Luận văn Thạc sĩ Y học: Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC TRẦN THỊ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60.72.01.40 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: TS. LƢU THỊ BÌNH

THÁI NGUYÊN - 2014

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu

và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất

kỳ hình thức nào.

Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Trần Thị Hải Yến

ii

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn

Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên.

- Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương

Khớp, khoa Nội - Khám bệnh, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa

Vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đại

học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên.

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:

- Tiến sĩ Lưu Thị Bình - Giảng viên bộ môn Nội trường Đại học Y Dược

Thái Nguyên đã trực tiếp hướng dẫn tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong

quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.

- Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa

Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học

Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp

đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

nghiên cứu.

Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hết

lòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn

thành luận văn này.

Xin chân thành cảm ơn!

Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Trần Thị Hải Yến

iii

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................... iiii DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ v DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ .................................................................... vi ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp .................................................. 3 1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP ............................................................... 14 1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp .. 17 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 24 2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 24 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................ 26 2.3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 26 2.4. Xử lí kết quả nghiên cứu .......................................................................... 36 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................ 36 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 37 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................ 37 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp . 39 3.3. Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ............................................................. 44 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 49 4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu ....................................... 49 4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp ...... 50 4.3. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. ........................................................................................... 58 KẾT LUẬN .................................................................................................... 65 KHUYẾN NGHỊ ............................................................................................ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 68 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

PHỤ LỤC

iv

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ

(American collegue of rheumatology)

Anti-CCP Kháng thể Peptid hóa dạng vòng

(Anti- cyclic citrullinated peptide)

CRP Protein phản ứng C

(C reactive protein)

CKBS Cứng khớp buổi sáng

DAS Thang điểm Hoạt động của bệnh

(Disease activity score)

ELISA Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym

(Enzyme linked immunosorbent assay)

EULAR Hội thấp khớp học Châu Âu

(European Leaugue Against Rhummatism)

RF Yếu tố dạng thấp

(Rheumatoid factor)

VAS Thang điểm đánh giá mức độ đau

(Visual analogue scale)

VKDT Viêm khớp dạng thấp

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Vss Tốc độ máu lắng

v

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ............................ 37 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ......................................................... 38 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dư ................................................................... 38 Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng ..................................................... 39 Bảng 3.5. Một số triệu chứng lâm sàng khác .............................................................. 40 Bảng 3.6. Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số

Ritchie) .......................................................................................................... 41 Bảng 3.7. Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker ư .............. 42 Bảng 3.8. Kết quả một số xét nghiệm máu ................................................................. 42 Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp

RF và kháng thể anti CCP ) .................................................................. 43 Bảng 3.10. Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh ......................... 43 Bảng 3.11. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giới tính . 44 Bảng 3.12. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai

đoạn bệnh trên lâm sàng ............................................................................... 44

Bảng 3.13. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với mức

độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS) ....................................................... 45

Bảng 3.14. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với thời

gian cứng khớp buổi sáng ............................................................................ 45

Bảng 3.15. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với số

lượng khớp viêm ........................................................................................... 46

Bảng 3.16. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với tốc độ

máu lắng giờ đầu ........................................................................................... 46

Bảng 3.17. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai

đoạn tổn thương trên Xquang ...................................................................... 47

Bảng 3.18. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

đoán ACR và EULAR ................................................................................. 47 Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh ................... 48

vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp ................................... 7

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ...................................................... 37

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu

chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 ............................................ 38

Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng .......................................... 39

Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên ............................ 40

Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các .................................. 41

bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 ................................................... 41

Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

các giai đoạn bệnh........................................................................45

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thường

gặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm. Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tự

miễn. Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. Trên thế

giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51]. Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổi

trung niên. Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịch

của nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồi

phục. Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biến

dạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh. Việc chẩn đoán và điều trị

bệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy

khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chẩn đoán bệnh VKDT

nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được phát

hiện được bệnh ở giai đoạn muộn. Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phải

dựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34].

Hiện nay chẩn đoán VKDT thường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn

của hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) và Hội thấp khớp châu Âu

2010 (EULAR) bao gồm các tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang,

tiêu chuẩn miễn dịch; trong đó xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatid

factor) là tiêu chuẩn miễn dịch duy nhất trong tiêu chuẩn chẩn đoán của

ACR 1987 [12], [47]. Tuy nhiên ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu lâm

sàng thường không điển hình, yếu tố dạng thấp có thể xuất hiện muộn

thường sau 2 năm. Yếu tố dạng thấp là một yếu tố miễn dịch được biết từ

rất sớm, xét nghiệm RF được áp dụng trong lâm sàng nhằm mục đích chẩn

đoán từ hơn 50 năm nay, xét nghiệm này có độ nhạy tương đối cao nhưng

độ đặc hiệu không cao. Bởi có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

bệnh tự miễn khác, ở người già… [1].

2

Năm 1998, Shellerkens và cộng sự đã tìm thấy sự xuất hiện của một tự

kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptide

antibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT,

tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA. Các nghiên cứu cho

thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra

(1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng

thấp. Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu

(EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47].

Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá

trị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiên

cứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trong

việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệm

yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41].

Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm

nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các

bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm

kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn

như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái

Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh

VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể

anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái

Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp

dạng thấp.

2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết

thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

3 Chƣơng 1

TỔNG QUAN

1.1. Đại cƣơng về bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính

màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ.

Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ

ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng

khớp buổi sáng. Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ

dẫn đến tàn phế [1], [42].

Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51].

Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ

lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên

65 tuổi. Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80%

là nữ và 60-70% trên 30 tuổi. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường

hợp. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhân

mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện. Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh

tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT

chiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%)

và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4].

Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang

các khớp trong VKDT. Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp

bắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình

trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính. Năm 1940, Waaler và sau đó là năm

1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa

4 ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên X quang vào năm

1949 [49]. Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thống

nhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh. Hiện hay theo ICD10

bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng

thấp âm tính). Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American

Collegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7

tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụng

rộng rãi [12]. Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp

khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theo

EULAR 2010. Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang,

thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong

huyết thanh [17].

Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt

tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc. Từ đó đến

nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT. Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập

trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.

1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.2.1. Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp

Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ. Gần đây người ta coi

VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả

thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào

yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không

nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Các tác nhân nhiễm trùng:

5

+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus…

+ Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …

- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất

gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối

quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 60-

70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có

15% HLA-DR4 dương tính [4].

1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây

khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T

đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng

nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các

cytokin. Vai trò của các cytokin naylà tác động lên các tế bào khác, trong

đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô

mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào

lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các

immunoglubulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng và gây tổn

thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các

cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, tế bào

xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên đến

lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như: collagenase,

stromelysine, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế

bào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

xuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang

6 khớp. Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra cytokin khác…

Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp [4].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

7 Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [4]

8

1.1.3. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.3.1. Lâm sàng [4]

- Các biểu hiện tại khớp:

+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất

đối xứng.

+ Tính chất viêm: Sưng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.

Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng.

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài trên một giờ.

+ Diễn biến: Các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp

khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng.

- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:

+ Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh…

+ Hạt dưới da: Được coi như dấu hiệu đặc hiệu.

+ Tổn thương cơ, gân , dây chằng , bao khớp.

+ Nội tạng: Hiếm gặp, thương chỉ gặp trong các đợt bệnh tiến triển của bệnh.

1.1.3.2. Cận lâm sàng [1]

- Xét nghiệm máu

* Hội chứng viêm

+ Tốc độ máu lắng tăng.

+ Protein C phản ứng tăng.

+ Điện di protein, albumin giảm, glubuline tăng.

* Xét nghiệm miễn dịch

+ Yếu tố dạng thấp dương tính.

Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Waaler (1940) và Rose

(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) mang tên hai

tác giả này: Phản ứng Waaler-Rose và/ hoặc latex. Phản ứng được coi là

dương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên. Yếu tố dạng thấp thường là IgM, có thể Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

9 được định lượng bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14UI/ml

được coi là dương tính.

+ Kháng thể anti AFP, AKA, CCP … dương tính.

* Các xét nghiệm dịch khớp:

+ Hội chứng viêm: Dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ

nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao,

chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá.

+ Hội chứng miễn dịch: Có tế bào hình nho (Ragocytes) 10%. Yếu tố

dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỉ lệ cao và sớm hơn ở huyết thanh.

- Chẩn đoán hình ảnh

* Xquang

- Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay. Chụp

Xquang bàn tay thường thấy tổn thương:

+ Giai đoạn sớm: Biểu hiện mất chất khoáng đầu xương thành dải

+ Giai đoạn muộn: Biểu hiện thoái hóa thứ phát. Hình ảnh:

Gai xương, hẹp khe khớp

Đặc xương dưới sụn

Biến dạng khớp, dính, lệch trục.

- Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang. Tổn thương Xquang được chia

thành 4 giai đoạn theo Steinbrocker [49]:

Giai đoạn 1: Xquang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương.

Giai đoạn 2: Hình bào mòn, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.

Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp 1 phần.

Giai đoạn 4: Dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay.

10

* Siêu âm khớp: Là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới có thể phát hiện

được sớm các tổn thương ở sụn và đầu xương. Trong VKDT mới mắc siêu âm

với độ phân giải cao có thể phát hiện tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn

thương vỏ xương, bào mòn xương.

* Chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương (MRI): giúp đánh giá tình trạng

viêm màng hoạt dịch, hiện tượng phù xương, hình ảnh bào mòn ở giai đoạn

sớm của bệnh.

1.1.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

* Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ ACR đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán

VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa và lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học

của màng dịch hoạt khớp, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh. Đến năm

1987, ACR đã hoàn thiện tiêu chuẩn này. Tiêu chuẩn ACR 1987 gồn 7 tiêu

chuẩn sau [12]:

1. Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.

2. Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón

tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.

3. Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón

tay, cổ tay.

4. Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng.

5. Có hạt duới da.

6. Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.

7. Xquang bàn cổ tay điển hình (hình bảo mòn; mất vôi đầu xương

thành dải).

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viêm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

các khớp diễn biến từ 6 tuần trở lên.

11

* Năm 2010 Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ACR và hội thấp khớp học

Châu Âu EULAR đã xây dựng và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT [47]:

1, Bệnh nhân phải có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoat

dịch trên lâm sàng (sưng).

2, Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác

A. Tổn thương khớp (0-5 điểm) Điểm

1 khớp nhỡ hoặc lớn 0

2-10 khớp nhỡ hoặc lớn 1

1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 2

4-10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 3

> 10 khớp (tối thiểu có 1 khớp nhỏ) 5

B. Huyết thanh (0-3 điểm)

RF (-), anti CCP (-) 0

RF hoặc anti CCP (+) thấp 2

RF hoặc anti CCP (+) cao 3

C. Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)

CRP và tốc độ máu lắng bình thường 0

CRP tăng hoặc tốc độ máu lắng tăng 1

D. Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

< 6 tuần 0

≥ 6 tuần 1

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm.

(*) Ghi chú:

- Khớp nhỏ: Khớp bàn ngón tay (5 khớp), khớp ngón gần (5 khớp),

khớp bàn ngón chân (4 khớp: từ ngón 2 đến 5), khớp cổ tay 2 bên.

- Khớp lớn: Vai, khuỷu, háng, gối, cổ chân 2 bên.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Xét nghiệm (+) yếu khi đạt ngưỡng từ mức 1-3 lần trị số bình thường.

12

- Xét nghiệm (+) mạnh khi đạt ngưỡng từ mức > 3 lần trị số bình thường.

Hiện nay tiêu chuẩn ACR vẫn được áp dụng rộng rãi trên thế giới, đặc

biệt ở Việt Nam tiêu chuẩn này được sử dụng phổ biến nhất là ở những cơ sở

y tế chưa có xét nghiệm miễn dịch.

Tiêu chuẩn EULAR 2010 có giá trị giúp chẩn đoán VKDT ở giai đoạn

sớm. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian chẩn đoán VKDT theo

EULAR 2010 dưới 6 tuần là 31%, dưới 1 năm là 85,7%. Thời gian chẩn đoán

VKDT theo ACR 1987 trong 3 tháng đầu là 28,6%, dưới 1 năm là 64,3%.

Thời gian chẩn đoán sớm VKDT của tiêu chuẩn EULAR 2010 so với tiêu

chuẩn ACR 1987 là: 7,83±6,61 tuần [2].

1.1.4. Điều trị bệnh VKDT [1], [4]

Ở Việt Nam các bệnh nhân VKDT thường đến viện điều trị ở giai đoạn

muộn do người bệnh thường tự ý dùng thuốc ở nhà sau đó không đỡ mới vào

viện điều trị vì vậy khi đến viện nhiều bệnh nhân đã bị tàn phế. Do đó việc

điều trị sớm và đúng là rất quan trọng.

* Mục đích điều trị

- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp.

- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các

triệu chứng.

- Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị.

- Giáo dục, tư vấn điều trị, vật lý trị liệu và phục hồi chức năng cho bệnh

nhân.

* Phương pháp và nguyên tắc điều trị

- Điều trị liên tục kéo dài có khi suốt đời điều trị nội trú, ngoại trú, vật

lý trị liệu, phục hồi chức năng cần có chế độ theo dõi và quản lý bệnh nhân

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

lâu dài.

13

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc với nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc

tối thiểu có hiệu quả.

- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm (steroid hoặc không steroid),

thuốc giảm đau.

- Điều trị bệnh bằng các thuốc điều trị cơ bản thuốc chống thấp khớp tác

dụng chậm (có thể thay đổi cơ địa), đơn độc hoặc phối hợp nhiều loại,thuốc

điều trị cơ bản nhóm chế phẩm sinh học: giúp ngăn chặn quá trình hủy hoại

khớp và làm chậm sự tiến triển của bệnh. Hiện nay thuốc được sử dụng

thường quy trên thế giới, tại Việt Nam thuốc đã được bắt đầu đưa vào sử dụng

trong mấy năm gần đây và bảo hiểm đã chi trả.

- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng.

- Điều trị biến chứng do thuốc điều trị.

- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân.

- Điều trị tại chỗ:

+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp.

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp.

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa.

- Các phương pháp khác.

+ Điều trị vật lý trị liệu-Phục hồi chức năng: là yêu cầu bắt buộc nhằm

hạn chế bớt di chứng. Gồm các bài tập giảm cứng và đau khớp, chống dính

khớp, điều trị bằng điện, tay, suối bùn khoáng.

+ Châm cứu hoặc dùng một số bài thuốc y học cổ truyền có tác dụng

chống viêm.

+ Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật chỉnh hình thay khớp nhân tạo.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

+ Thay huyết tương, lọc lympho bào.

14

1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP

1.2.1. Khái niệm kháng thể anti CCP

Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanh

bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu

tố cạnh nhân (APFanti perinuclear factor), kháng thể kháng chất sừng (AKA-

antikeratin antibodies) song chưa thể áp dụng phổ biến vì vấn đề kỹ thuật.

Năm 1998 Schellekens phát hiện protein filaggrin là kháng thể nguyên đích

của cả kháng thể APF và AKA, trong đó phân tử acid amin citrulline là thành

phần cấu tạo chủ yếu trong quyết định kháng nguyên của protein này. Do vậy,

xét nghiêm tìm kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti citrullinated

peptide (antiCCP antibodies) có trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng

thấp có thể thực hiện dễ dàng và phổ biến hơn. Giá trị của chúng là xuất hiện

sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp

dạng thấp có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti CCP thì độ

đặc hiệu trong viêm khớp dạng thấp rất cao [7], [30], [46], [26].

Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy, so với RF thì Anti CCP có độ

nhạy cao hơn trong giai đoạn sớm của bệnh viêm khớp dạng thấp; có độ đặc

hiệu cao hơn (giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác có biểu hiên viêm

khớp); có giá trị tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp thực sự trên

cơ sở một viêm khớp không xác định được nguyên nhân tốt hơn; có sự thay đổi

nồng độ kháng thể liên quan với mức độ đáp ứng điều trị chặt chẽ hơn. Một

trường hợp viêm khớp dạng thấp có anti CCP dương tính sẽ có khả năng tổn

thương phá hủy khớp nặng hơn (đánh giá gián tiếp bằng hình ảnh Xquang),

nhanh hơn một trường hợp có antiCCP âm tính [27], [28], [29], [32], [35], [31].

Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Được

tạo ra do đóng vòng các peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrulline

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

bộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào. Các đoạn peptide

15 chứa citrulline trên có nguồn gốc người. Xét nghiệm dùng kháng nguyên

CCP1 có độ đặc hiệu cao (98%), độ nhạy khoảng 68%-75% trong chẩn đoán

VKDT [34], [19].

Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ hai (CCP 2): được

tạo ra bằng cách đóng vòng các đoạn peptide chứa citrulline có tính phản ứng

mạnh nhất được lựa chọn từ các mẫu huyết thanh bệnh nhân VKDT. Việc

đóng vòng các đoạn pepide này cho phép bộc lộ rõ các epitope đặc hiệu chứa

citrulline. Xét nghiệm dùng CCP2 làm kháng nguyên để phát hiện kháng thể đặc

hiệu trong VKDT có độ đặc hiệu tương tự dùng kháng nguyên CCP1, nhưng có

độ nhạy cao hơn (khoảng 80%). Xét nghiệm anti CCP2 hiện được dùng phổ biến

trên thế giới [7], [32], [35].

Xét nghiệm anti CCP1 có thể dùng để tìm kháng thể có trong các mẫu

bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người, dịch khớp của người và

các mẫu bệnh phẩm của động vật. Xét nghiệm anti CCP2 chỉ phát hiện được

kháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người.

Tuy vậy xét nghiệm anti CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti CCP1 trong

việc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm. [7], [18], [27].

1.2.2. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể anti CCP

Hiện nay có 3 kỹ thuật định lượng anti CCP:

Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang ( trên máy miễn dịch huỳnh quang

AKXYM của Abbot Hoa Kỳ ).

Kỹ thuật miễn dịch enzym ( ELIZA ), kỹ thuật này sử dụng máy ELIZA tự

động hoặc bán tự động.

Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang ( máy miễn dịch ACHITECT 1000 hoặc

2000 của Abbot )

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

1.2.3. Giá trị của kháng thể anti CCP trong chấn đoán VKDT

16

- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán

bệnh VKDT.

Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau. Chỉ có một tỉ lệ

rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh

khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu cho VKDT.

- Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT.

Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh

bệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [14]. Kết quả của một số nghiên cứu

cho thấy anti CCP có giá trị cao trong dự báo sự xuất hiện của bệnh. Bệnh

nhân VKDT có kháng thể anti CCP sẽ có nhiều tổn thương trên X quang hơn

bệnh nhân VKDT không có kháng thể anti CCP, và do đó nó dự báo tình

trạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế. Kháng thể anti CCP phối hợp RF là yếu

tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [25].

Trong các bệnh viêm khớp giai đoạn sớm chưa xác định được nguyên

nhân (early undifferentiated arthritis): Kháng thể anti CCP dương tính ở các

bệnh nhân viêm khớp không rõ nguyên nhân giai đoạn sớm sau này có khả năng

trở thành VKDT thực sự. Anti CCP 2 có giá trị tiên lượng tốt nhất, sau đó đến

anti CCP1, cuối cùng là IgA RF. Kháng thể anti CCP được phát hiện trong giai

đoạn rất sớm của bệnh có thể giúp các nhà lâm sàng quyết định chiến lược điều

trị tối ưu ngay từ đầu nhằm hạn chế quá trình hủy khớp ngay ở giai đoạn sớm.

Do nhiều các giá trị trên, các nhà thấp khớp học đã nghiên cứu và đưa

anti CCP thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT, bổ sung cho RF hoặc dùng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

xét nghiệm anti CCP như một xét nghiệm sàng lọc VKDT [21].

17

1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm

khớp dạng thấp

1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu

lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT.

* Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP.

Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về Anti

CCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và

cộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]:

- Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạy

của anti CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dưới).

Độ nhạy Thời gian

mắc bệnh AntiCCP1 AntiCCP2 RF

< 6 tháng 48% (39%-8%)

< 12 tháng 49% (41%-66%) 51% (41%-64%)

>24 tháng 53% (44%-60%) 71% (44%-97%)

Chung 53% (41%-68%) 68%(39%-94%) 60% (25%-95%)

Độ đặc hiệu của anti CCP1 (96%) tương tự của anti CCP2 (95%),

nhưng cao hơn hẳn RF (79%).

- Nhóm chứng khoẻ mạnh: Anti CCP1 chỉ dương tính ở 1,5% trường hợp

và anti CCP2 dương tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%).

- Nhóm chứng bệnh: Tỷ lệ anti CCP dương tính tương đối thấp (từ 0 đến

9%). Nhưng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti CCP dương tính ở

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

nhóm chứng bệnh cao hơn. Tỉ lệ anti CCP2 dương tính cao nhất trong bệnh

18 palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển

thành VKDT.

Độ nhạy của anti CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩn

đoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởi

phát, chưa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987. Độ nhạy của anti CCP cũng tăng dần

theo thời gian mắc bệnh VKDT [16].

Năm 2012, Manivelavan và các cộng sự nghiên cứu 90 bệnh nhân gồm

60 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 và 30 bệnh

nhân khỏe mạnh, trong 60 bệnh nhân VKDT có 30 bệnh nhân có thời gian

mắc bệnh dưới 2 năm và 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 3 đến 15

năm. Xét nghiệm Anti CCP và RF được làm bằng phương pháp ELISA và đo

độ đục. Mức độ hoạt động được đánh giá dựa vào thời gian mắc bệnh, thời

gian cứng khớp buổi sáng, biến dạng bàn tay, tổn thương trên X quang. Kết

quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của Anti CCP tương ứng là 83% và

96%; của RF lầm lượt là 70% và 86%. Anti CCP có khả năng đặc biệt trong

việc phát hiện bệnh VKDT, vượt trội hơn so với yếu tố thấp RF. Anti CCP

đóng vai trò độc lập trong tiên đoán tổn thương khớp trên X quang và tiến

triển của bệnh nhân VKDT [33].

Năm 2014, trong một nghiên cứu thuần tập mới được công bố trên J

Rheumatoid với cỡ mẫu 813 bệnh nhân được chia thành 4 nhóm, cho kết quả

gợi ý mối liên quan giữa tổn thương X quang trong giai đoạn đầu với mức độ

dương tính Anti CCP của các bệnh nhân viêm khớp không xác định [37].

Năm 2014, một nghiên cứu so sánh giữa giá trị của Anti CCP 2, Anti

CCP3 cho kết quả khả năng phát hiện bệnh của cả hai xét nghiệm không có gì

khác biệt, chỉ là Anti CCP 2 không có bằng chứng thống nhất về khả năng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

chẩn đoán bệnh như anti CCP 3 [15].

19

* Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của kháng thể anti CCP

- Báo trước sự xuất hiện bệnh

Rantapaa Dahlquist và cộng sự trong nghiên cứu về mối liên quan giữa

sự có mặt của kháng thể anti CCP và yếu tố dạng thấp với quá trình tiến triển

của bệnh VKDT đã nhận thấy: anti CCP2 có thể dương tính ở một số bệnh

nhân trước khi có triệu chứng lâm sàng. Trung bình có khoảng 25% bệnh

nhân có anti CCP2 dương tính sớm trước khi xuất hiện triệu chứng lâm

sàng dưới 1,5 năm, trong vòng 1,5 năm thì tỷ lệ này là 52%. Yếu tố dạng

thấp cũng có thể được phát hiện sớm trước khi có triệu chứng nhưng tỷ

lệ thấp hơn nhiều [43].

Năm 2013, nghiên cứu của Zhao và các công sự về Anti CCP và thời

điêm khởi phát VKDT theo dõi 192 bệnh nhân bị viêm khớp không phân loại

được, cho thấy ở nhóm bệnh nhân viêm khớp không xác định có Anti CCP

dương tính thì có thời gian khởi phát bệnh VKDT sớm hơn so với các đối

tượng khác [24].

- Tiên lượng bệnh nặng

Meyer và cộng sự đã đánh giá vai trò của kháng thể anti CCP trong

việc tiên lượng tổn thương X quang trên bệnh nhân VKDT. Nghiên cứu được

thực hiện trên 191 bệnh nhân mới được chẩn đoán VKDT trong vòng 1 năm

và theo dõi liên tục 5 năm. Kết quả cho thấy sau 5 năm chỉ số Sharp tăng lên

và cao hơn hẳn ở những bệnh nhân có anti CCP dương tính [36].

Jansen và cộng sự nghiên cứu trên 362 bệnh nhân có biểu hiện viêm ít

nhất 2 khớp ngoại biên dưới 2 năm. Ông đã nhận thấy kháng thể anti CCP có

mối tương quan có ý nghĩa thống kê với các tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR,

tổn thương X quang và nồng độ IgM RF. Họ còn thấy mối tương quan giữa

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

anti CCP và tổn thương khớp ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu có giá trị tiên

20 lượng mức độ tổn thương khớp sau 2 năm. Tuy nhiên họ cũng thấy rằng

không có sự khác biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân có

anti CCP dương tính và âm tính [25].

Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán của

kháng thể anti CCP2 ở những bệnh nhân VKDT người Hy Lạp (155 bệnh

nhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu của

người khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti CCP2 có độ nhạy 63,2%, độ

đặc hiệu 95% cao hơn so với độ nhạy, độ đặc hiệu của RF (59,1% và 91,2%).

Ông cũng thấy có sự liên quan của anti CCP 2 với các tổn thương X quang.

Họ không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự có mặt của

kháng thể anti CCP2 với mức độ hoạt động của bệnh (DAS28) [11].

- Kháng thể anti CCP và sự liên quan đến điều trị

Alessandri C. và cộng sự trong nghiên cứu về sự thay đổi của nồng độ

Anti CCP và RF trong thử nghiệm dùng thuốc kháng TNF alpha (tumour

necrosis factor-yếu tố hoại tử u) điều trị cho các bệnh nhân VKDT. Ở nhóm

bệnh nhân có đáp ứng dai dẳng, trong quá trình điều trị nồng độ RF giảm đáng

kể, trong khi nồng độ kháng thể anti CCP không thay đổi. Ở nhóm có lâm sàng

cải thiện, nồng độ RF và kháng thể anti CCP cùng giảm. Điều này chứng tỏ sự

thay đổi nồng độ kháng thể anti CCP trong quá trình tiến triển bệnh có ý nghĩa

hơn sự thay đổi nồng độ RF. Những kết quả nghiên cứu gợi ý rằng giá trị của

anti CCP và RF có thể có hữu ích trong thực hành lâm sàng, không chỉ như một

công cụ chẩn đoán mà còn để tiên lượng sự cải thiện lâm sàng [10].

Tóm lại, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng: kháng thể anti CCP là một yếu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

tố miễn dịch có mặt với tỷ lệ cao ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt là chúng có

21 mặt ngay ở giai đoạn rất sớm của bệnh kể cả khi chưa thấy biểu hiện lâm

sàng. Độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP cao hơn hẳn RF. Ngoài ra, kháng

thể anti CCP còn có thể có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả

điều trị VKDT. Kháng thể anti CCP đang được tiếp tục nghiên cứu và xét

nghiệm tìm kháng thể kháng anti CCP đang được coi như một công cụ hữu

ích cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh VKDT [15], [28].

1.3.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Trong những năm gần đây đã có vài nghiên cứu về giá trị của anti CCP

trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp.

