3+ 2+ TM TM 3+ 2+ 1+ 1+ (+: Mức độ tủa, T: Trong, TM: Trong mờ) 13
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Kết quả từ Bảng 4 cho thấy cả 3 hỗn hợp lượng. Tỷ lệ tá dược độn lactose khảo sát đều cho lưu tính tốt, tăng tỷ lệ monohydrat, MCC 101, tinh bột ngô (60 : 0 : thuận với lượng lactose monohydrat. Cốm 10) được chọn tiếp tục nghiên cứu tạo cốm với thành phần lượng lactose monohydrat chứa hệ phân tán CDC với 2 dịch phun CT2C lớn có kích thước hạt nhỏ và dãi phân bố cỡ và CT4E tăng tỷ lệ polymer cho cỡ lô 5000 hạt hẹp hơn, tạo tiền đề giúp quá trình dập viên (tương ứng 776 g cốm tạo thành khi viên cho ra sản phẩm đạt đồng đều khối hiệu suất là 100%) (Bảng 5). Bảng 4. Thành phần tá dược độn khảo sát tạo hạt và tính chất của cốm chứa hệ phân tán CDC Thành phần Tính chất cốm CTX (0 : 60 : 10 : 4) CTY (30 : 30 : 10 : 4) CTZ (60 : 0 : 10 : 4) (n = 3) Tỷ lệ (%) KL (g) Tỷ lệ (%) KL (g) Tỷ lệ (%) KL (g) Lactose monohydrat 0 0 30 240 60 480 MCC 101 60 480 30 240 0 0 Tinh bột ngô 10 80 10 80 10 80 Natri croscarmellose 4 32 4 32 4 32 Tổng KL bột 74 592 74 592 74 592 Dịch phun CT2C 17,5 700 17,5 700 17,5 700 Tỷ trọng khối 0,66 (g/ml) 0,64 (g/ml) 0,65 (g/ml) Tỷ trọng gõ 0,6864 (g/ml) 0,6848 (g/ml) 0,7215 (g/ml) Chỉ số Carr 3,85 (%) 6,54 (%) 9,91 (%) Tỷ số Haussner 1,04 1,07 1,11 Công (%) dãi phân bố kích thước hạt (n = 3) Tổng thức < 75 μm ≥ 75 μm ≥ 150 μm ≥ 425 μm ≥ 600 μm ≥ 710 μm ≥ 840 μm ≥ 1180 μm (%) CTX 12 36 25 12 7 4 3 1 100 CTY 8 23 25 19 12 6 4 3 100 CTZ 5 13 20 23 19 11 6 3 100 Bảng 5. Thành phần cốm chứa hệ phân tán CDC với dịch phun tăng tỷ lệ polymer TT Thành phần F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 Tá dược độn 1 Lactose monohydrat 64,5 62,5 60,5 56,5 66,5 64,5 62,5 60,5 2 Tinh bột ngô 10 10 10 10 10 10 10 10 3 Natri croscarmellose 4 4 4 4 4 4 4 4 Tổng (%) 79,5 76,5 74,5 70,5 80,5 78,5 76,5 74,5 Dịch phun 4 CDC 10 10 10 10 10 10 10 10 5 PEG 6000 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 6 PVP K30 8 10 12 16 - - - - 7 HPC-L - - - - 6 8 10 12 8 Cồn 96% vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ Tổng (%) 97 97 97 97 97 97 97 97 Kết quả từ Bảng 6 cho thấy cốm chứa hệ PVP K30) trong thành phần dịch phun. Cốm phân tán CDC tạo ra đều có lưu tính tốt, dãi tạo bằng PVP K30 cho hạt có kích thước nhỏ phân bố cỡ hạt đồng đều. Hàm lượng hoạt hơn so HPC-L, có thể chất mịn và đồng nhất chất gần mức 100 %, hiệu suất thấp nhất là hơn khi quan sát bằng mắt thường. Độ hòa tan 94,22 % cho thấy mức hao hụt không nhiều tất cả các CT cốm đều phong thích gần như trong quá trình tạo hạt tầng sôi. Bên cạnh đó hoàn toàn hoạt chất sau 15 phút, phù hợp điều sự phân bố kích thước hạt thay đổi không chế viên nén CDC 16 mg bằng phương pháp đáng kể khi tăng tỉ lệ polymer (HPC-L hay dập thẳng. 14
Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Nghiên cứu Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên hòa tan theo USP 42 trình bày trong Bảng 7, nén CDC 16 mg (lô 5000 viên) có độ hòa tan Bảng 8 và Hình 1 cho thấy các CT F1B, F5A, đạt tiêu chuẩn USP 42 bằng phương pháp tạo F6B cho kết quả độ hòa tan với f2 ≥ 50 ở cả bốn hạt tầng sôi môi trường độ hòa tan trong đó mẫu viên F1B Các công thức, tính chất cơ lý hóa của viên cho hệ số f2 cao nhất và tương đương viên đối nghiên cứu (cảm quan, độ đồng đều khối chiếu. CT F1B được chọn để nâng cỡ lô 10.000 lượng, độ cứng, thời gian rã, độ mài mòn, độ viên và đánh giá chất lượng sản phẩm. Bảng 6. Tính chất cốm chứa hệ phân tán CDC TT Thành phần F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 Tá dược độn 1 Lactose monohydrat 64,5 62,5 60,5 56,5 66,5 64,5 62,5 60,5 2 Tinh bột ngô 10 10 10 10 10 10 10 10 3 Natri croscarmellose 4 4 4 4 4 4 4 4 Tổng (%) 79,5 76,5 74,5 70,5 80,5 78,5 76,5 74,5 Dịch phun 4 CDC 10 10 10 10 10 10 10 10 5 PEG 6000 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 6 PVP K30 8 10 12 16 - - - - 7 HPC-L - - - - 6 8 10 12 8 Cồn 96% vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ Tổng (%) 97 97 97 97 97 97 97 97 TT Tính chất F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 1 Tỷ trọng khối (g/ ml) 0,64 0,67 0,64 0,63 0,67 0,66 0,64 0,65 2 Tỷ trọng gõ (g/ ml) 0,6784 0,7035 0,6976 0,6552 0,7236 0,7062 0,6656 0,6825 3 Chỉ số Carr (%) 5,66 4,76 8,266 3,85 7,41 6,54 3,85 4,76 4 Tỷ số Haussner 1,06 1,05 1,09 1,04 1,08 1,07 1,04 1,05 5 Hàm lượng CDC (%) 97,25 98,56 98,74 99,21 98,17 98,23 98,78 99,24 6 Hiệu suất (%) 95,23 96,12 96,48 95,12 94,22 95,38 95,86 97,57 7 Độ ẩm (%) 1,24 1,38 1,47 1,06 1,56 1,21 1,34 1,52 8 Độ hòa tan (%) 5 phút 93,12 92,45 89,41 85,23 99,56 97,17 88,12 76,56 10 phút 95,24 99,23 99,24 99,42 98,84 99,23 99,24 88,45 15 phút 98,46 98,12 100,45 99,28 99,23 99,27 100,81 99,54 30 phút 99,25 98,26 99,41 100,26 100,42 100,08 98,43 100,26 45 phút (≥ 80%) 99,42 99,78 98,53 99,11 98,47 99,14 100,78 100,14 60 phút 99,72 98,49 99,47 99,05 99,12 99,56 99,47 99,43 CT (%) dãi phân bố kích thước hạt Tổng (%) < 75 μm ≥ 75 μm ≥ 150 μm ≥ 425 μm ≥ 600 μm ≥ 710 μm ≥ 840 μm ≥ 1180 μm F1 9 33 28 14 8 5 3 0 100 F2 8 36 29 13 8 5 3 0 100 F3 8 38 32 13 8 5 3 0 100 F4 8 34 33 14 8 5 3 0 100 F5 6 25 30 16 11 7 4 1 100 F6 6 26 28 16 11 7 4 1 100 F7 6 25 31 17 10 7 4 1 100 F8 5 23 28 15 9 7 4 1 100 15
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Bảng 7. Thành phần các công thức viên khảo sát Cốm CDC Natri Magnesi CT Cốm CDC Natri Magnesi CT CT KL cốm (g) croscarmellose stearat CT KL cốm (g) croscarmellose stearat (0 - 2 - 4%) (1%) (0 - 2 - 4%) (1%) 159,58 0 1,6 F1A 158,09 0 1,6 F5A F1 159,59 3,2 1,6 F1B F5 158,09 3,2 1,6 F5B 159,59 6,4 1,6 F1C 158,09 6,4 1,6 F5C 157,46 0 1,6 F2A 157,99 0 1,6 F6A F2 157,46 3,2 1,6 F2B F6 157,99 3,2 1,6 F6B 157,46 6,4 1,6 F2C 157,99 6,4 1,6 F6C 157,18 0 1,6 F3A 157,11 0 1,6 F7A F3 157,18 3,2 1,6 F3B F7 157,11 3,2 1,6 F7B 157,18 6,4 1,6 F3C 157,11 6,4 1,6 F7C 156,43 0 1,6 F4A 156,38 0 1,6 F8A F4 156,43 3,2 1,6 F4B F8 156,38 3,2 1,6 F8B 156,43 6,4 1,6 F4C 156,38 6,4 1,6 F8C Bảng 8. Tính chất lý hóa của viên nén CDC 16 mg từ các CT khảo sát Tiêu chuẩn Công