Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4H-pyran-3-carbonitril

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐỖ SƠN HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT

SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3-

CARBONITRIL

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI−2018

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐỖ SƠN HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3-

CARBONITRIL

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 62440114

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

GS. TSKH. Ngô Thị Thuận

GS. TS. Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI-2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình

bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kì một công trình nào

khác.

Tác giả

Đỗ Sơn Hải

LỜI CẢM ƠN

Những dòng đầu tiên của quyển luận án này, em xin được dành những lời

cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành,

người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuân lợi cho

tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học, các Thầy, các Cô

trong bộ môn Hóa Hữu cơ nói riêng và các Thầy, Cô trong khoa Hóa học nói chung

đã quan tâm giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

và nghiên cứu thực hiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA,

lãnh đạo P4-H57 cùng toàn thể cán bộ P4-H57 đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện

tốt nhất để tôi hoàn thành luận án nàỵ

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến gia

đình, người thân và bạn bè đã luân sát cánh, động viên tôi những lúc tôi khó khăn

để tôi có thể phấn đấu trong học tập, trong công việc cũng như trong cuộc sống.

Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2018

Đỗ Sơn Hải

MỤC LỤC

Trang

MỞ ĐẦU ................................................................................................................... 10

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 12

1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN ............................................................................ 12

1.1.1. Giới thiệu chung về pyran ........................................................................ 12

1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran .......................... 13

1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran ................................................ 15

1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran .................................................................... 16

1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMENE ................................................................... 19

1.2.1. Cấu trúc của chromene ............................................................................. 19

1.2.2. Hoạt tính sinh học của các chromene ....................................................... 20

1.2.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene ......................................... 23

1.2.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromene ............................................................. 25

1.3. GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION ............................................................. 30

1.3.1. Giới thiệu chung ....................................................................................... 30

1.3.2. Cấu trúc của chất lỏng ion ........................................................................ 31

1.3.3. Ứng dụng của chất lỏng ion ...................................................................... 31

1.4. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ........................................................ 32

1.4.1. Giới thiệu chung ....................................................................................... 32

1.4.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyne....................................................... 33

CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM................... 35

2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 35

2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ .................................................................. 35

2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết ....................................... 35

2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ............................................................... 35

2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ...................................................................... 37

2.2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................ 39

2.2.1. Tổng hợp propargyl acetoacetate .............................................................. 41

2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide ..................... 41

2.2.3. Tổng hợp các hệ chất xúc tác đồng........................................................... 42

2.2.4. Tổng hợp một số chất lỏng ion ................................................................. 44

2.2.5. Tổng hợp các hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ............... 45

2.2.6. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran và D- glucose ................................................................................................................ 47

2.2.7. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế ....... 50

2.2.8. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế52

2.2.9. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-chromene và D-glucose ............................................................................................................ 54

2.2.10. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ..................... 55

2.2.11. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3- d]pyrimidine-6-carboxylate thế .......................................................................... 57

2.2.12. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate thế........................................................................................................................ 58

2.2.13. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6- carboxylate thế .................................................................................................... 59

2.2.14. Tổng hợp các hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine- 6-carboxylate thế ................................................................................................ 60

2.2.15. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyrano[2,3- d]pyrimidine và D-glucose .................................................................................. 61

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 63

3.1. TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE ............................................. 63

3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE .................................................................................................................... 64

3.3. TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG .......................................... 65

3.3.1. Chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên Montmorillonite K10 ....................... 65

3.3.2. Chất xúc tác Cu@MOF-5 ......................................................................... 67

3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION ..................................................... 68

3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN CARBOXYLATE THẾ ......................................................................................... 69

3.5.1. Phổ IR ....................................................................................................... 70

3.5.2. Phổ NMR .................................................................................................. 71

3.5.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................. 76

3.5.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ................................................................ 77

3.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H- PYRAN VÀ D-GLUCOSE .................................................................................... 77

3.6.1. Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click .......................... 77

3.6.2. Phổ IR ....................................................................................................... 79

3.6.3. Phổ NMR .................................................................................................. 80

3.6.4. Phổ MS ..................................................................................................... 86

3.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3- CARBONITRILE THẾ ......................................................................................... 87