- Năm 2006, Nguyễn Thị Thanh Mai đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu

kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide trong bệnh nhân viêm khớp dạng

thấp” trên 70 bệnh nhân VKDT tại Bệnh viện Bạch Mai. Nghiên cứu này đã

sử dụng kit anti CCP của hãng Euro Diagnostica để phát hiện kháng thể anti

CCP. Yếu tố dạng thấp được định tính bằng phương pháp ngưng kết hạt nhựa

latex. Kết quả nghiên cứu này cho thấy: Độ nhạy của xét nghiệm anti CCP

là 67,1% bằng độ nhạy của RF định tính. Nhóm mắc bệnh giai đoạn sớm

(mắc bệnh dưới 12 tháng) xét nghiệm anti CCP có độ nhạy là 70% (40 bệnh

nhân) cao hơn so với độ nhạy của RF 12,5%. Tác giả cũng không thấy sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính

và nhóm có anti CCP âm tính về các đặc trưng lâm sàng và cận lâm sáng như:

Thời gian cứng khớp buổi sáng, giai đoạn tổn thương X quang, chỉ số Ritchie,

chỉ số DAS28, tốc độ máu lắng, CRP [6].

- Năm 2009, Nguyễn Thị Mộng Trang thực hiện nghiên cứu “Đánh giá

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán viêm khớp

22 dạng thấp” nghiên cứu thực hiện trên 229 bệnh nhân bao gồm 152 bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp và 77 bệnh nhân viêm khớp mãn tính. Kết quả độ nhạy

và độ đặc hiệu của kháng thể CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là

76,3% và 94,8%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của yếu tố dạng thấp RF trong chẩn

đoán viêm khớp dạng thấp là 71,71% và 61,04% [9].

- Năm 2010, Phan Thanh Tòng thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm

1 số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện Đa Khoa

trung ương Cần Thơ” trên 60 bệnh nhân, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh

nhân có yếu tố dạng thấp trong huyết thanh là 85% với kháng thể anti CCP tỷ

lệ này là 91,67% [7].

- Năm 2010, Phạm Thị Thanh Huyền thực hiện nghiên cứu “bước đầu

nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptitde 2 trong chẩn đoán

bệnh viêm khớp dạng thấp tại Huế” trên 30 bệnh nhân mắc bệnh VKDT tại

khoa nội thận-cơ xương khớp bệnh viện Trung Ương Huế. Trong nghiên cứu

này tỷ lệ antiCCP (+) là 56,7%. Nồng độ trung bình của anti CCP2 là

53,97±33,7UI/ml [3].

- Năm 2013, Lý Nguyên Thạch thực hiện đề tài “nghiên cúu nồng độ yếu

tố dạng thấp RF và kháng thể CCP ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Huế”,

trong nghiên cúu này tỷ lệ dương tính của yếu tố dạng thấp (RF) là 82,5%, nồng

độ của yếu tố dạng thấp là 134,25±77,73UI/ml. Tỷ lệ dương tính của kháng thể

antiCCP là 81,0%, nồng độ của antiCCP là 167,22±122,51UI/ml [8].

Nhìn chung số lượng nghiên cứu trong nước còn ít, chủ yếu mới tập

trung đánh giá độ nhạy kháng thể anti CCP trong bệnh VKDT. Chưa có

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

nghiên cứu đủ độ tin cậy khẳng định độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP. Đặc

23 biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá giá trị của anti CCP tại khu vực các tỉnh

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

miền núi phía Bắc.

24 Chƣơng 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

Gồm 52 bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp đến

khám và điều trị tại Bệnh Viện Đa Khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện

Trường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên.

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn vào nhóm nghiên cứu

Các đối tượng nghiên cứu đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn sau:

* Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn ACR 1987 và /hoặc

EULAR 2010.

- Tiêu chuẩn ACR 1987 [12]:

1. Thời gian cứng khớp buổi sàng kéo dài trên 1 giờ.

2. Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: Ngón gần, bàn ngón

tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân 2 bên.

3. Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: Ngón gần, bàn ngón

tay, cổ tay.

4. Sưng đau (viêm) khớp có tính chất đối xứng.

5. Có hạt dưới da.

6. Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính với độ đặc hiệu đạt ≥ 95%

7. Xquang khớp cổ bàn tay có tổn thương điển hình (hình bào mòn, mất

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

chất khoáng đầu xương thành dải).

25 Diễn biến các tiêu chuẩn lâm sàng từ 6 tuần trở lên. Chẩn đoán xác

định viêm khớp dạng thấp có ≥ 4/7 tiêu chuẩn.

- Tiêu chuẩn EULAR 2010 [47]:

A. Tổn thương khớp (0-5 điểm) Điểm

1 khớp nhỡ hoặc lớn 0

2-10 khớp nhỡ hoặc lớn 1

1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 2

4-10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 3

> 10 khớp (tối thiểu có 1 khớp nhỏ) 5

B. Huyết thanh (0-3 điểm)

RF (-), anti CCP (-) 0

RF hoặc anti CCP (+) thấp 2

RF hoặc anti CCP (+) cao 3

C. Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)

CRP và tốc độ máu lắng bình thường 0

CRP tăng hoặc tốc độ máu lắng tăng 1

D. Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

< 6 tuần 0

≥ 6 tuần 1

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm. * Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1987 được chẩn

đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010. 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

26

- Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có kèm bệnh lý ung thư, bệnh tự

miễn khác. 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên,

Bệnh Viện Trường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên.

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 11/2013 - 10/2014.

2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả

- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang tại thời điểm nghiên cứu

từng trường hợp.

- Phương pháp lấy mẫu chọn mẫu có chủ đích.

- Cỡ mẫu thuận tiện (toàn bộ).

2.3.2. Quy trình nghiên cứu

Theo sơ đồ sau:

Bệnh nhân VKDT (n=52) chẩn đoán xác định theo ACR 1987/EULAR 2010

Giai đoạn tổn thương trên Xquang Xác định nồng độ anti CCP trong huyết thanh

Đánh giá mức độ tiến triển và hoạt động của bệnh

- Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm

sàng của bệnh nhân VKDT.

- Xác định mối liên quan giữa xét nghiệm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ anti CCP trong huyết thanh với một số

triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

27

28

2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.3.1. Đặc điểm chung

- Tuổi: Phân nhóm tuổi

+ < 30 tuổi

+ 30-40 tuổi

+ >40-50 tuổi

+ >50-60 tuổi

+ Trên 60 tuổi

- Giới: (nam, nữ).

- Nghề nghiệp:

+ Lao động chân tay

+ Trí thức

+ Khác

- Địa dư:+ Thành thị

+ Nông thôn

2.3.3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

* Lâm sàng

- Thời gian phát hiện bệnh: Tính từ khi bệnh nhân có triệu chứng đau

khớp đầu tiên đến thời điểm nghiên cứu.

+ < 6 tháng

+ Từ 6 tháng -≤ 12 tháng

+ > 12 tháng- 24 tháng

+ > 24 tháng

- Giai đoạn bệnh trên lâm sàng: Thời gian phát hiện bệnh chia theo giai

đoạn bệnh trên lâm sàng dựa trên nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai,

Phan Thanh Tòng, Nielen. Chúng tôi cũng lựa chọn chia giai đoạn bệnh trên

lâm sàng giống như các nghiên cứu trên để so sánh kết quả nghiên cứu [6],

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

[7], [38].

29

+ Giai đoạn sớm: ≤12 tháng

+ Giai đoạn muộn: >12 tháng

- Cứng khớp buổi sáng: Vị trí các khớp bàn ngón tay với thời gian kéo dài

≥ 1h hoặc < 1h.

- Đau khớp:

+ Vị trí:

Chi trên: Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ bàn-ngón tay.

Chi dưới: Khớp gối, khớp cổ bàn-ngón chân.

+ Tính chất:

Đau kiểu viêm: Đau tăng nhiều về đêm, đau dai dẳng.

Đau kiểu cơ học: Đau khi vận động, đau giản khi nghỉ ngơi.

+ Số lượng khớp viêm:

 < 3 khớp

 ≥ 3-10 khớp

 > 10 khớp

- Đánh giá mức độ đau theo: Thang điểm VAS

- Đánh giá mức độ đau và đợt tiến triển của bệnh theo chỉ số Ritchie: Có

đợt tiến triển khi Ritchie ≥ 9 điểm [47].

- Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [47].

* Cận lâm sàng:

- Đặc điểm Xquang

+ Chụp khớp cổ bàn tay hai bên tư thế thẳng với bệnh nhân viêm đa

khớp, chụp khớp tổn thương với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể 1 khớp,

xác định giai đoạn tổn thương theo Steinbrocker chia làm 4 giai đoạn [49]:

Giai đoạn 1 và 2 tương ứng với giai đoạn sớm.

Giai đoạn 3 và 4 tương ứng với giai đoạn muộn.

- Đặc điểm xét nghiệm máu:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

+ Công thức máu

30

+ Sinh hóa máu

+Vss

+ CRP

+ RF

2.3.3.3. Đặc điểm xét nghiệm anti CCP và một số yếu tố liên quan

- Định lượng anti CCP:

Âm tính < 5 UI/ml

Dương tính ≥ 5 UI/ ml + Dương tính mạnh > 15UI/ml

+ Dương tính yếu ≥ 5 -15 UI/ml

- Xác định mối liên quan giữa nồng độ anti CCP với:

+ Lâm sàng: Giới

Thời gian phát hiện bệnh

Mức độ đau

Thời gian cứng khớp buổi sáng

Số lượng khớp viêm

+ Cận lâm sàng: Giai đoạn tổn thương Xquang

Tốc độ máu lắng giờ đầu

Yếu tố dạng thấp huyết thanh (RF).

2.3.4. Kỹ thuật thu thập số liệu

Các số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất bao

gồm các thông tin cần lấy: Tuổi, giới, thời gian bị bệnh, các dấu hiệu lâm

sàng (vị trí mức độ đau, số lượng khớp viêm, sưng các khớp, thời gian cứng

khớp buổi sáng …); các xét nghiệm (công thức máu, tốc độ máu lắng, protein

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

C phản ứng, RF), định lượng anti CCP, chụp Xquang cổ bàn tay quy uớc …

31

2.3.4.1. Đặc điểm lâm sàng

* Cứng khớp buổi sáng: Hỏi bệnh nhân lấy thông tin biểu hiện có cứng

khớp buổi sáng ở các khớp bàn ngón tay thời gian tính theo phút.

* Đau khớp:

5

- Vị trí: Đánh số theo hình vẽ trong bệnh án nghiên cứu:

1= khớp ngón gần

4

2= khớp bàn ngón tay

3

3= khớp cổ tay

2

4= khớp khủyu tay

1

6

5= khớp vai

6= khớp gối

7

-

7=khớp cổ chân

8

-

8= khớp bàn ngón chân

-

Chú thích:

Các khớp nhỏ thuộc bàn tay sẽ tính gộp: 2+3= khớp cổ bàn ngón tay.

Các khớp ở bàn chân sẽ tính gộp 7+8=khớp cổ bàn ngón chân.

Mức độ đau đánh giá theo:

+ Thang điểm VAS: đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan

của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu. Bệnh nhân nhìn vào một thước chia

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

thành 10 vạch, mỗi vạch cách nhau 10mm và tự lượng giá mức độ đau của

32

mình trên thước.

Cấu tạo thước đo VAS như sau:

Mặt trước của thước: bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau

Mặt sau của thước: lượng giá mứcđộ đau tương ứng với điểm mà bệnh

nhân vừa chỉ ở mặt trước của thước.

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS có 3 mức độ đau:

Từ 10-40(mm): đau nhẹ

Từ >40-60(mm): đau vừa

Từ >60-100(mm): đau nặng

+ Đánh giá đợt tiến triển theo chỉ số Ritchie: Chỉ số Ritchie đánh giá

mức độ đau khớp của bệnh nhân ở 26 vị trí khớp trong đó có 22 khớp thuộc

chi và 4 khớp khác:

Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón

gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sên gót, khớp sên hộp, khớp

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

bàn ngón chân. (11 khớp x 2 bên = 22 khớp).

33

4 Khớp khác: Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng

vai, cột sống cổ.

Người khám dùng ngón tay cái của mình ấn lên diện khớp của bệnh

nhân một lực vừa phải. Cách tính điểm mỗi khớp như sau:

0 điểm: không đau

1 điểm: đau ít

2 điểm: đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.

3 điểm: đau nhiều, bệnh nhân rụt chi lại khi chạm vào khớp.

Tổng điểm cao nhất là 78 điểm.

Tiểu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh: Chỉ số Ritchie ≥ 9 điểm

(đây là 1 trong 3 tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh) [47].

- Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [4].

Chỉ số DAS 28, sử dụng công thức bốn biến sửa đổi trên tổng số khớp

sưng đau, tổng số khớp đau trong tổng số 28 khớp quy ước, tốc độ máu lắng

giờ đầu, thang điểm VAS 100mm do người bệnh tự lượng giá mức độ đau

hoạt động bệnh. Đây là công thức dễ áp dụng và được nhiều tác giả trên thế

giới sử dụng.

DAS28 =0,56 tổng số khớp sưng đau) + 0,28 tổng số khớp sưng)

+ 0,7ln(tốc độ máu lắng giờ đầu)+ 0,014VAS.

Giá trị của DAS 28 bốn biến là từ 0 đến 9,4. Độ hoạt động của bệnh

được chia làm 3 mức sau:

+ Hoạt động nhẹ: DAS28 < 3,2

+ Hoạt động vừa: 3,2 DAS28 5,1

+ Hoạt động mạnh: DAS28 5,1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

2.3.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng

34

* Đặc điểm Xquang: Tất cả các bệnh nhân VKDT có tổn thương viêm

đa khớp được chụp Xquang khớp cổ bàn tay hai bên tư thế thẳng, nghiêng;

các bệnh nhân viêm 1 khớp thì được chụp Xquang khớp tổn thương 2 bên để

so sánh.