thức F1A F1B F1C F2A F2B F2C F3A F3B F3C F4A F4B F4C Độ cứng 75,42 78,54 71,05 73,95 70,87 77,63 70,33 72,45 69,34 87,13 83,45 84,23 Độ rã 820 - 600 - 320 - 860 - 630 - 450 - 1050 - 740 - 600 - 1110 - 1020 - 960 - (giây) 830 680 360 870 645 480 1080 770 620 1140 1080 980 Độ mài mòn 0,012 0,15 0,11 0,15 0,16 0,15 0,09 0,11 0,11 0,09 0,09 0,08 f2 ở pH 6,5 42,32 83,75 34,67 - 44,11 48,98 - 17,38 26,69 - - - f2 ở pH 1,2 70,27 83,11 50,48 - 60,08 65,54 - 46,93 57,36 - - - f2 ở pH 4,5 69,96 87,63 52,68 - 64,77 70,78 - 50,23 60,10 - - - f2 ở pH 6,8 41,64 73,22 41,29 - 41,05 45,60 - 14,07 23,96 - - - F5A F5B F5C F6A F6B F6C F7A F7B F7C F8A F8B F8C Độ cứng (N) 106,23 100,14 96,25 86,4 85,41 87,98 105,51 109,23 101,41 103,14 107,56 112,41 Độ rã 640 - 410 - 360 - 680 - 380 - 300 - 1815 - 1460 - 900 - 1920 - 1350 - 1080 - (giây) 740 420 380 820 520 320 1860 1490 970 1950 1500 1280 Độ mài mòn 0,13 0,12 0,12 0,18 0,16 0,21 0,17 0,12 0,19 0,12 0,15 0,13 f2 ở pH 6,5 73,34 43,75 36,04 46,16 55,50 46,12 - - - - - - f2 ở pH 1,2 67,54 59,70 52,26 72,08 82,86 70,72 - - - - - - f2 ở pH 4,5 70,71 59,95 52,45 80,71 87,16 70,75 - - - - - - f2 ở pH 6,8 69,70 38,19 43,87 44,16 50,00 44,95 - - - - - - Hình 1. Đồ thị giải phóng hoạt chất trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 và pH 6,5 của viên nghiên cứu F1B ( ) và viên đối chiếu ( ) 16
Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Nghiên cứu Bảng 9. Kết quả 3 lô nâng qui mô 10000 viên từ công thức F1B được chọn Giai đoạn Tiêu chuẩn Kết quả Kiểm soát F1B01 F1B02 F1B03 Tạo hạt Độ ẩm: 0,5-2 % Đạt (1,31%) Đạt (1,18%) Đạt (1,34%) tầng sôi Định lượng: theo khối lượng viên lý thuyết CDC Đạt (98,14%) Đạt (99,22%) Đạt (98,85%) 16 mg × 0,97 Trộn hoàn Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất, trơn chảy Đúng Đúng Đúng tất tốt Phân bố kích thước hạt Đạt Định lượng: theo KL viên lý thuyết CDC 16 mg: Đạt Đạt Đạt 90,0 - 110,0% (98,58%) (98,84%) (99,12%) Tính chất: Viên nén tròn, màu trắng, có hai mặt Đúng Đúng Đúng khum, trơn. Độ cứng: 60-100 N 75-88 N 77-86 N 69-81 N Dập viên Thời gian rã: ≤ 15 phút (900 giây) Đạt Đạt Đạt 612 – 743 giây 568 – 731 giây 668 – 759 giây Độ mài mòn: ≤ 1% Đạt (0,05%) Đạt (0,08%) Đạt (0,01%) Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 45 phút Đạt (99,76%) Đạt (97,25%) Đạt (98,54%) Định lượng: So với HL nhãn, mỗi viên chứa CDC Đạt (99,57%) Đạt (99,71%) Đạt (99,82%) 16 mg: 90,0 - 110,0 % Công thức (%) dãi phân bố kích thước hạt Tổng < 75 μm ≥ 75 μm ≥ 150 μm ≥ 425 μm ≥ 600 μm ≥ 710 μm ≥ 840 μm ≥ 1180 μm (%) F1B01 10 32 27 15 8 4 2 2 100 B1B02 8 30 29 17 8 3 3 2 100 F1B03 8 33 29 16 8 2 2 2 100 Bảng 10. Kết quả tương đương hòa tan của viên nghiên cứu từ 3 lô nâng cấp và viên đối chiếu Thời gian (%) TB CDC phóng thích của 3 lô nghiên cứu (n = 12) (phút) F1B01 F1B02 F1B03 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,5 pH 6,8 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 5 2,40 1,95 13,71 36,53 3,41 2,55 16,87 39,23 1,92 1,52 11,05 29,45 10 10,37 4,16 