3.7.1. Phổ IR ....................................................................................................... 88

3.7.2. Phổ NMR .................................................................................................. 89

3.8. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3- CARBONITRILE THẾ ......................................................................................... 92

3.8.1. Phổ IR ....................................................................................................... 93

3.8.2. Phổ NMR .................................................................................................. 94

3.8.3. Phổ MS ..................................................................................................... 98

3.8.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X ......................................................... 99

3.9. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H- CHROMENE VÀ D-GLUCOSE ........................................................................... 99

3.9.1. Phổ IR ..................................................................................................... 100

3.9.2 Phổ NMR ................................................................................................. 101

3.9.3 Phổ MS .................................................................................................... 108

3.10. TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3- CARBOXYLATE THẾ ....................................................................................... 110

3.10.1. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ................... 110

3.10.2. Tổng hợp các hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3- d]pyrimidine-6-carboxylate thế ........................................................................ 115

3.10.3. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate

thế...................................................................................................................... 120

3.10.4. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6- carboxylate thế .................................................................................................. 125

3.11. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3- d]PYRIMIDINE THẾ .......................................................................................... 129

3.11.1. Phổ IR ................................................................................................... 129

3.11.2. Phổ NMR .............................................................................................. 131

3.11.3 Phổ MS .................................................................................................. 133

3.11.4. Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ............................................................ 134

3.12. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE ...................................... 135

3.12.1. Phổ IR ................................................................................................... 136

3.12.2. Phổ NMR .............................................................................................. 137

3.12.3 Phổ MS .................................................................................................. 141

3.13. HOẠT TÍNH SINH HỌC ........................................................................... 142

3.13.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 7a,c-h,j,m .................................... 142

3.13.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ............................ 143

3.13.3. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k .................................... 143

3.10.4. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazole ............... 144

KẾT LUẬN ............................................................................................................. 146

KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................ 147

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ...................................................................................................... 148

TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 150

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

η (%) Hiệu suất phản ứng

13C NMR

13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt

Anhydride acetic Ac2O

1H NMR

1H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân carbon-13)

nhân proton)

COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H)

DCM Dichloromethane

DMF Dimethylformamide

DMSO Dimethyl sulfoxide

DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hoá

DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl

Điểm nóng chảy Đnc

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác

xa dị hạt nhân 1H−13C)

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác

gần dị hạt nhân 1H−13C)

ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện)

IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng)

TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng)

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

Trang

Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 5a-k,m ................................................................. 46

Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 7a,c-h,j,m............................................................. 50

Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 9a-c,e-m ............................................................... 51

Bảng 2.4. Tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-m ............................................................. 53

Bảng 2.5. Tổng hợp các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ..................................................... 54

Bảng 2.6. Tổng hợp các hợp chất 14a-d,f-l ............................................................... 56

Bảng 2.7. Tổng hợp các hợp chất 15a,c,f,i ................................................................ 57

Bảng 2.8. Tổng hợp các hợp chất 16b,d,h,m............................................................. 58

Bảng 2.9. Tổng hợp các hợp chất 18a,c,f,i,k ............................................................. 59

Bảng 2.10. Tổng hợp các hợp chất 19a,c,f,i,k ........................................................... 60

Bảng 2.11. Tổng hợp các hợp chất 20a,c,f,i,k ........................................................... 62

Bảng 3.1. Hiệu suất tổng hợp một số chất lỏng ion .................................................. 69

Bảng 3.2 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 5a-k,m ........................................ 70

Bảng 3.3 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 5a-l................................... 72

Bảng 3.4 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 5a-l ................................. 72

Bảng 3.5. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của chất 5b........................... 75

Bảng 3.6 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 5a-k,m ............................... 76

Bảng 3.7. Kết quả khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a .................. 78

Bảng 3.8 (trích). Số liệu phổ hồng ngoại của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m .............. 79

Bảng 3.9 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m .................. 81

Bảng 3.10 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ............... 82

Bảng 3.11. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 7d ............................................................................................. 85