- Phân loại giai đoạn tổn thương khớp trên Xquang: gồm 4 giai đoạn

theo Steinbrocker:

Giai đoạn 1: Chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh mất chất khoáng đầu xương.

Giai đoạn 2: Hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, hẹp nhẹ

khe khớp.

Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp rõ, bờ nham nhở, dính khớp 1 phần.

Giai đoạn 4: Dính và biến dạng khớp trầm trọng, bán trật khớp, lệch khớp.

- Trong đó:

Giai đoạn 1và 2 là giai đoạn sớm.

Giai đoạn 3 và 4 là giai đoạn muộn.

* Đặc điểm xét nghiệm máu: Xét nghiệm định lượng anti CCP và RF

được làm tại khoa Sinh hóa, Vi sinh Bệnh viện Đa Khoa TƯTN.

- Công thức máu: Bệnh nhân được làm xét nghiệm tại khoa Huyết học

bằng máy tự động.

- Sinh hóa máu: Bệnh nhân được làm xét nghiệm tại khoa Sinh hóa.

- Tốc độ máu lắng(Vss): Được thực hiện tại khoa Huyết học bằng

phương pháp Wetergren. Giờ đầu được coi là tăng khi trên 20mm ở nữ và

trên 15mm ở nam.

- CRP được thực hiện tại khoa Sinh hóa. Giá trị bình thường CRP <

0,5mg/dl. Kết quả CRP được coi là dương tính khi ≥ 0,5ml/dl.

- RF yếu tố dạng thấp RF được phát hiện bằng :

+ Phương pháp định lượng sử dụng piperman.

+ Kỹ thuật:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Bước 1: Nhỏ 50ul NaCl 0,9% vào vòng 2, 3, 4, 5.

35

Bước 2: Nhỏ 50ul huyết thanh bệnh nhân vào vòng 1, vòng 2.

Bước 3: Trộn đều bằng pipet, hút 50ul từ vòng 2 sang vòng 3, trộn đều.

Bước 4: Làm tương tự từ vòng 3 đến vòng 4, vòng 5.

Bước 5: Hút bỏ 50ul ở vòng 5.

Bước 6: Nhỏ 50ul RF vào vòng 2, 3, 4, 5.

Bước 7: Trộn đều, lắc 100 vòng trên 1 phút trong vòng 2 phút.

+ Kết quả: Âm tính: < 8 IU/ml

Dương tính: ≥ 8 UI/ml

2.3.4.3. Xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh

- Chuẩn bị: Bệnh nhân không cần nhịn ăn. Lấy 2ml máu tĩnh mạch vào

ống chống đông bằng heparin ly tâm 6000 vòng/phút, tách lấy huyết thanh

làm xét nghiệm.

- Kỹ thuật:

+ Xét nghiệm thực hiện trên máy Architect của Abbot Hoa Kỳ tại khoa

sinh hóa Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Thái Nguyên.

+ Xét nghiệm anti CCP được làm bằng phương pháp miễn dịch vi hạt

hóa phát quang ( CMIA) 1 kỹ thuật định lượng anti CCP thế hệ 2 trong huyết

thanh hoặc huyết tương đặc hiệu trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp bao

gồm: Paramagnetic microparticle (các vi hạt từ tính) có phủ các phân tử

(kháng nguyên, kháng thể) đặc hiệu cho chất cần định lượng trong máu.

Conjugate có đánh dấu Acridinium. Dung dịch pretrigger và trigger. Hóa chất

gồm 2 lọ:

MICROPARTICLE lọ chứa 6,6 ml phủ vi hạt trong dung dịch đệm citrate.

CONJUGATE chứa 5,9 ml chất kết hợp có đánh dấu acridinium.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Hóa chất chuẩn gồm 6 mức (Cal A, B, C, D, E, F) bảo quản ở nhiệt độ 2-8ºC.

36 Hóa chất Control gồm 3 mức (Low, Medium, Hight) bảo quản ở nhiệt độ 2-

8ºC. Đây là phương pháp xét nghiệm có tính chất định lượng.

- Đánh giá kết quả:

+ Âm tính: <5 đơn vị/ml

+ Dương tính: 5 đơn vị/ ml

(Dương tính mạnh ≥ 15 UI/ml. Dương tính yếu ≥ 5-15 UI/ml.)

2.4. Xử lí kết quả nghiên cứu

Các số liệu được xử lí trên máy vi tính, phần mềm SPSS 13.0. Sử dụng

các thuật toán:

- Phân tích thống kê mô tả: Để tính tỷ lệ % giá trị trung bình, trung vị, độ

lệch chuẩn.

- Phân tích thống kê suy luận: Để so sánh giá trị trung bình của hai hoặc

nhiều nhóm, so sánh giá trị trung vị của hai hoặc nhiều nhóm, so sánh tỷ lệ

của hai hoặc nhiều nhóm, tính mối tương quan giữa một biến định lượng và

một biến khoảng chia.

2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự đồng ý của Bệnh viên Đa khoa Trung ương

Thái Nguyên. Bệnh viện trường Đại học Y Thái Nguyên, Bệnh viên A Thái

Nguyên.

- Được sự tự nguyện của các đối tượng tham gia nghiên cứu.

- Nghiên cứu này nhằm bảo vệ và nâng cao sức khỏe cộng đồng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Khách quan trong đánh giá và phân loại, trung thực trong xử lí số liệu.

37 Chƣơng 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu

Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

[

Tuổi TB (năm) Bệnh nhân Nhóm tuổi Tỷ lệ (%) (n=52) ± SD

30 - 39 5 9,6

40 - 49 6 11,5

50 - 59 26 50,0 56,34 ± 11,0

≥ 60 15 28,8

Tổng số 52 100

Nhận xét: Lứa tuổi thường gặp nhất của bệnh nhân viêm khớp dạng

thấp từ 50-59 (50%), dưới 40 tuổi chỉ có 9,6%.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới

38

Nhận xét: Bệnh gặp nhiều nhất ở nữ giới, tỷ lệ nữ/nam: 2,05/1.

Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

n Nghề nghiệp %

29 Lao động chân tay 55,7

9 Trí thức 17,3

14 Nghề khác 26,9

Nhận xét: Bệnh gặp nhiều nhất ở đối tượng lao động (55,7%).

[

Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dƣ

n Địa dƣ %

18 Thành thị 34,6

34 Nông thôn 65,4

52 Tổng 100

Nhận xét: Bệnh gặp ở vùng nông thôn chiếm tỷ lệ cao (65,4%)

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987

Nhận xét: 67,3% bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

ACR 1987. 32,7% bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn EULAR

39 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện bệnh của các bệnh nhân trên lâm sàng

Nhận xét: Bệnh nhân được phát hiện bệnh trên 24 tháng chiếm

38,5%,dưới 6 tháng là 34,6%.

Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng

[

Giai đoạn n=52 %

Giai đoạn sớm 24 46,2 (<12 tháng)

Giai đoạn muộn 28 53,8 (≥12 tháng)

Tổng 52 100

Nhận xét: Bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp ở giai đoạn muộn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

chiếm 53,8% cao hơn giai đoạn sớm.

40

Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên

Nhận xét: Đa số các bệnh nhân khởi phát sưng đau tại vị trí khớp cổ

bàn- ngón tay (57,7%).

Bảng 3.5. Một số triệu chứng lâm sàng khác

Triệu chứng n=52 %

< 1h 17 32,7

Thời gian cứng khớp buổi sáng ≥ 1h 35 67,3

< 3 khớp 11 21,2

Số lượng khớp viêm trên đợt bệnh ≥ 3 - 10 khớp 29 58,5

> 10 khớp 12 23,1

9 17,3

VKDT thể 1 khớp

Nhận xét: Bệnh nhân có số khớp viêm/đợt bệnh tiến triển ≥ 3-10

khớp chiếm tỷ lệ cao nhất (58,5%). Hầu hết các bệnh nhân VKDT có thời

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

gian cứng khớp buổi sáng kéo dài ≥ 1h (67, 3%).

41

Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các

bệnh nhân theo chỉ số DAS 28

Nhận xét: 73,1% bệnh nhân có bệnh biểu hiện hoạt động ở mức độ

mạnh với DAS >5,1. Tỷ lệ bệnh nhân mức độ nhẹ thấp nhất (11,5%)

Bảng 3.6. Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh

(theo chỉ số Ritchie)

Điểm TB Chỉ số đánh giá n=52 % ± SD

Trung bình 13 25,0 Giai đoạn

sớm Nặng 11 21,1 VAS 67,69±12,92 Trung bình 9 17,3 Giai đoạn

muộn Nặng 19 35,9

Giai đoạn sớm 24 46,2 Ritchie 14,65±9,61 Giai đoạn muộn 28 53,8

Nhận xét: Mức độ đau theo VAS trung bình ở 2 nhóm bệnh nhân

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

67,69±12,92. Chỉ số Ritchie trung bình là 14,65 ±9,61.

42 ảng 3.7. Giai đoạn tổn thƣơng khớp trên X-quang

theo Stein Brocker

ƣ

Giai đoạn Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Giai đoạn 3 Giai đoạn 4

n % n % % n n % Nhóm

Giai đoạn 8 33,4 11 45,8 12,5 3 2 8,3 sớm (n=24)

Giai đoạn 3 10,8 16 57,1 7,1 2 7 25 muộn(n=28)

Tổng 11 21,1 27 51,9 9,6 5 9 17,4

Nhận xét: Chủ yếu là tổn thương X-quang ở giai đoạn 2 (51,9%); số

bệnh nhân có biến dạng khớp rõ chiếm 17,4%.

Bảng 3.8. Kết quả một số xét nghiệm máu

số Vss tăng giờ đầu CRP (+) Thiếu máu hồng cầu nhỏ nhƣợc sắc

n % n % n % Chỉ Giai đoạn

17 70,8 24 100 3 12,5 Giai đoạn sớm (n=24)

27 96,4 28 100 13 46,4 Giai đoạn muộn (n=28)

44 16 30,8 Tổng 84,6 52 100

Nhận xét: 84,6% bệnh nhân có tốc độ máu lắng giờ đầu tăng, tỷ lệ ở

nhóm bệnh nhân bị bệnh giai đoạn muộn cao hơn nhóm sớm. 30,8% bệnh

nhân viêm khớp dạng thấp có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc chiếm. Đa

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

phần gặp ở giai đoạn muộn.

43 Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh

(yếu tố dạng thấp RF và kháng thể anti CCP )

Nồng độ TB Xét nghiệm n=52 % ± SD

17 29,2

RF 67,65±21,27

35 67,3

12 23,1

Anti CCP 102,9±11,2

40 76,9 Âm tính (<8 UI/ml) Dương tính (≥8UI/ml) Âm tính (<5UI/ml) Dương tính (≥5UI/ml)

Nhận xét: Tỷ lệ anti CCP trong huyết thanh (+) là 76,9% cao hơn tỷ lệ

RF trong huyết thanh.

Nồng độ trung bình của anti CCP (+) trong huyết thanh tăng cao hơn

chỉ số bình thường trên 20 lần.

Bảng 3.10. Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh

Nồng độ TB Anti CCP n % ± SD (UI/ml)

Anti CCP dương tính mạnh 37 92,5 142,0±68,3

Anti CCP dương tính yếu 3 7,5 9,1±2,02

Nhận xét: Bệnh nhân có nồng độ anti CCP dương tính mạnh chiếm tỷ lệ

rất cao 92,5%, với giá trị trung bình là 142,0±68,3. Bệnh nhân anti CCP

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

dương tính yếu chiếm tỷ lệ thấp 7,5%.

44 3.3. Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số

triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

Bảng 3.11. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

huyết thanh với giới tính

Giới Nữ Nam p

% n n %

82,3 29 11 64,7

Anti CCP Anti CCP(+)

<0,05

17,1 6 6 35,3 Anti CCP(-)

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ có nồng độ anti CCP (+) chiếm tỷ lệ cao

82,3%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Bảng 3.12. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

huyết thanh với giai đoạn bệnh trên lâm sàng

Giai đoạn Giai đoạn sớm Giai đoạn muộn

± SD ± SD n % n % Anti CCP (UI/ml) (UI/ml)

AntiCCP (+) 19 79,2 21 75,0

118,0±90,64 85,92±80,1

AntiCCP (-) 5 20,8 7 25,0

Nhận xét: Giai đoạn sớm bệnh nhân có tỷ lệ xét nghiệm anti CCP(+)

cao hơn, và mức nồng độ với giá trị trung bình cao hơn giai đoạn muộn >30

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

UI/ml.

45 Bảng 3.13. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh

với mức độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS)

Mức độ đau Trung bình Nặng p Anti CCP n % n %

Anti CCP(+) 15 68,2 25 83,3

<0,05 Anti CCP(-) 7 31,3 5 16,7

Tổng 22 100 30 100

Nhận xét: Các bệnh nhân đau khớp mức độ nặng trên lâm sàng có tỉ lệ

anti CCP(+) cao hơn nhóm anti CCP (-). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với

p<0,05.

Bảng 3.14. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

huyết thanh với thời gian cứng khớp buổi sáng

Thời gian CKBS <1h ≥1h p Anti CCP n % n %

Anti CCP (+) 15 88,2 25 71,4

Anti CCP (-) 2 11,8 10 28,6 >0,05

Tổng 17 100 35 100

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có anti CCP huyết thanh (+) cao hơn ở nhóm

bệnh nhân có thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài dưới 1h. Tuy nhiên sự

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

46 Bảng 3.15. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

huyết thanh với số lƣợng khớp viêm

≥ 3-10 khớp > 10 khớp Số lƣợng

p < 3 khớp n % n % n % Anti CCP

Anti CCP (+) 81,8 22 75,9 9 75,0 9

Anti CCP (-) 18,2 7 24,1 3 25,0 2 >0,05

Tổng 11 100 29 100 12 100

Nhận xét: Tỷ lệ các bệnh nhân có anti CCP(+) cao ở nhóm bệnh nhân

có viêm <3 khớp. Ngược lại tỷ lệ bệnh nhân có anti CCP (-) cao hơn ở

nhóm bệnh nhân có viêm >10 khớp. Tuy nhiên sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê.

Bảng 3.16. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

huyết thanh với tốc độ máu lắng giờ đầu

Tốc độ máu lắng Bình thƣờng Tăng giờ đầu

p Anti CCP % n % n

Anti CCP (+) 15,0 34 85,0 6

>0,05 Anti CCP (-) 16,7 10 83,3 2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Tổng 15,5 44 84,6 8

47 Nhận xét: Tốc độ máu lắng giờ đầu tăng cao ở cả hai nhóm anti CCP (+)

và anti CCP (-).

Bảng 3.17. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

huyết thanh với giai đoạn tổn thƣơng trên Xquang

Muộn (giai đoạn 2,3) Giai đoạn p Sớm (giai đoạn 1,2)

AntiCCP n n % %

71,2 Anti CCP (+) 23 17 85,0

>0,05

28,2 Anti CCP (-) 9 3 25,0

100 Tổng 32 20 100

Nhận xét: Bệnh nhân xét nghiệm anti CCP(+) trong huyết thanh có tổn

thương Xquang ở giai đoạn muộn chiếm tỷ lệ cao 85,0%.

Bảng 3.18. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP

với tiêu chuẩn chẩn đoán ACR và EULAR

Tiêu chuẩn EULAR 2010 (n=17) ACR 1987 (n=35)

p

n % n % ±SD ±SD Anti CCP

145,3 ± 119,2 ± Anti CCP(+) 16 94,1 24 68,6 105,71 103,95 <0,05

Anti CCP(-) 1 5,9 11 31,4

Nhận xét: 94,1% bệnh nhân VKDT được chẩn đoán theo tiêu chuẩn

EULAR có anti CCP (+). 31,4 % bệnh nhân chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR

có anti CCP (-). Giá trị trung bình về nồng độ anti CCP ở các bệnh nhân được Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

48 chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 cao hơn ACR 1987. Sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê.

Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh

Anti CCP (+) Anti CCP(-) Anti CCP p Giai đoạn RF(+) RF(-) RF(+) RF(-)

Sớm (n=24) 13 54,2 6 25,0 4 16,7 1 4,2

Muộn (n=28) 14 50,0 7 25,0 4 14,3 3 10,7 >0,05

Tổng số 27 51,9 13 25,0 8 15,4 4 7,7

Nhận xét:

- 51,9% bệnh nhân có cả antiCCP(+) và RF(+).

- 25% bệnh nhân VKDT chỉ có xét nghiệm anti CCP(+) trong khi RF(-)

Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết

thanh theo các giai đoạn bệnh

Nhận xét: Độ nhạy của anti CCP cao hơn RF trong các giai đoạn bệnh.

Đặc biệt ở giai đoạn sớm tỷ lệ anti CCP(+) và RF(+) đều cao hơn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

giai đoạn muộn.

49 Chƣơng 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm chung của các đối tƣợng nghiên cứu

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

Trong nghiên cứu của chúng tôi đối tượng nghiên cứu gồm 52 bệnh

nhân viêm khớp dạng thấp có tuổi trung bình 56,34±11 (tuổi thấp nhất 36 và

cao nhất 76), hai phần ba trong số họ là nữ giới. Hay gặp nhất là các bệnh

nhân lứa tuổi từ 50 đến 59, chiểm tỷ lệ 50% (Bảng 3.1). Điều này cũng phù

hợp với những nhận định trong y văn từ trước đến nay là bệnh viêm khớp

dạng thấp thường gặp ở giới nữ lứa tuổi trung niên. Trong nghiên cứu của tác

giả Nguyễn Thu Hiền và tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện

Bạch Mai từ năm 1991 đến năm 2000, tuổi trung bình của bệnh nhân VKDT

là 49,2 tuổi, nhóm tuổi có tỷ lệ cao nhất là 36 đến 65 tuổi chiếm tỷ lệ 72,6%

[4]. Theo một nghiên cứu tổng quan của Avouac năm 2006 với tổng số 8026

bệnh nhân VKDT, tuổi trung bình của bệnh nhân là 55,5 tuổi. Như vậy nhóm

bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình và phân bố

nhóm tuổi tương tự như các nghiên cứu khác [13].

Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong nhóm bệnh của chúng tôi là 67,3% (Biểu đồ

3.1). Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thu Hiền có tỷ lệ bệnh nhân nữ là

92,3% [4]. Theo tổng kết của Avouac (2006), tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm từ

55% đến 95%. Như vậy tỷ lệ nam/nữ có thể khác nhau tùy tác giả, nhưng

thống nhất đều cho thấy bệnh nhân nữ có tỷ lệ cao trong bệnh viêm khớp

dạng thấp [13].

Thực chất VKDT cũng là bệnh tự miễn hệ thống, vì vậy vai trò của nội

tiết tố, tình trạng tăng cao kéo dài của Estrogen, Prolactin đã làm cho giới nữ

có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn giới nam. Cơ chế ảnh hưởng của chúng đến hệ

thống tế bào B và T tự phản ứng theo hướng gia tăng do tác dụng kéo dài đời

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

sống tế bào này. Gần đây nhất, nghiên cứu của Mc Muray R.W. cho thấy có

50 sự chuyển đổi nồng độ các nội tiết tố ở nam và nữ mắc bệnh Lupus ban đỏ hệ

thống (một bệnh tự miễn hệ thống khác), nồng độ Estradiol và Prolactin tăng

cao ở cả hai giới, ngược lại Progesterone và Testosterone có xu hướng giảm

đi nhiều ở nhóm nữ mắc bệnh trong khi nam giới thì giảm ít hơn. Sự khác biệt

nội tiết tố giữa nam và nữ trong bệnh tự miễn hệ thống cho thấy sự xuất hiện

bệnh ở nữ có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nam. Cũng chính vì thế, sự mất

cân bẳng hormon xảy ra trong thời kì tiền mãn kinh và mãn kinh hay lứa tuổi

trung niên của nữ giới cũng được coi là một yếu tố nguy cơ làm khởi phát

bệnh viêm khớp dạng thấp. Giả thiết về sự mất cân bằng hormone trong bệnh

VKDT và các bệnh lí tự miễn hệ thống nói chung mở ra hướng nghiên cứu

mới. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trong việc sử dụng nghiệm pháp

thay thế hormon đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc điều trị cơ bản trong

điều trị bệnh VKDT mang lại các kết quả trái ngược và cần có nghiên cứu sâu

và lâu dài hơn để khẳng định giá trị [20], [40].

4.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp, địa dư

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có đến một nửa số bệnh nhân phân bố

ở nhóm lao động chân tay và địa dư ở vùng nông thôn. So với các nghiên cứu

khác cũng không thấy sự khác biệt.

4.1.3. Đặc điểm chẩn đoán bệnh nhân theo 2 tiêu chuẩn ACR 1987 và

EULAR 2010

Trong nghiên cứu của chúng tôi 67,3% bệnh nhân được chẩn đoán

VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987. 32,7% bệnh nhân được chẩn đoán VKDT

theo tiêu chuẩn EULAR 2010. Các bệnh nhân được chẩn đoán theo tiêu chuẩn

ACR 1987 thường viêm nhiều khớp, có triệu chứng rõ trên lâm sàng và trên

phim xquang. Các bệnh nhân được chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010

thường có biểu hiện lâm sàng không điển hình, cần phải dựa vào các xét

nghiệm miễn dịch là RF và anti CCP huyết thanh để chẩn đoán xác định.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp

51

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng

- Thời gian mắc bệnh VKDT

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được phát hiện bệnh trên 24 tháng với

tỷ lệ 38,5% nhưng cũng có đến 34,6% các bệnh nhân được phát hiện bệnh với

thời gian dưới 6 tháng từ khi mắc bệnh (biểu đồ 3.2). Cá biệt có bệnh nhân

được phát hiện sớm nhất khi mới mắc bệnh được 1 tháng. Tương ứng với điều

này là số lượng bệnh nhân ở giai đoạn muộn của bệnh chiếm đến 53,8%,

- Vị trí khởi phát khớp viêm (sưng, đau) trong đợt bệnh

Trên biểu đồ 3.3 về vị trí khởi phát khớp viêm trong đợt tiến triển bệnh

cho thấy đa số các bệnh nhân khởi phát sưng đau tại vị trí khớp cổ bàn ngón

tay chiếm tỷ lệ 57,7 %. Điều này phù hợp với đặc điểm sinh lí bệnh của bệnh

viêm khớp dạng thấp là tổn thương cơ bản ở màng hoạt dịch và vị trí có nhiều

khớp nhỡ nhỏ và tương ứng là nhiều màng hoạt dịch nhất là ở cổ bàn ngón

tay. Các nghiên cứu trong và ngoài nước cũng đã chỉ ra rằng vị trí bị tổn

thương đầu tiên và nhiều nhất của bệnh viêm khớp dạng thấp là cổ bàn ngón

tay. Vị trsi viêm khớp cổ bàn ngón tay cũng được đưa vào tiêu chuẩn chẩn

đoán bệnh theo ACR 1987 và EURLAR 2010 với sự hiện diện lần lượt trong

2/7 và số điểm cao hơn các khớp lớn trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh.

Trong bảng 3.5 cũng ghi nhận các đặc điểm lâm sàng khác của 52 bệnh

nhân chúng tôi chọn vào nghiên cứu trong đó có 58,5% số bệnh nhân viêm từ

3 đến 10 khớp; 67,3% các bệnh nhân có cứng khớp trên một giờ. Điều này

cũng hoàn toàn phù hợp với y văn bởi viêm khớp dạng thấp thường có biểu

hiện viêm ở nhiều khớp nhỡ nhỏ, đối xứng hai bên, phân bố của chúng

thường có biểu hiện viêm ở các khớp cổ tay, bàn ngón tay, khuỷu, gối, cổ

chân, bàn ngón chân… ít gặp hơn ở các khớp vai, háng, cột sống... biểu hiện

ban đầu sớm nhất là cứng khớp hay cảm giác bó chặt ở ngón tay, tiến triển

dần dần thời gian cứng khớp kéo dài hơn cho đến trên một giờ. Các nghiên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

cứu khác trong nước về viêm khớp dạng thấp cũng ghi nhận điều tương tự

52 như nghiên cứu của Nguyễn Thị Mộng Trang [9], Phạm Thị Thanh Huyền

[3]… Trong nghiên cứu kháng thể kháng CCP2 và tiến triển trên lâm sàng

khác nhau ở 454 bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR

1987 nhận thấy các biểu hiện lâm sàng như sau: cứng khớp buổi sáng chiếm

tỷ lệ 13%; vị trí khớp sưng đau đầu tiên có 47,8% các khớp nhỏ ở bàn tay

hoặc bàn chân. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cao hơn vì các triệu chứng

này chính là tiêu chuẩn chọn bệnh của chúng tôi.

- Đặc điểm mức độ hoạt động của bệnh theo DAS 28

DAS 28 là chỉ số được dùng rộng rãi trên lâm sàng nhằm đánh giá mức

độ hoạt động của bệnh. Chỉ số DAS 28 được tính toán bằng công thức dựa

vào các biến số: số khớp sưng đau, tốc độ máu lắng giờ đầu. Đa số các nghiên

cứu về bệnh VKDT thường khảo sát ở giai đoạn hoạt động cảu bệnh nên chỉ

số DAS28 tương đối cao. Trên bảng 3.5 có 73,1% các bệnh nhân viêm khớp

có chỉ số DAS 28 trên 5,1 điểm là mức độ hoạt động bệnh ở mức độ mạnh.

Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai chỉ số DAS trung bình là 7,3 ±

0,9 điểm và 6,5 ± 1,7 điểm, tỷ lệ bệnh nhân ở mức hoạt động mạnh đều trên

80 % [6]. Theo nghiên cứu của Ioanis Alexiou 2007, tỷ lệ bệnh nhân mức độ

hoạt động mạnh là 35,5% so sánh với 44,7% số bệnh nhân có mức độ hoạt

động bệnh mức trung bình [11]. Ở nước ta, các bệnh nhân được quản lí điều

trị kém hơn ở các nước phát triển nên các bệnh nhân khi nhập viện thường

trong tình trạng bệnh hoạt động mạnh.

- Đặc điểm mức độ đau và tiến triển của bệnh ( theo thang điểm VAS

,chỉ số Ritchie ).

Mức độ đau trung bình (theo thang điểm VAS) của các bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi là 67,69±12,92.

Thang điểm Ritchie là một trong ba tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển

của bệnh cùng với tốc độ máu lắng giờ đầu và thời gian cứng khớp buổi sáng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

(theo ACR 1987). Khi điểm Ritchie ≥ 9 điểm chứng tỏ bệnh nhân đang trong

53 đợt tiến triển, trong nghiên cứu này các bệnh nhân VKDT có chỉ số Ritchie

rất cao, trung bình là 14,65±9,61.

4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

- Đặc điểm giai đoạn tổn thương khớp cổ bàn tay trên Xquang theo

Stein- Brocker.

Stein Brocker chia tổn thương X quang thành 4 giai đoạn, tổn thương ở

giai đoạn sau thì nặng hơn ở giai đoạn trước. Giai đoạn 1 tổn thương khu trú ở

màng hoạt dịch, sưng đau phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân

còn hoạt động gần như bình thường. Giai đoạn 2, tổn thương đã ảnh hưởng

đến một phần đầu xương và sụn khớp, trên X quang có hình bào mòn, khe

khớp hẹp. Khả năng vận động của bệnh nhân bị hạn chế ít, tay còn nắm được

đi lại được. Giai đoạn 3, tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp

một phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ tự phục vụ được sinh hoạt

cá nhân, không đi lại được. Giai đoạn 4, dính khớp và biến dạng khớp trầm

trọng, bệnh nhân mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn [49].