37,29 76,45 12,54 5,47 39,14 80,12 8,43 3,11 33,47 68,42 15 14,41 7,43 48,79 89,62 16,87 9,12 50,47 91,45 12,51 5,89 42,58 77,56 30 22,65 15,95 86,57 93,56 23,46 17,15 88,51 95,41 19,56 12,25 81,14 89,05 45 25,13 25,41 99,76 98,47 26,54 26,03 98,88 99,05 22,48 21,59 97,25 97,56 60 31,15 28,11 99,12 99,23 30,23 30,84 89,07 99,48 25,41 23,45 99,89 99,23 f2 84,31 88,28 78,67 76,61 80,05 77,42 60,14 67,67 85,06 82,56 72,35 60,89 Bảng 11. Kết quả sơ bộ độ ổn định của sản phẩm (F1B01) sau 6 tháng bảo quản trong hai điều kiện dài hạn (DH) và lão hóa cấp tốc (LH) Thông số T=0 T = 1 tháng T = 2 tháng T = 3 tháng T = 6 tháng LH/DH LH DH LH DH LH DH LH DH Cảm quan(*) Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Độ ĐĐ KL (±10%) Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Độ cứng (60-100 N) 75-88 72-83 69-84 71-86 72-84 69-88 70-86 73-81 73-84 Độ mài mòn (≤ 1%) 0,05 0,12 0,08 0,15 0,03 0,14 0,11 0,21 0,07 Độ rã (≤ 900 giây) 612-743 613-734 625-768 568-754 605-731 586-727 594-772 557-744 582-767 HL (90,0 - 110,0 %) 99,57 99,44 99,63 99,13 99,41 98,87 99,49 98,55 99,35 ĐHT ≥ 80% /45 phút 99,76 96,45 99,58 98,26 97,12 97,26 98,14 95,43 98,13 (*): Viên nén tròn, màu trắng, hai mặt khum, trơn 17
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 BÀNLUẬN hiệu quả trong phối hợp này nên sẽ sử dụng Độ tan của CDC được cải thiện bằng tạo hạt trộn ngoài. Trong quá trình phun tạo hạt cốm tầng sôi nhằm tạo cốm chứa hệ phân tán CDC có CDC, phân bố kích thước hạt của cốm tạo ra phụ độ hòa tan cao. Từ cốm này trộn thêm tá dược thuộc phần lớn vào áp suất khí phân tán dịch rã, trơn bóng đem dập viên CDC rút ngắn được phun và nồng độ polymer. HPC-L cho hạt cốm công đoạn sản xuất, cho sản phẩm có độ hòa tan có kích thước hạt lớn hơn so với PVP K30, có thể đạt USP 42 và tương đương viên đối chiếu. Quá do dịch phun PVP K30 có độ nhớt thấp hơn trình tạo hạt tầng sôi, dịch phun tạo hạt và tá HPC-L, nên dễ bị xé thành các hạt dịch có kích dược độn là hai yếu tố được nghiên cứu khảo thước nhỏ hơn, từ đó tạo các hạt cốm có kích sát. Với dịch phun yêu cầu lượng dịch sử dụng thước nhỏ hơn. Cốm tạo bởi HPC-L có thể chất với lượng phù hợp, không gây tủa hoạt chất cứng hơn so với cốm tạo bởi PVP K30 (khi sửa trong thời gian 8 giờ ở nhiệt độ phòng nhằm hạt thủ công qua rây 1mm), vì vậy cốm tạo bởi đảm bảo cho thời gian sản xuất cỡ lô công PVP K30 dễ bị vỡ thành tiểu phân nhỏ hơn dẫn nghiệp. Cồn 96% được sử dụng làm dung môi đến kích thước hạt cốm nhỏ hơn. Các mẫu cốm hòa tan với lượng tối thiểu (tránh hao phí) đủ thu được cho khả năng giải phóng hoạt chất hòa tan CDC kết hợp với polymer giúp ổn định (theo USP 42) nhanh (trên 90% sau 15 phút). Ở dịch phun trong thời gian tạo hạt. Kết quả sàng một số CT có tỉ lệ polymer cao cần nhiều thời lọc 3 polymer thường dùng cho ổn định dịch gian hơn để trương nở, tan và giải phóng hoạt phun với các tỷ lệ khác nhau là HPMC 6cps, chất tuy nhiên tỉ lệ cao polymer trong trường HPC-L, PVP K30. HPC-L và PVP K30, ở một tỉ lệ hợp khảo sát này sẽ đảm bảo tính ổn định của sử dụng nhất định, sẽ cho dịch dính có độ nhớt dược chất hơn trong quá trình lưu giữ hoặc thấp (đặc biệt là PVP K30), có khả năng chống phun dịch trong thời gian sản xuất. Trong quá kết tinh hoạt chất đủ lâu (8 giờ). Việc thêm PEG trình phun tạo hạt tầng sôi, hoạt chất hòa tan 6000 cũng giúp tăng sự ổn định của dịch phun, trong dịch phun đang ở trạng thái phân tử, khi tăng thời gian xảy ra hiện tượng tái kết tinh phun vào tá dược độn, quá trình bay hơi dung CDC. Tỷ lệ PEG được chọn là 1,5% so với tổng môi diễn ra trong một thời gian rất ngắn, làm khối lượng viên vì tỷ lệ cao hơn sẽ dẫn đến hiện cho quá trình tái kết tinh dược chất khó có thể tượng dính chày khi dập viên. Với tá dược độn thể diễn ra hoặc có thể kết tinh một phần nhỏ. để tạo hạt, ba tá dược độn thường được sử dụng Hệ quả của quá trình tạo hạt tầng sôi là hoạt chất là lactose monohydrat, MCC và tinh bột ngô. có thể sẽ chuyển từ dạng tinh thể của nguyên Lactose monohydrat và tinh bột ngô được chọn. liệu ban đầu, sang dạng vô định hình, hoặc dạng Lactose có tính tan tốt, chịu nén tốt, khá ít tương tinh thể có kích thước hạt nhỏ hơn. Điều này làm kỵ, tạo hạt có tính trơn chảy cao. Ngoài ra lactose tăng tốc độ hòa tan so với dạng hoạt chất ban còn hiện diện trong thuốc đối chiếu do đó sẽ làm đầu. Các cốm chứa hệ phân tán CDC đều có khả tăng khả năng đạt tương đương hòa tan của sản năng trơn chảy và chịu nén tốt, phân bố kích phẩm so với thuốc đối chiếu. Tinh bột ngô tuy có thước hạt tương đối đồng đều nên thuận lợi cho khả năng chịu nén thấp, độ mài mòn của viên việc điều chế viên CDC 16 mg bằng trộn hoàn tất cao, nhưng có tính trơn chảy tốt, đôi khi được sử với tá dược rã và trơn bóng rồi dập viên. Do dụng với vai trò tá dược trơn chảy trong CT chênh lệch khối lượng viên giữa các CT là không viên. Với tỷ lệ ấn định 10 % (so với khối lượng đáng kể, với cùng một thông số lực nén cho các viên nhân), tinh bột ngô sẽ hạn chế hiện tượng CT, CT viên không đạt yêu cầu độ rã và sẽ cốm bám thành thùng chứa và buồng mở rộng không thử nghiệm độ hòa tan. Kết quả khảo sát trong quá trình tạo hạt tầng sôi tạo thuận lợi khi độ hòa tan các CT đạt độ rã ở bốn môi trường vận hành. Tá dược rã natri croscarmellose không pH1,2; pH 4,5; pH 6,5 (USP 42); pH 6,8 cho thấy 18
Y Học TP. Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 1 * 2024 Nghiên cứu có 3 mẫu viên cho hệ số tương đồng f2 ≥ 50 so với 3. Kinjalkumar KP, Sulekha B (2016). Solubility enhancement of candesartan cilexetil by mixed solvency approach. International thuốc đối chiếu ở cả bốn môi trường hòa tan Journal of Pharma Research and Health Sciences, 4(1):961-967. trong đó mẫu viên từ CT F1B cho hệ số f2 cao 4. Sravya M, Deveswaran R, Bharath S, Basavaraj BV, Madhavan V (2013). Development of orodispersible tablets of candesartan nhất ≥ 73 nên được chọn để nâng cỡ lô 10000 cilexetil-𝛽-cyclodextrin complex. Journal of Pharmaceutics viên theo qui trình xây dựng và đánh giá tính (Cairo),1-13. Doi: 10.1155/2013/583536. chất, tương đương hòa tan so với viên đối chiếu. 