Bảng 3.12 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ................. 86

Bảng 3.13 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m ................................... 88

Bảng 3.14 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 9a-c,e-m ............................... 90

Bảng 3.15 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 9a-c,e-m........................ 91

Bảng 3.16 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 10a,c,e-m ................................. 94

Bảng 3.17 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 10a,c,e-m ....................... 95

Bảng 3.18 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 10a,c,e-m ...................... 96

Bảng 3.19 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 10a,c,e-m ........................ 98

Bảng 3.20 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ....................... 101

Bảng 3.21 (trích). Số liệu phổ1H NMR của các hợp chất a,c,e-g,i-k,m ................. 102

Bảng 3.22 (trích). Số liệu phổ13C NMR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m............. 103

Bảng 3.23. Các tương tác gần trong phổ HSQC và tương tác xa trong phổ HMBC của chất 11a ............................................................................................................. 105

Bảng 3.24 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m .............. 109

Bảng 3.25. Kết quả khảo sát chất xúc tác đối với tổng hợp hợp chất 14c .............. 110

Bảng 3.26 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 14a-d,f-l ................................. 111

Bảng 3.27 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 14a-d,f-l ....................... 113

Bảng 3.28 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 14a-d,f-l ...................... 114

Bảng 3.29. Số liệu phổ IR của các hợp chất 15a,c,f,i ............................................. 116

Bảng 3.30 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 15a,c,f,i ........................ 117

Bảng 3.31 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 15a,c,f,i ....................... 118

Bảng 3.32. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 15c ......................................................................................... 118

Bảng 3.33. Số liệu phổ MS-ESI của các hợp chất 15a,c,f,i .................................... 119

Bảng 3.34. Số liệu phổ IR của các hợp chất 16b,d,h,m .......................................... 121

Bảng 3.35 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 16b,d,h,m ..................... 122

Bảng 3.36 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 16b,d,h,m ................... 123

Bảng 3.37. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 16b ......................................................................................... 123

Bảng 3.38. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 16b,d,h,m ................................. 124

Bảng 3.39. Số liệu phổ IR của các hợp chất 18a,c,f,i,k .......................................... 126

Bảng 3.40 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k ..................... 127

Bảng 3.41 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k .................... 128

Bảng 3.42. Số liệu phổ IR của các hợp chất 19a,c,f,i,k .......................................... 130

Bảng 3.43 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k ..................... 131

Bảng 3.44 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k .................... 132

Bảng 3.45. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 19a,c,f,i,k ................................. 134

Bảng 3.46. Số liệu phổ IR của các hợp chất 20a,c,f,i,k. ......................................... 136

Bảng 3.47 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k ..................... 137

Bảng 3.48 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k .................... 138

Bảng 3.49. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của hợp chất 20a .............. 140

Bảng 3.50. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 20a,c,f,i,k ................................. 141

Bảng 3.51.Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 7a,c-h,j,m ................. 142

Bảng 3.52. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 11a,c,e-g,i-k,m ........ 143

Bảng 3.53. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k ......... 144

Bảng 3.54. Kết quả thăm dò hoạt tính quét gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H- 1,2,3-triazole ........................................................................................................... 144

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

Trang

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của các pyran. ............................................................. 12

Hình 1.2. Một số khung cấu trúc của benzopyran. ................................................... 20

Hình 1.3. Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazoli. .......................................... 31

Sơ đồ 2.1. Các phản ứng được sử dụng trong luận án. ............................................. 40

Hình 3.1. Phổ IR (ở dạng chất lỏng tinh khiết) của propargyl acetoacetate. ........... 63

Hình 3.2. Cấu trúc đơn tinh thể tia X của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide. ......................................................................................................................... 64

Hình 3.3. Phổ IR (KBr) của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs). ................................................................................... 65

Hình 3.4. Giản đồ XRD của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs). ................................................................................... 65

Hình 3.5. Ảnh TEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10. .................. 66

Hình 3.6. Ảnh SEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10. ................... 66

Hình 3.7. Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5 ................................................................ 67

Hình 3.8. Giản đồ XRD của Cu@MOF-5. ............................................................... 67