Bảng 3.7 trình bày kết quả giai đoạn tổn thương khớp trên X quang

theo Stein Brocker cho thấy chủ yếu tổn thương X quang của các bệnh nhân

trong nghiên cứu là ở giai đoạn 2 với 51,9%; tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương X

quang ở các giai đoạn từ 1 đến 4 lần lượt là 21,1%; 51,9%; 9,6%; 17,4%.

Điều này càng khẳng định vai trò của việc chẩn đoán và điều trị sớm bệnh

VKDT sẽ giúp bệnh nhân tránh được các biến chứng biến dạng khớp. Mặt

khác hiện tượng mất chất khoáng ở đầu xương còn gặp nhiều ở các bệnh khác

như loãng xương, phụ nữ mãn kinh...; dính khớp biến dạng khớp còn là hậu

quả của bệnh nặng kéo dài và phụ thuộc cơ địa bệnh nhân. Các bệnh viêm

khớp dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống và xơ cứng bì có tính chất viêm khớp

trên lâm sàng rất giống nhau, Một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Lupus

ban đỏ hệ thống là tổn thương viêm nhiều khớp nhưng không có hình bào

mòn xương trên X quang khối xương cổ tay. Đây là một tiêu chuẩn quan

trọng để chẩn đoán phân biệt Lupus ban đỏ và viêm khớp dạng thấp. Tuy Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

54 nhiên ở giai đoạn sớm của bệnh VKDT thì tỷ lệ phát hiện tổn thương này thấp

trên X quang. Phương pháp đặc biệt hiệu quả cho việc phát hiện tổn thương

bào mòn và mất chất khoáng ở khối xương cổ tay là Cộng hưởng từ. Theo

Ejberg và Navestad năm 2005, độ nhạy của cộng hưởng từ đối với tổn thương,

bào mòn xương là 94%, độ đặc hiệu là 93 %, trong khi đó X quang có độ nhạy

là 33 %. Vì không có điều kiện sử dụng kĩ thuật cộng hưởng từ nên chúng tôi

đánh giá tổn thương bằng chụp X quang khớp cổ tay hai bên tư thế thẳng [46].

So sánh kết quả tổn thương X quang của bệnh nhân VKDT với một số

nghiên cứu khác như trong nghiên cứu của tác giả Phan Thanh Tòng tại bệnh

viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ thì kết quả tổn thương trên X quang từ

các giai đoạn 1 đến 4 lần lượt là 38,3%; 31,7%; 18,3%; 11,7% [7]. Trong

nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai (2006) lần lượt là 18,6%; 65,7%,

15,7% cho các giai đoạn từ 1 đến 3. Như vậy kết quả tổn thương trên X quang

của các bệnh nhân VKDT trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như

các nghiên cứu khác ở trong nước [6].

- Kết quả một số xét nghiệm máu đánh giá tình trạng viêm

Kết quả trình bày trong bảng 3.8 cho thấy tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng

trong giờ đầu của các bệnh nhân giai đoạn muộn cao hơn nhóm bệnh nhân

đang ở giai đoạn sớm; 100% các bệnh nhân có CRP dương tính và tỷ lệ bệnh

nhân viêm khớp dạng thấp có thiếu máu chiếm đến 30,8%. Như đã đề cập ở

phần trên, đa phần bệnh nhân VKDT trong mẫu nghiên cứu là ở giai đoạn

muộn và ở giai đoạn tiến triển của bệnh nên các xét nghiệm phản ứng viêm

sinh học như tốc độ máu lắng; CRP tăng cao. So sánh với các nghiên cứu

trong nước như nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng

trong giờ đầu và CRP lên đến 98,5% các trường hợp bệnh nhân [8]. Với các

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

nghiên cứu tại nước ngoài thì tỷ lệ tăng tốc độ máu lắng trong giờ đầu và CRP

55 trong nghiên cứu của chúng tôi lại cao hơn: theo nghiên cứu của Ionnis

Alexiou và cộng sự tại Hy Lạp [11], tỷ lệ này là 76,3%, theo Serdaroflu. M và

cộng sự 2008 tại Thổ Nhĩ Kì thì tỷ lệ này là 89,2 %. Sự khác biệt về tỷ lệ tăng

tốc độ máu lắng trong giờ đầu giữa các nghiên cứu có thể do cỡ mẫu, phương

tiện, kỹ thuật, và phương pháp cho các xét nghiệm khác nhau, hơn nữa sự

tăng cao của kết quả xét nghiệm còn phụ thuộc vào biểu hiện tình trạng viêm

của bệnh [44].

Đồng thời qua bảng 3.8 ngiên cứu của chúng tôi ghi nhận một tỷ lệ

30,8% bệnh nhân có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc. Trước đây, trong y

văn ghi nhận thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc thường gặp ở các bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp, đặc điểm của thiếu máu là thiếu máu nhẹ với giảm nhẹ

số lượng hồng cầu và Hemoglobin, nguyên nhân chủ yếu là do thiếu sắt. Tuy

nhiên trong thời gian gần đây, thiếu máu trong VKDT được cho là còn do các

rối loạn mạn tính, đặc biệt là quá trình viêm mạn tính gây rối loạn các cơ quan

và nguyên liệu mạn tính. Để xác định nguyên nhân thực sự gây thiếu máu

trong bệnh VKDT còn cần có thêm các xét nghiệm, đặc biệt là vai trò của xét

nghiệm Ferritin máu. Trong nghiên cứu này của chúng tôi cũng ghi nhận một

tỷ lệ thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc cao hơn ở nhóm bệnh nhân ở giai

đoạn muộn của bệnh, nguyên nhân chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu của Lê

Văn Sáu về hội chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan đến VKDT tỷ lệ

bệnh nhân có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc ở các bệnh nhân VKDT là

45%, trong nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch tỷ lệ này là 65,1%. Sự dao động

trong các nghiên cứu có thể do chế dộ dinh dưỡng hoặc do tiến triển của bệnh

trong từng giai đoạn [8].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Các xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh

56

Trong bảng 3.9 trình bày kết quả tỷ lệ dương tính của yếu tố thấp RF và

anti CCP lần lượt là 67,3% và 76,9%. Tỷ lệ dương tính của Anti CCP cao hơn

của RF.

* Tỷ lệ dương tính và nồng độ trung bình của yếu tố thấp trên bệnh

nhân VKDT:

Kết quả ở bảng 3.9 cho thấy tỷ lệ dương tính của yếu tố thấp trên

bệnh nhân VKDT 67,3%, Nồng độ trung bình của RF (IgM, IgG) là

67,65±21,27 UI/ml, nồng độ dương tính cao nhất được ghi nhận là

256IU/ml; thấp nhất là 8 UI/ml.

Nghiên cứu trong nước của Trần Thị Minh Hoa (2011) về hoạt độ của

yếu tố thấp tại Bệnh viện Bạch Mai-Hà Nội [4], nồng độ trung bình RF (IgM,

IgG) ở bệnh nhân VKDT là 175,85±78,25 UI/ml, nồng độ dương tính thấp

nhất 15 UI/ml, nồng độ dương tính cao nhất 325,5 UI/ml.

Kết quả nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch có 82,5% bệnh nhân dương

tính với yếu tố thấp RF (IgM, IgG). Nồng độ RF dương tính cao nhất đưuọc

ghi nhận 227,0 UI/ml, thấp nhất 25,0 UI/ml [8].

Cùng khu vực châu Á Thái Bình Dương, tác giả Hung Le Kin nghiên

cứu 145 bệnh nhân VKDT cho thấy tỷ lệ dương tính của RF là 80%, nồng độ

trung bình là 70,0 ± 205,5 UI/ml [22].

Đương nhiên sự khác biệt về tỷ lệ dương tính của các kết quả xét

nghiệm có thể bị nhiễu bởi phương pháp xét nghiệm là kĩ thuật ELISA, ngưng

kết gián tiếp hay đo độ đục. nhìn chung kỹ thuật ELISA có độ nhạy cao hơn

hẳn hai kỹ thuật kia nên kết quả tỷ lệ dương tính trong ngiên cứu của chúng

tôi và tác giả Lý Nguyên Thạch có cao hơn các nghiên cứu khác.

* Tỷ lệ dương tính và nồng độ trung bình của anti CCP trên bệnh

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

nhân VKDT:

57

Kết quả ở bảng 3.9 cho thấy tỷ lệ dương tính của Anti CCP trên bệnh

nhân VKDT 76,9 %, Nồng độ trung bình của Anti CCP là 102,9±11,2 UI/ml,

nồng độ dương tính cao nhất được ghi nhận là > 200UI/ML; thấp nhất là

7,9UI/ml. Tỷ lệ anti CCP dương tính mạnh chiếm 92,5%, tỷ lệ anti CCP

dương tính yếu là 7,5%.

Nghiên cứu của các tác gỉa trong nước như Phạm Thị Thanh Huyền, tỷ

lệ bệnh nhân có Anti CCP dương tính là 56,7%; trong nghiên cứu của Lý

Nguyên Thạch là 81%; trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Lan, Nguyễn

Thị Thanh Mai 2007 tỷ lệ này là 67,1% [8], [5].

So sánh với nghiên cứu của một số tác giả nước ngoài như D.M.Lee và

P.H.Schur 2003 tỷ lệ bệnh nhân VKDT có kết quả Anti CCP dương tính là

60% [39]. Nghiên cứu của M. Serdaroflu 2008 về mối liên quan giữa kháng

thể Anti CCP và chỉ số hoạt động của bệnh nhân VKDT trên 40 bệnh nhân ở

trường đại học y Karadeniz bằng kỹ thuật ELISA, tỷ lệ anti CCP dương tính

là 50% [45]. A.H.M van der Helm - Van Mil tiến hành nghiên cứu trên 1600

bệnh nhân viêm khớp tại một phòng khám viêm khớp giai đoạn sớm của Đại

học Y Leiden và theo dõi ít nhất một năm, có 454 bệnh nhân được là VKDT

theo các tiêu chuẩn ACR 1987; 49,8% bệnh nhân có kháng thể kháng CCP2

dương tính [50]. Năm 2013 N. Bizzaro nghiên cứu mức độ chẩn đoán chính

xác của xét nghiệm kháng thể kháng CCP[14], trong bệnh VKDT bằng kỹ

thuật ELISA trong số 330 bệnh nhân được nghiên cứu có 98 bệnh nhân chẩn

đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987; tỷ lệ kháng thể kháng CCP dương

tính trên 98 bệnh nhân là 40,8%. Các tác gỉa cho rằng độ nhạy của kháng thể

Anti CCP thấp có thể là do tỷ lệ bệnh nhân VKDT trong giai đoạn sớm và

ngưỡng dương tính của kháng thể kháng CCP2 tương đối cao; cần phải xem

xét lại các kháng thể kháng CCP2 là một nhóm kháng thể không đồng nhất

chống lại các epitop khác nhau trên phân tử Citrulline có nghĩa là trong huyết

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

thanh của mỗi bệnh nhân chứa một tập hợp kháng thể khác nhau và peptide

58 tổng hơp được dùng trong xét nghiệm không chứa toàn bộ các yếu tố quyết

định kháng nguyên của phân tử kháng nguyên trong khớp.

Trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi, có một tỷ lệ 9 bệnh nhân có

biểu hiện lâm sàng làn đầu tiên vào viện là viêm một khớp nhỡ có tràn dịch

khớp, được chọc hút dịch làm xét nghiệm RF và Anti CCP cho thấy kết quả

dương tính, theo dõi dọc một thời gian sau cả chín bệnh nhân đều dương tính

với RF và Anti CCP trong cả máu bệnh nhân và đáp ứng đủ tiêu chuẩn chẩn

đoán bệnh theo EURLAR 2010 Đây là một kinh nghiệm và ứng dụng thú vị

trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm và VKDT thể một khớp

- một thể viêm khớp rất khó chẩn đoán.

Việc sử dụng các peptides có chứa citrulline như kháng nguyên của

kháng thể kháng Anti CCP đã được tìm thấy ở hơn 80% bệnh nhân VKDT

với độ đặc hiệu cao. Tuy nhiên không một peptide riêng lẻ nào được thừa

nhận là có đủ độ nhạy để phát triển thành một xét nghiệm được sử dụng

thường xuyên cho bệnh VKDT. Đã tìm được một peptide có cấu trúc không

gian ba chiều để nhận biết một nhóm kháng nguyên bởi một tập hợp các tự

kháng thể của bệnh viêm khớp dạng thấp. Theo H. Visser 2005 việc sử dụng

Anti CCP riêng lẻ như một kháng nguyên của test ELISA, độ nhạy của kháng

thể sẽ tăng lên khoảng 68% và độ đặc hiệu trên 97% [48].

Độ nhạy của Anti CCP ở các nghiên cứu khác, còn tùy thuộc vào

ngưỡng của nồng độ được chọn để cho test dương tính, đặc điểm của quẩn thể

viêm khớp đã được xét nghiệm và chọn tiêu chuẩn vàng cho VKDT. Độ nhạy

và độ đặc hiệu của kháng thể kháng CCP thay đổi từ 30-70% và 90-99%.

4.3. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng.

4.3.1. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với đặc điểm lâm sàng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Mối liên quan của kháng thể anti CCP với giới tính

59

Trong bảng 3.11 cho thấy tỷ lệ Anti CCP2 dương tính ở nữ giới cao

(chiếm 82,3%) hơn nam giới (64,7%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê

với p<0,05.