5. Omari AA, Mahmoud MA, Badwan AA, Al-Sou’od KA (2011). Effect of cyclodextrins on the solubility and stability of Kết quả 3 lô qui mô 10.000 viên từ F1B (F1B01, candesartan cilexetil in solution and solid state. Journal of F1B02 và F1B03) cho thấy viên đạt yêu cầu đề ra Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 54(3):503-509. với các thông số kiểm soát trong qui trình, kết 6. Shaikh SM, Avachat AM (2011). Enhancement of solubility and permeability of candesartan cilexetil by quả kiểm nghiệm sản phẩm trung gian, bán using different pharmaceutical interventions. Current thành phẩm, thành phẩm đều nằm trong giới Drug Delivery, 8(4):346-353. 7. Gurunath S, Nanjwade BK, Patila PA (2014). Enhanced hạn cho phép và gần với giá trị lý thuyết. Viên solubility and intestinal absorption of candesartan cilexetil đạt tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu cho solid dispersions using everted rat intestinal sacs. Saudi thấy quy trình sản xuất sản phẩm viên nén CDC Pharmaceutical Journal, 22(3):246-257. 8. Nekkanti V, Karatgi P, Prabhu R, Pillai R (2010). Solid self- 16 mg có tính lặp lại, tạo tiền đề cho việc nâng microemulsifying formulation for candesartan cilexetil. AAPS cấp cỡ lô lên qui mô công nghiệp. Sơ bộ tính ổn PharmSciTech, 11(1): 9-17. định cho thấy viên ổn định sau 6 tháng bảo quản 9. Paudel A, Ameeduzzafar, Imam SS, Fazil M, Khan S, Hafeez A, Ahmad FJ, Ali A (2017), Formulation and ở 2 điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc. optimization of candesartan cilexetil nano lipid carrier: in vitro and in vivo evaluation. Current Drug Delivery,14(7):1005-1015. KẾT LUẬN 10. Gao ZH, Jain A, Motheram R, Gray DB, Hussain MA (2002). Viên nén CDC 16 mg bào chế thành công Fluid bed granulation of a poorly water soluble, low density, micronized drug: comparison with high shear granulation. Int bằng kỹ thuật tạo hạt tầng sôi cỡ lô 10.000 viên. J Pharm, 237(1-2):1-14. Qui trình ổn định và lặp lại. Kỹ thuật tạo hạt 11. Pawar DS, Surawase RK (2020). Enhancement of solubility and tầng sôi làm viên có độ hòa tan nhanh, đạt dissolution rate of carvedilol by using fluidized-bed granulation technique. Int J Pharm Sci Rev Res, 65(1):179-186. USP 42 cho thấy nhiều triển vọng ứng dụng 12. United State Pharmacopoeia 2019 USP 42- NF 37 (2019). V.1, vào thực tiễn. pp.699-702. The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, USA. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Febry A, Lestari M LAD, Indrayanto G (2012). Candesartan cilexetil. Chapter 3. In: Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, V.37, pp.79-112. URL: Ngày nhận bài báo: 10/03/2022 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-397220-0.00003-9. 2. Darwhekar GN, Jain DK, Chouhan J (2012). Biopharmaceutical Ngày chấp nhận đăng bài: 13/05/2024 classification of candesartan and candesartan cilexetil. Asian Ngày đăng bài online: 30/05/2024 Journal of Pharmacy and Life Science, 2(2):295-300. 19