Hình 3.15. Cấu trúc của hợp chất 5i tính toán bằng phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. ................................................................................................................................... 77

Hình 3.30. Cấu trúc của hợp chất 10h theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. .......... 99

Hình 3.46. Cấu trúc của hợp chất 15c tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ........................................................................................................................ 120

Hình 3.53. Cấu trúc của hợp chất 16b tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ........................................................................................................................ 125

Hình 3.59. Cấu trúc của hợp chất 19a tính toán bằng phép đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. .................................................................................................................... 135

MỞ ĐẦU

4H-Pyran và 4H-benzopyran (4H-chromene) là một trong các dị vòng quan

trọng, được các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học

đáng chú ý của chúng [38], như hoạt tính kháng khuẩn [1, 39], chống viêm [5, 52],

chống ung thư [3, 71], chống oxy hoá [71], gây độc tế bào [49], chống HIV [14,

83], chống sốt rét [49],… Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-pyran là cơ sở

hình thành cho một số loại thuốc đang được sử dụng trong điều trị các bệnh khác

nhau, chẳng hạn như tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đường

không tự chủ [51]. Các phương pháp tổng hợp các hợp chất có chứa các hợp phần

2-amino-4H-pyran và 4H-chromene được các nhà tổng hợp hoá học hữu cơ lưu tâm

phát triển.

Trong những năm gần đây, việc kết nối (lai hoá, hybrid) các vòng dị vòng

khác nhau, bằng các kĩ thuật tổng hợp, được chứng minh là một chiến lược đầy hứa

hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới có hoạt tính sinh học [34]. Trong số

các phản ứng để thực hiện việc lai hoá này, phản ứng click là một phương pháp

thuận tiện [34]. Quá trình hoá học click này, tạo ra các liên kết carbon-dị tố-carbon,

có thể xảy ra trong môi trường nước, với sự có mặt của chất xúc tác Cu(I) [34, 80].

Mặt khác, các dị vòng 1H-1,2,3-triazole có nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, vì vậy

chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài

nước [10, 18, 39, 80, 89]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng 1H-

1,2,3-triazole có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống

nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nước có khí hậu nóng ẩm như Việt

Nam [10, 35, 39].

Việc kết nối carbohydrate nói chung, và monosaccharide nói riêng, cũng có

thể đem lại các hoạt tính sinh học đáng chú ý, do đặc trưng có cực của cấu trúc này,

giúp cho việc thâm nhập dễ dàng của hoạt chất qua màng tế bào, đặc biệt khi trong

phân tử của chúng có hệ thống liên hợp không có cực [2, 12, 62, 79]. Nhằm góp

phần vào các nghiên cứu này, trong bản luận án về đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và

chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4H-pyran-3-carbonitril”, chúng tôi đã thực hiện

việc tổng hợp các dị vòng 4H-pyran và 4H-chromene [26, 33, 42] có chứa các nhóm 2-

amino và 3-cyano, đồng thời nghiên cứu các phản ứng chuyển hoá của chúng với một

số tác nhân, nhằm gắn các nhóm chức có khả năng tham gia hoá học click, như nhóm

azido, nhóm propargyl vào phân tử [10, 34] để tạo ra các hợp chất lai hoá giữa dị vòng

1,2,3-1H-triazole, 4H-pyran và 4H-chromene với D-glucose [79].

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN

1.1.1. Giới thiệu chung về pyran Pyran là hợp chất dị vòng không no 6 cạnh bao gồm năm nguyên tử carbon,

một nguyên tử oxy và hai liên kết đôi. Thuật ngữ pyran cũng thường được dùng cho

các vòng no tương tự. Tên IUPAC là tetrahydropyran (hay oxane). Các dẫn xuất

pyran đại diện cho một bộ phận quan trọng của các hợp chất có một phổ rộng về

hoạt tính sinh học, như kháng virus [78], chống ung thư [3], sốt rét [49], kháng bệnh

lao và các tác nhân chống viêm [5, 52], kháng khuẩn [1, 36, 39, 40], v.v…. Có hai

pyran đồng phân, khác nhau về vị trí của các liên kết đôi (Hình 1.1): ở 2H-pyran,

carbon no ở vị trí 2, trong khi đó, ở 4H-pyran, carbon no nằm ở vị trí 4.