- Mối liên quan của kháng thể anti CCP với giai đoạn bệnh trên lâm sàng

Bảng 3.12 cho tỷ lệ Anti CCP dương tính ở nhóm bệnh nhân có thời

gian mắc bệnh dưới 12 tháng chiếm tỷ lệ 79,2%, sự khác biệt tỷ lệ dương tính

ở các nhóm bệnh nhân không có ý nghĩa thống kê. Các nghiên cứu khác ở

trong nước như nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mộng Trang, tác giả Lý

Nguyên Thạch, tác giả Phạm Thị Thanh Huyền cũng cho kết quả tương tự [9]

[8]. Điều này hoàn toàn có thể lí giải được vì các bệnh nhân trong nghiên cứu

này khi ở giai đoạn muộn mắc bệnh trong thời gian dài thường đã được điều

trị vào viện vì biến chứng của bệnh, của thuốc và điều trị bệnh kèm theo như

loãng xương nặng.

- Mối liên quan của kháng thể anti CCP với mức độ đau

Bảng 3.13. đa số các bệnh nhân có Anti CCP dương tính ở mức độ đau

nặng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P <0,05. Điều này cũng dễ hiểu, vì

các bệnh nhân có Anti CCP dương tính tức là đang trong giai đoạn bệnh hoạt

động, có thể rơi vào giai đoạn tiến triển hoặc không đáp ứng điều trị mà vào

viện vì thế sẽ kèm theo với mức đau nặng. Cần có một số lượng mẫu lớn hơn

rất nhiều, theo dõi dọc nống độ anti CCP thì mới có thể cho kết luận cụ thể.

- Mối liên quan của kháng thể anti CCP với thời gian cứng khớp buổi

sáng, số lượng khớp viêm

Thời gian cứng khớp buổi sáng ở nhóm anti CCP(-) cao hơn anti CCP(+)

theo bảng 3.14. Tỷ lệ bệnh nhân có anti CCP(+) chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm có

viêm < 3 khớp (chiếm 81,8%) trong đó 100% bệnh nhân bị VKDT thể 1 khớp

đều có anti CCP(+) ở mức độ mạnh vì 3 bệnh nhân có anti CCP(+) yếu đều

thuộc nhóm viêm nhiều khớp (bảng 3.15). Qua phân tích đơn biến cho thấy Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

60 không có sự liên quan giữa sự có mặt của Anti CCP, RF hoặc sự có mặt của cả

hai trong huyết thanh với thời gian cứng khớp buổi sáng, số lượng khớp viêm ở

bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Bên cạnh đó cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ nên

chưa đủ lực thống kê để phát hiện sự khác biệt thật sự có ý nghĩa thống kê giữa

các nhóm khi so sánh. Kết quả này phù hợp với hầu hết các nghiên cứu trong

nước như nghiên cứu của Lý Nguyên Thạch, Nguyễn Thị Thanh Mai, Phạm Thị

Thanh Huyền [5],[8],[3]. Trong nghiên cứu của A.H.M van der Helm-van Mil

2005 khi so sánh các biểu hiện lâm sàng ở những bệnh nhân có kháng [11], thể

Anti CCP dương tính với những bệnh nhân có kháng thể Anti CCP âm tính nhận

thấy: triệu chứng cứng khớp buổi sáng ở hai nhóm bệnh nhân là tương đương

nhau, viêm khớp đối xứng nhau ở hai nhóm là tương đương nhau, triệu chứng

đau khớp đầu tiên ở hai nhóm khác nhau không đáng kể. Tác giả M. Serdaroflu

2008 nhận thấy thời gian cứng khớp buổi sáng là một yếu tố chủ quan của người

bệnh không được đo đếm một cách chính xác nên chỉ nên là một giá trị tham

khảo trong chẩn đoán, không nên lấy đó làm mốc cho mối liên quan đến một giá

trị định lượng cụ thể như Anti CCP [45].

4.3.2. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với các đặc điểm cận lâm sàng

- Mối liên quan của kháng thể anti CCP với tốc độ máu lắng giờ đầu

Tốc độ máu lắng tăng ở nhóm anti CCP(+) lớn hơn ở nhóm anti CCP(-)

(bảng 3.16). Trong nghiên cứu của A.H.M van der Helm-van Mil 2005 khi so

sánh ở những bệnh nhân có kháng thể Anti CCP dương tính [50], với những

bệnh nhân có kháng thể Anti CCP âm tính nhận thấy nồng độ CRP trung bình

giữa hai nhóm khác nhau . Tác giả M. Serdaroflu 2008 nhận thấy không có sự

tương quan giữa Anti CCP và tốc độ máu lắng giờ đầu[45].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

- Mối liên quan giữa Anti CCP với giai đoạn tổn thương trên X quang

61

Trong bảng 3.17 trình bày kết quả đối chiếu giai đoạn tổn thương trên

Xquang với Anti CCP cho thấy: Đa số bệnh nhân có Anti CCP dương tính có

tổn thương Xquang ở giai đoạn muộn chiếm 85%. Kiểm định Fisher cũng

không cho thấy mối liên quan giữa sự có mặt Anti CCP với tổn thương biến

dạng khớp trên Xquang. Sự khác biệt này gợi ý có sự liên quan giữa nồng độ

Anti CCP với tổn thương khớp trên X quang nhưng không có ý nghĩa thống

kê.Theo tác giả A.H.M van der Helm-van Mil 2005, trong suốt thời gian theo

dõi, nhóm bệnh nhân có kháng thể Anti CCP dương tính có nhiều khớp bị tổn

thương trên X quang hơn nhóm bệnh nhân có Anti CCP âm tính [50]. Tác giả

Nguyễn Thị Ngọc Lan, Nguyễn Thị Kim Anh 2008 nhận thấy có sự liên quan

của kháng thể Anti CCP và yếu tố thấp RF với tổn thương biến dạng khớp.

Chúng tôi không bàn luận nhiều về mối liên quan giữa kháng thể kháng CCP

và tổn thương khớp trên X quang vì các tổn thương trên X quang thì cố định

mà hàm lượng Anti CCP là thay đổi theo quá trình điều trị. Nghiên cứu chúng

tôi đang làm là nghiên cứu mô tả cắt ngang, không theo dõi được bệnh nhân

nên không khảo sát được mối liên quan giữa hai thông số [5],[11].

Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn

đoán ACR và EULAR

Bảng 3.18: 94,1% bệnh nhân VKDT được chẩn đoán theo tiêu chuẩn

EULAR có anti CCP (+). 31,4 % bệnh nhân chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR

có anti CCP (-). Giá trị trung bình về nồng độ anti CCP ở các bệnh nhân được

chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 cao hơn ACR 1987. Sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê.

- Mối liên quan giữa Anti CCP và RF huyết thanh

Về mặt lí thuyết, cả hai xét nghiệm này có khả năng phát hiện bệnh

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

là như nhau. Vì thế nên trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo EULAR

62 2010, cả Anti CCP và RF đều được đưa vào tiêu chuẩn với vai trò tương

đương nhau.

Theo tác giả Nguyễn Thị Thanh Mai và cộng sự 2007 trong nghiên cứu

bước đầu xác nhận độ nhạy và độ đặc hiệu [5], của Anti CCP trong bệnh

VKDT cho kết quả 57,1% bệnh nhân có cả Anti CCP và RF dương tính. Tác

giả cho rằng xét chung cả giai đoạn sớm và giai đoạn muộn thi độ nhạy của

xét nghiệm Anti CCP và RF là như nhau, hai xét nghiệm này bổ xung cho

nhau trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp, khi đó kháng thể kháng CCP

dương tính có giá trị chẩn đoán trong các trường hợp RF âm tính.

Tác giả Nguyễn Thị Mộng Trang 2007 trong nghiên cứu về giá trị của

Anti CCP trong chẩn đoán bệnh VKDT thì tỷ lệ dương tính của RF là 72,9%;

Anti CCP là 70,27%. Độ đặc hiệu của RF là 61,4%; Anti CCP là 94,8% [9].

Nghiên cứu của Phạm Thị Thanh Huyền 2010 ở bước đầu nghiên cứu

kháng thể kháng CCP trong chẩn đoán bệnh VKDT tại Huế thì tỷ lệ dương

tính của RF là 66,7%, Anti CCP là 56,7% [3].

Theo tổng kết của Avonuac 2006 [13] từ nhiều nghiên cứu cho thấy độ

nhạy của Anti CCP đạt từ 39% đến 94% , độ nhạy của RF từ 25% đến 95%.

Nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhạy của xét nghiệm RF cao hơn Anti CCP.

Như vậy khi đã được xác định là VKDT thì không có xét nghiệm nào trong

hai xét nghiệm trên tỏ ra ưu thế vượt trội, chúng có giá trị bổ xung cho nhau

để làm tăng độ đặc hiệu trong chẩn đoán, cần thiết phải làm cả hai xét nghiệm

Anti CCP và RF cho những bệnh nhân nghi ngờ VKDT. Theo báo cáo tổng

kết của Sorona Quest Laboratories về VKDT nếu cả RF và Anti CCP âm tính

thì hầu như không phải VKDT [47], tuy nhiên vẫn có tỷ lệ 10-20% bệnh nhân

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

VKDT thuộc nhóm này. Trường hợp Anti CCP âm tính nhưng RF dương tính

63 gợi ý bệnh thấp hoặc nhiễm trùng nhưng vẫn phù hợp với VKDT. Ngược lại

Anti CCP dương tính và RF âm tính thì điều này thường xuyên hiện diện

trong giai đoạn sớm của VKDT, có giá trị trong tiên đoán phá hủy khớp.

Trường hợp đồng thời cả RF và Anti CCP dương tính có giá trị rất cao trong

VKDT và có thể tiên đoán phá hủy khớp.

Thực vậy, trong bảng kết quả 3.19 của chúng tôi cho thấy nếu chỉ sử

dụng đơn thuần xét nghiệm RF sẽ bỏ sót gần 25% số bệnh nhân trong cả giai

đoạn sớm và muộn. Nếu chỉ sử dụng Anti CCP thì cũng sẽ bỏ sót khoảng trên

dưới 15% số bệnh nhân ở cả hai giai đoạn sớm và muộn. Như vậy kết quả

nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nhận định của các tác giả khác.

- So sánh độ nhạy của anti CCP và RF trong các giai đoạn bệnh

Biểu đồ 3.5 cho thấy độ nhạy của Anti CCP cao hơn RF ở tất cả các

giai đoạn bệnh. Ở giai đoạn sớm, thời gian mắc bệnh dưới 1 năm thì độ nhạy

của Anti CCP là 79,2%, so sánh với RF là 70,8%. Ở giai đoạn muộn, thời

gian mắc bệnh trên 1 năm thì độ nhạy của Anti CCP là 75%, của RF là

64,3%. Tính chung trên cả hai giai đoạn thì độ nhạy của Anti CCP là 76,9%,

của RF là 67,3%. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự của Huỳnh Văn Khoa

nghiên cứu 45 bệnh nhân VKDT trong giai đoạn sớm độ nhạy của Anti CCP

cao hơn RF là 17,8%. Hay trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai thì

độ nhạy của Anti CCP là 70% so với RF là 57,5% trong giai [6], đoạn sớm.

Kết quả của tác giả Nielen, nghiên cứu 258 bệnh nhân mắc VKDT dưới 12

tháng, độ nhạy của Anti CCP là 57,8% so với đô nhạy của RF là 44,6%. Như

vậy hầu hết các nghiên cứu đều chỉ ra rằng kháng thể Anti CCP và RF có thể

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

xuất hiện trong huyết thanh của các bệnh nhân VKDT từ rất sớm trước khi có

64 các biểu hiện lâm sàng, nhưng kháng thể Anti CCP xuất hiện với tỷ lệ cao

hơn, vì vậy trong giai đoạn sớm của bệnh độ nhạy của Anti CCP cao hơn của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

RF, đây là một giá trị tốt hơn của Anti CCP so với RF.

65 KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 52 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp

chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân viêm khớp

dạng thấp

- Lâm sàng:

+ Bệnh thường gặp ở giới nữ (67,3%), tuổi trung niên (50%).

+ Vị trí khớp khởi phát viêm hay gặp là khớp cổ bàn ngón tay (57,7%).

+ 75,9% bệnh nhân có số lượng khớp viêm từ 3-10 vị trí khớp.

+ Tất cả các bệnh nhân đều có biểu hiện đang trong đợt tiến triển bệnh

rõ với: Thang điểm Ritchie trung bình là 14,65±9,61. 73,1% bệnh nhân có

biểu hiện bệnh hoạt động mức độ mạnh (DAS 28 ≥ 5,1), 15,4% bệnh nhân có

biểu hiện hoạt động ở mức độ vừa.

+ Đa số bệnh nhân đau khớp ở mức độ nặng trên lâm sàng: VAS trung

bình là 67,69±12,92.

- Cận lâm sàng:

+ 100% bệnh nhân có CRP dương tính, 84,6% bệnh nhân có tốc độ

máu lắng giờ đầu tăng.

+ Tổn thương khớp trên X quang giai đoạn 2 theo Stein Brocker chiếm

tỉ lệ cao nhất (51,9%).

+ 67,3% bệnh nhân có xét nghiệm RF huyết thanh (+), 76,9% bệnh

nhân có anti CCP huyết thanh (+), trong đó có 92,5% dương tính mạnh với

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

nồng độ anti CCP trung bình trong huyết thanh là: 142,0 ± 68,3 UI/ml.

66 2. Mối liên quan giữa anti CCP huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng và

cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

- Tỷ lệ bệnh nhân nữ, bệnh nhân có mức độ đau khớp nặng trên lâm

sàng ở nhóm anti CCP(+) cao hơn nhóm anti CCP(-) có ý nghĩa thống kê với

p<0,05.