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của các pyran.

Các 2H-pyran chỉ được biết ở dạng các dẫn xuất thế của nó [41, 47, 63, 71].

Các 4H-pyran là đơn vị cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên [78]. Nhiều hợp

chất của chúng được báo cáo có nhiều hoạt tính dược lí như chống dị ứng, chống

ung thư và kháng khuẩn, đặc biệt là các 2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile [72, 78].

Hợp chất 4H-pyran lần đầu tiên được cô lập vào năm 1962 và mô tả bằng phản ứng

nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-pyran. Nó không bền trong không khí và tự

oxi hóa khử thành dihydropyran và ion pyryli [57].

Phản ứng của acetyl acetone với ethylene glycol để tạo thành 2-methyl-2-

acetoneyl-1,3-dioxolane, được tổng hợp theo sơ đồ sau [48].

1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran Vì 4H-pyran là một trong các khung dị vòng quan trọng, cấu thành một loạt

các hợp chất thiên nhiên và các hợp chất có giá trị khác [2]. Hiện nay, dẫn xuất 4H-

pyran đang được quan tâm đáng kể do các hoạt tính sinh học và dược lí của nó,

chẳng hạn, hoạt tính kháng vi sinh vật [33, 51, 69], chống ung thư [3], v.v... Dẫn

xuất 4H-pyran cũng có tiềm năng đối kháng calci có cấu trúc tương tự như hoạt tính

sinh học 1,4-dihidropyridine. Một số dẫn xuất 2-amino-4H-pyran được sử dụng làm

vật liệu quang hoạt, bột màu và khả năng phân hủy sinh học hóa chất nông nghiệp.

Chẳng hạn, cả ethyl 2-amino-[N-[6(4-methylphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-4H-pyran-2-

yl]−N-[(1E)-4-(dimethylaminophenylmethylene]-amin]-3-carboxylate (1) và 4-(4-

chlorophenyl)-2-{[E-(2,4)-dichlorophenyl)-methylidene]-amino}-6-(4-methyl-phenyl)-

4H-pyran-3-carbonitrile (2) đều thể hiện hoạt tính kháng nấm tốt đối với Candida

albicans khi so sánh với chất chuẩn fluconazol [58].

Các hợp chất kiểu (R)-rugulacton, (6R)-((4R)-hydroxy-6-phenyl-hex-2-enyl)-

5,6-dihydro-pyran-2-one và đồng phân lập thể 4S của có hoạt tính kháng khuẩn và

kháng nấm với Pseudomonas aeroginosa và Klebsiella pneumonia. Hợp chất 4-

amino-5-(5-chloro-2-phenyl-1H-indole-3-yl)-7-(4-chlorophenyl)-1H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-2(5H)-one (3) thể hiện hoạt tính đầy hứa hẹn trong việc loại bỏ gốc tự

do, khả năng chống oxi hóa trong việc khử phức sắt và khả năng tạo càng trong

phức kim loại [1, 69, 70].

2-Amino-4-(4-chlorophenyl)-6-((-6a,8a-dimethyl-4-oxo-dodecahydro-1H-

naphtho[2ʹ,1ʹ:4,5]indeno[1,2-d]thiazol-10-yl)amino)-4H-pyran-3,5-dicarbonitrile (4)

và 2-((-6a,8a-dimethyl-4-oxo-dodecahydro-1H-naphtho[2ʹ,1ʹ:4,5]indeno[1,2-

d]thiazol-10-yl)amino)-6-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4H-pyran-3,5-

dicarbonitrile (5) thể hiện hoạt tính chống viêm loét mạnh và khi thử nghiệm độc

tính trên ấu trùng tôm thì không có độc tính [52].

Hợp chất (E)-2-amino-4-(3-nitrophenyl)-8-(4-trifluoromethyl) benzylidene-

5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (6) và (E)-2-amino-6-methyl-4-

(naphthalen-2-yl)-8-(4-trifluromethyl)benzylidene)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrano-

[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile (7) thể hiện hoạt tính ức chế sinh trưởng đáng kể đối

với các dòng tế bào ung thư ở người như ung thư đại trực tràng (HCT116), ung thư

cổ tử cung (HeLa) và ung thư phổi [14].

1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran Các 4H-pyran là dị vòng không no, không thơm (số electron π bằng 3), nên

chúng có đầy đủ tính chất của một dị vòng không no.

1.1.3.1. Tính chất base

2-Amino-4H-pyran phản ứng với acid tạo thành muối [36, 40].

1.1.3.2. Phản ứng acyl hóa

Khi cho 2-amino-4H-pyran có nhóm amino bậc một hoặc bậc hai thì có khả

năng phản ứng với các tác nhân acyl hóa như (CH3CO)2O, R-CO-X... tạo thành hợp

chất amide [36, 40, 42].

1.1.3.3. Phản ứng với acid nitrous

Việc phản ứng với acid nitrous dẫn đến việc chuyển đổi nhóm amino thành

nhóm carbonyl thông qua muối diazoni [36, 40]:

1.1.3.4. Phản ứng Friedlander

Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran A với hợp chất cycloalkanone B

khi sử dụng chất xúc tác AlCl3 trong 1,2-dichloroethan ở điều kiện hồi lưu dẫn đến

hợp chất C với hiệu suất ~63% [48].

1.1.3.5. Phản ứng tạo hợp chất pyridine

Việc đun nóng 2-amino-4H-pyran với acid acetic khi có mặt của ammoni

acetate trong 4 giờ sẽ chuyển hoá nó thành các hợp chất của pyridine [36, 40].

1.1.3.6. Phản ứng tạo hợp chất pyrimidine

Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran với chloroacetyl chloride trong 15

giờ sẽ thu được các pyrimidine [36, 40].

1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran 1.1.4.1. Giới thiệu về phản ứng đa thành phần

Phản ứng nhiều thành phần (multi-component reaction, MCR) có thể được

phân loại là một phản ứng đơn giản, trong đó ba hay nhiều thành phần kết hợp lại

với nhau trong một hệ phản ứng duy nhất của một quá trình (one-pot operation)

gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm cuối cùng chứa đựng hầu hết các

nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu [16, 43, 47]. Phản ứng này do Strecker tìm

ra đầu tiên vào năm 1850, thông qua việc tổng hợp các amino acid, bằng cách hỗn

hợp aldehyde, hydro cyanide và ammonia theo một phương pháp đơn giản dẫn đến

một loạt các amino acid. Với hơn 150 năm lịch sử và phát triển, gần đây, MCR

được nghiên cứu và phát triển sâu hơn, một phần là do sự dễ dàng của phản ứng để

tạo ra một loạt các hợp chất đa dạng về các nhóm chức hữu ích, đặc biệt là các dị

vòng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ [16].

1.1.4.2. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran

Có một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-pyran

khác nhau, trong đó phải kể đến phương pháp tổng hợp MCR với các phương thức

như nghiền, khuấy hay sử dụng lò vi sóng, với nhiều loại chất xúc tác rắn, lỏng hay

hỗn hợp lỏng rắn đã được ứng dụng phổ biến [68].

Năm 2009, Kumar D. và đồng nghiệp [40] đã đưa ra qui trình “one-pot” để

tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-4H-pyran và 2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-

4H-chromene với chất xúc tác MgO bằng phương pháp nghiền ở nhiệt độ phòng

trong vòng 25 phút, với hiệu suất 77−94%. Các hợp chất này có hoạt tính kháng

khuẩn tốt với E. coli, S. aureus và P. putida.

Năm 2014, Zonouz A. M. và cộng sự [93, 94] đã đưa ra qui trình để tổng hợp

4H-pyran bằng phương pháp khuấy trong môi trường nước-ethanol ở nhiệt độ 55°C.