- Không có sự khác biệt về mức độ tiến triển, mức độ hoạt động bệnh ở

2 nhóm bệnh nhân có anti CCP huyết thanh (+) và (-).

- Tỷ lệ anti CCP huyết thanh (+) ở nhóm bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm

cao hơn nhóm bệnh giai đoạn muộn trên cả lâm sàng và xquang, tuy nhiên sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

- Nồng độ trung bình của anti CCP huyết thanh ở nhóm:

+ Bệnh giai đoạn sớm trên lâm sàng cao hơn nhóm giai đoạn muộn (118,0

± 90,64 với 85,92 ± 80,1).

+ Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh theo tiêu chuẩn EULAR 2010 cao

hơn nhóm bệnh nhân được chẩn đoán theo ACR 1987 (145,3 ± 105,71 với

119,2 ± 103,95)

- 51,9% bệnh nhân có cả xét nghiệm anti CCP(+) và RF(+), 25% bệnh

nhân viêm khớp dạnh thấp có anti CCP(+) trong khi RF(-).

- Độ nhạy của anti CCP cao hơn RF trong tất cả các giai đoạn bệnh, đặc

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

biệt ở giai đoạn sớm tỷ lệ anti CCP và RF đều cao hơn giai đoạn muộn.

67 KHUYẾN NGHỊ

Viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm bệnh khớp

viêm, tuy nhiên triệu chứng lâm sàng ở các bệnh nhân thường không đặc hiệu

ở giai đoạn sớm, khi đã rõ trên lâm sàng và Xquang thì bệnh đã ở giai đoạn

muộn, vì vậy:

Nên chỉ định làm các xét nghiệm miễn dịch (anti CCP và RF huyết

thanh) để chẩn đoán bệnh. Đặc biệt xét nghiệm anti CCP huyết thanh nên

được làm thường quy ở tất cả các bệnh viện, giúp chẩn đoán những bệnh nhân

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

viêm khớp dạng thấp thể RF (-).

68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Trần Ngọc Ân, Bệnh viêm khớp dạng thấp, bài giảng bệnh học nội

khoa. 2001, Nhà xuất bản Y học. pp. 250-263.

2. Nguyễn Thị Thanh Huyền, Nguyễn Văn Hùng (2013), “Nghiên cứu áp

dụng tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 trong chẩn đoán bệnh viêm khớp

dạng thấp”.

3. Phạm Thị Thanh Huyền (2010), Bước đầu nghiên cứu kháng thể

AntiCCP2 trong chẩn đoán bệnh Viêm khớp dạng thấp tại Huế, Luận

văn thạc sỹ y học, Bộ môn Nội, Thư viện Đại Học y Huế, 73.

4. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2011), Bệnh học Cơ- Xương- Khớp nội khoa,

NXB giáo dục Việt nam. pp. 5-9

5. Nguyễn Thị Ngọc Lan, Nguyễn Thị Thanh Mai, Nguyễn Vĩnh Ngọc

(2007), "Bước đầu xác định mối liên quan giữa kháng thể anti-CCP 2

và một số yếu tố trong bệnh viêm khớp dạng thấp", Tạp chí Nội Khoa

5, pp. 67.

6. Nguyễn Thị Thanh Mai (2006), Nghiên cứu kháng thể Cyclic citrulinated

peptid (anti -CCP) trong bệnh viêm khớp dạng thấp., Bộ môn Nội tổng

hợp, Luận văn bác sỹ nội trú, Thư viện Đại học y Hà Nội, 76.

7. Phan Thanh Tòng (2010), Nghiên cứu đặc điểm một số tự kháng thể

trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại Bệnh viện đa khoa Cần Thơ, Luận

văn Thạc sỹ y học, Thư viện Đại học y Cần Thơ.

8. Lý Nguyên Thạch (2013), Nghiên cứu nồng độ yếu tố dạng thấp RF và

kháng thể Anti CCP ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp tại Huế, Thư

Sviện Đại học Y dược Huế, 74.

9. Nguyễn Thị Mộng Trang (2009), “Độ nhạy và độ đặc hiệu của kháng

thể Anti CCP trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp tại Bệnh viện

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Chợ Rẫy”, tạp chí Nội khoa 4,pp. 12-8.

69

TIẾNG ANH

10. Alessandri c Bombardieri M, Papa N, et al (2004), “Decrease of anti-

cyclic citrullinated peptide antibodies rheumatoid factor following anti-

TNFalpha therapy (infliximab) rheumatoid arthritis is associated with

clinical improvement.”, Ann Rheurri 63, pp. 1218-1221.

11. Alexiou Ioannis, Germenis Anastasios, Ziogas Athanasios, et al (2007),

“Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in

Greek patients with rheumatoid arthritis”, BMC Musculoskeletal

Disorders, 8 (1), pp. 37.

12. Arnett FC Edworthy SM, Bloch DA, et al (1988), “The American

Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of

rheumatoid arthritis”, Arthritis Rheum 31, pp. 315---24.

13. Avouac J., Gossec L., Dougados M. (2006), “Diagnostic and predictive

value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis:

a systematic literature review”, Ann Rheum Dis, 65 (7), pp. 845-51.

14. Block D. R., Jenkins S. M., Dalenberg D. A., et al (2012), “Analytical and

clinical comparison of anti-CCP assays with rheumatoid factor for the

diagnosis of rheumatoid arthritis”, Clin Chim Acta, 413 (11-12), pp. 1015-7.

15. Chandirasekar R., Kumar B. L., Jayakumar R., et al (2014),

“Evaluation of clinical and cytogenetic parameters in Rheumatoid

arthritis patients for effective diagnosis”, Clin Chim Acta, pp.

16. E.D Harris (1993), “Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthitis

Rheumatoid arthitis””, Textbook of Rheumatology, 4th Edition Vol 1,

pp. 833-873.

17. Farheen K., Agarwal S. K. (2011), “Assessment of disease activity and

treatment outcomes in rheumatoid arthritis”, J Manag Care Pharm, 17

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

(9 Suppl B), pp. S09-13.

70 18. Farid SSh, Azizi G., Mirshafiey A. (2013), “Anti-citrullinated protein

antibodies and their clinical utility in rheumatoid arthritis”, Int J Rheum

Dis, 16 (4), pp. 379-86.

19. Goeldner Isabela, Skare Thelma L., de Messias Reason Iara T., et al

(2010), “Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid

factor in rheumatoid arthritis patients and relatives from Brazil”,

Rheumatology, pp.

20. Guery J. C. (2012), “Estrogens and inflammatory autoimmune

diseases”, Joint Bone Spine, 79 (6), pp. 560-2.

21. Hayashi N., Kumagai S. (2010), “[Anti-cyclic citrullinated peptide

antibodies and rheumatoid arthritis]”, Rinsho Byori, 58 (5), pp. 466-79.

22. Hung-Ke Lin Joung-Liang Lan, Der-Yuan Chen, , et al (2008), “The

diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and

rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis ”, Formosan

Journal of Rheumatology, (22), pp. 68-73.

23. Inanc N. (2007), “Anti-CCP antibodies in rheumatoid arthritis and

psoriatic arthritis”, Clin Rheumatol, 26 (1), pp. 17-23.

24. J. Zhao, Y.Su, R. Li, et al (2014), “Classification criteria of early

rheumatoid arthritis and validation of its performance in a multi-centre

cohort”, Clin Exp Rheumatol, 32 (5), pp. 667-73.

25. Jansen AL, van der Horst-Bruinsma I, van Schaardenburg D, et al (2002),

“Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrulirnated peptide

differentiate rheumatoid arthritis from undifferentiated polyarthritis in

patients with early arthritis.”, I Rheumatol, 29 (29), pp. 2074-6.

26. Kaarela K., Kauppi M. J., Lehtinen K. E. (1995), “The value of the

ACR 1987 criteria in very early rheumatoid arthritis”, Scand J

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Rheumatol, 24 (5), pp. 279-81.

71 27. Kim H. H., Kim J., Park S. H., et al (2010), “Correlation of anti-cyclic

citrullinated antibody with hand joint erosion score in rheumatoid

arthritis patients”, Korean J Intern Med, 25 (2), pp. 201-6.

28. Krol A., Garred P., Heegaard N., et al (2014), “Interactions between

smoking, increased serum levels of anti-CCP antibodies, rheumatoid

factors, and erosive joint disease in patients with early, untreated

rheumatoid arthritis”, Scand J Rheumatol, pp. 1-5.

29. Kuru O., Bilgici A., Birinci A., et al (2009), “Prognostic value of anti-

cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients

with rheumatoid arthritis”, Bratisl Lek Listy, 110 (10), pp. 650-4.

30. Khan A. H., Jafri L., Hussain M. A., et al (2012), “Diagnostic utility

of anti-citrullinated protein antibody and its comparison with

rheumatoid factor in rheumatoid arthritis”, J Coll Physicians Surg

Pak, 22 (11), pp. 711-5.

31. Lal P. (2011), “Inflammation and autoantibody markers identify

rheumatoid arthritis patients with enhanced clinical benefit following

rituximab treatment”, Arthritis Rheum, 63 (12), pp. 3681-91.

32. Lee D. M., Schur P. H. (2003), “Clinical utility of the anti-CCP assay

in patients with rheumatic diseases”, Ann Rheum Dis, 62 (9), pp. 870-4.

33. Manivelavan D., C K. V. (2012), “Anti-cyclic citrullinated Peptide

antibody: an early diagnostic and prognostic biomarker of rheumatoid

arthritis”, J Clin Diagn Res, 6 (8), pp. 1393-6.

34. Marasovic-Krstulovic D., Martinovic-Kaliterna D., et al (2011), “Are

the anti-cyclic citrullinated peptide antibodies independent predictors of

myocardial involvement in patients with active rheumatoid arthritis?”,

Rheumatology (Oxford), 50 (8), pp. 1505-12.

35. Matsui T., Shimada K., Ozawa N., et al (2006), “Diagnostic utility of

anti-cyclic citrullinated peptide antibodies for very early rheumatoid

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

arthritis”, J Rheumatol, 33 (12), pp. 2390-7.

72 36. Meyer o Labarre c, Dougados M, Goupille p, et al (2003),

“Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid

arthritis for predicting five year radiographic damage.”, Ann I Rheum

Dis 62, pp. 120-126.

37. Mouterde G., Lukas C., Goupille P., et al (2014), “Association of

anticyclic citrullinated peptide antibodies and/or rheumatoid factor

status and clinical presentation in early arthritis: results from the

ESPOIR cohort”, J Rheumatol, 41 (8), pp. 1614-22.

38. Nielen M. M., van Schaardenburg D., Reesink H. W., et al (2006),

“Simultaneous development of acute phase response and autoantibodies

in preclinical rheumatoid arthritis”, Ann Rheum Dis, 65 (4), pp. 535-7.

39. Pavai S., Sargunan S., Zain A. A., et al (2011), “Analytical and

diagnostic performance of an automated anti-CCP assay”, Malays J

Pathol, 33 (2), pp. 101-6.

40. Pikwer M., Giwercman A., Bergstrom U., et al (2014), “Association

between testosterone levels and risk of future rheumatoid arthritis in men: a

population-based case-control study”, Ann Rheum Dis, 73 (3), pp. 573-9.

41. Puszczewicz M., Iwaszkiewicz C. (2011), “Role of anti-citrullinated

protein antibodies in diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis”,

Arch Med Sci, 7 (2), pp. 189-94.

42. Quinn M. A., Gough A. K., Green M. J., et al (2006), “Anti-CCP

antibodies measured at disease onset help identify seronegative

rheumatoid arthritis and predict radiological and functional outcome”,

Rheumatology (Oxford), 45 (4), pp. 478-80.

43. Rantapaa-Dahlqvist S., de Jong B. A., Berglin E., et al (2003),

“Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid

factor predict the development of rheumatoid arthritis”, Arthritis

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Rheum, 48 (10), pp. 2741-9.

73 44. Schellekens G. A., de Jong B. A., van den Hoogen F. H., et al (1998),

“Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants

recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies”, J Clin

Invest, 101 (1), pp. 273-81.

45. Serdaroğlu Münevver, Çakırbay Haşim, Değer Orhan, et al (2008), “The

association of anti-CCP antibodies with disease activity in rheumatoid

arthritis”, Rheumatology International, 28 (10), pp. 965-970.

46. Shovman O., Gilburd B., Zandman-Goddard G., et al (2005), “The

diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, matrix

metalloproteinase-3, rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate,

and C-reactive protein in patients with erosive and non-erosive

rheumatoid arthritis”, Clin Dev Immunol, 12 (3), pp. 197-202.

47. Smolen J. S., Landewe R., Breedveld F. C., et al (2014), “EULAR

recommendations for the management of rheumatoid arthritis with

synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013

update”, Ann Rheum Dis, 73 (3), pp. 492-509.

48. Springer Berlin Heidelberg (2007), “Rheumatoid Arthritis”, Combined

Scintigraphic and Radiographic Diagnosis of Bone and Joint Diseases,

pp. 183-215.

49. Steinbrocker O., Traeger C. H., Batterman R. C. (1949), “THerapeutic

criteria in rheumatoid arthritis”, Journal of the American Medical

Association, 140 (8), pp. 659-662.

50. van der Helm-van Mil Annette, Verpoort Kirsten, Breedveld Ferdinand,

et al (2005), “Antibodies to citrullinated proteins and differences in

clinical progression of rheumatoid arthritis”, Arthritis Research &

Therapy, 7 (5), pp. R949 - R958.

51. Wong Rose, Davis Aileen M., Badley Elizabeth, et al (2010),

prevalence of arthritis and rheumatic diseases around the world a

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

growing burden and implications for Health Care Needs.

DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN

Tên bài báo: " Đặc điểm bệnh viêm khớp dạng thấp tại Thái Nguyên".

Tạp chí Y học Việt Nam số tháng 11/2014 (đã được duyệt đăng nhưng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

chưa in)