Bằng cách chiếu xạ vi sóng, năm 2012, Sánchez A. và các đồng nghiệp [68]

đã đề xuất qui trình tổng hợp 2-amino-3-cyano-4H-pyran sử dụng chất xúc tác

NH4OH trong ethanol. Sản phẩm thu được có hiệu suất 45−98% trong 10 phút:

Năm 2013, Safaei-Ghomi J. và đồng nghiệp [66] đã đưa ra phương pháp tổng

hợp 4H-pyran khi sử dụng chất xúc tác SnCl2/SiO2 nano trong điều kiện hồi lưu

trong dung môi ethanol với hiệu suất trên 90%. Chất xúc tác có thể tái sử dụng với 8

lần thu hồi và tái sử dụng, hiệu suất giảm không đáng kể và vẫn đạt trên 90%.

Bằng phản ứng “one-pot” của hỗn hợp bao gồm aldehyde, malononitrile và

methyl acetoacetate (hoặc ethyl benzoylacetate) với chất xúc tác dibutylamin (2,5

mol%) và được khuấy ở nhiệt độ phòng. Sản phẩm thu được không cần tách bằng

cột sắc kí [38]:

Phương pháp tổng hợp khác cũng sử dụng phản ứng “one-pot” là việc trộn

lẫn aldehyde, malononitrile và methylene diketone với hệ chất xúc tác base

MgO/La2O3. Phản ứng cho hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn, điều kiện êm dịu

và khả năng tái sinh cao của chất xúc tác [37, 38].

Peng và cộng sự [60] đã đưa ra phương pháp “one-pot” để điều chế các 2-

amino-3-cyano-4H-pyran bằng phản ứng của aldehyde thơm, malononitrile và hợp

chất β-dicacbonyl khi sử dụng tetramethyl guanidin trong chất lỏng ion [Bmim]BF4.

Khurana J. M. và các đồng nghiệp [42] đã đề xuất phương pháp tổng hợp sử

dụng chất xúc tác [Bmim]OH, khá tương đồng với phương pháp tổng hợp của tác

giả Peng:

Một phản ứng “one-pot” khác sử dụng Cu(II) oxymetasilicat làm chất xúc tác

được Heravi và cộng sự đề xuất [24]:

Năm 2010, H. Valizadeh và đồng nghiệp [82] đưa ra phương pháp tổng hợp

các 4H-pyran bằng hệ chất xúc tác ZnO/MgO trên chất mang ZnO và được khuấy

cùng với chất lỏng ion [Bmim]BF4.

1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMENE

1.2.1. Cấu trúc của chromene Chromene (hay benzopyran) cũng là một trong các thành phần cấu trúc quan

trọng trong các hợp chất thiên nhiên, và được đặc biệt quan tâm bởi nhiều hoạt tính

sinh học hữu ích của nó [1, 6, 9, 15]. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một

vòng benzene gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc

như chroman, 2H-chromene và 4H-chromene (Hình 1.2) [31].

Hình 1.2. Một số khung cấu trúc của benzopyran.

Mặc dù bản thân các chromene ít có ý nghĩa trong hóa học, song nhiều dẫn

xuất của chúng lại là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các

pyranoflavonoid [86].

1.2.2. Hoạt tính sinh học của các chromene Việc phân lập 2H-chromene trong tự nhiên đã được công bố trong rất nhiều

công trình nghiên cứu. Gần đây, các hợp chất được công bố bao gồm 5,7-

dimethoxy-2-methyl-2H-chromene (8) và 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-

chromene (9). Cả hai hợp chất này đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes

tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh [50].

Trái ngược với 2H-chromene, chỉ có một vài hợp chất thiên nhiên có chứa

cấu trúc 4H-chromene được phân lập, chẳng hạn, 7-hydroxy-6-methoxy-4H-

chromene (10) là một ví dụ về 4H-chromene thiên nhiên, từ hoa của cây Wisteria

sinensis [11]. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromene là Uvafzlelin (11) được

phân lập từ thân cây Uvaria ufielii, có phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn

Gram dương.

Hợp chất Conrauinone A (12) là một vòng chromene thiên nhiên, đã được

phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng được sử dụng để điều trị kí

sinh trùng đường ruột [19]. Một hợp chất tự nhiên khác là Erysenegalensein C (13)

đã được phân lập từ vỏ cây Erythrina senegalensis và có tiềm năng sử dụng trong

điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu [84].

Trong các nghiên cứu gần đây, các 2H-chromene, đặc biệt là các dẫn xuất

2,2-dimethylchromene được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali, có tác

dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (R)-trans-6-cyano-3,4-

dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-1-benzo[b]pyran-3-ol (14) là một

thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali [4].

Ngoài ra, các dẫn xuất amin của chromene được sử dụng rộng rãi như là mĩ

phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.

Dihydropyrano[3,2-c]chromene (15) cũng là một dị vòng quan trọng có mặt trong

cấu trúc của một số thuốc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh

Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ

liên quan đến hội chứng AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần

phân liệt và rung giật cơ [65].

Nhiều nghiên cứu của Cai và cộng sự [85] nhận thấy rằng 4H-chromene (16)

với nhóm đẩy electron như nhóm dimethylamino ở C-7 (17) làm tăng hiệu quả trong

việc ức chế sự polime hóa tubulin trong khi nhóm hút electron ở vị trí này lại giảm

hiệu quả ức chế.

Cai và đồng nghiệp còn nhận thấy rằng 4-phenyl-4H-chromene 18 với vòng

pyrrol có hiệu quả hơn chính bản thân khung phân tử ban đầu. Việc thay thế nhóm

amino tự do ở C-2 của 16 bằng succinimide hoặc ure dẫn đến việc làm giảm hoạt

tính sinh học. Mặt khác, việc thay thế nhóm amino ở C-2 của 16 bằng hydro lại làm

tăng hoạt tính sinh học. Cho đến nay, việc nghiên cứu đã tạo ra hợp chất 9 như là tác

nhân chống ung thư mạnh nhất trong nhóm hợp chất này [31, 32].

Một số 4H-chromene với sự thay thế ethyl cyanoacetate ở vị trí C-4 được

đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào. Xing và đồng nghiệp [15] nhận ra rằng C-4 ở

4-tert-butylphenyl chromene 20 có khả năng vượt qua sự kháng thuốc gây ra từ biểu

hiện chống tế bào tự chết protein BCL-2.

Một số dimer của 4H-chromene được đánh giá là có hoạt tính chống nấm.

Chẳng hạn, sự kết hợp của 2H-chromene và 4H-chromene ở 21 có tiềm năng chống

lại loài nấm Aspergillus. Một số dẫn xuất 4-phenyl-4H-chromene từ 2-naphthol

được đánh giá có hoạt tính kháng khuẩn. Nói chung, hợp chất 22 cho hoạt tính

tương tự Ampicillin (thuốc kháng sinh β-lactam)[29].

1.2.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene 1.2.3.1. Phản ứng với acid formic

Sự ngưng tụ giữa 2-amino-chromene-3-carbonitrile (23) dẫn đến sự hình

thành của pyrimidineon 24 và dihydrocoumarin 25 [30, 54, 67].

1.2.3.2. Phản ứng với phenyl isothiocyanate

Việc đun nóng hồi lưu chromene 23 với phenyl isothiocyanate trong pyridine

cho sản phẩm là pyrimidinethion 26 [30, 54, 67].

1.2.3.3. Phản ứng với anhydride acetic

Hỗn hợp của chromene 23 với anhydride acetic và phosphoric acid được đun

nóng hồi lưu trong nhiều giờ cho pyrimidine 27, đồng thời có thêm sản phẩm thủy

phân là dihydrocoumarin 28. Mặt khác, khi thay phosphoric acid bằng pyridine thì

sản phẩm thu được là oxazinone 29 [30, 54, 67].

1.2.3.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazide, thiosemicarbazide

Sự kết hợp của chromene 23 với ure, thioure, semicarbazide và

thiosemicarbazide tương ứng cho các aminopyrimidine 30 [30, 54, 67].

1.2.3.5. Phản ứng với formamide

Việc đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromene 23 với formamide trong DMF thu

được aminopyrimidine 31 [30, 54, 67].

1.2.3.6. Phản ứng với cyclohexanon

Sự ngưng tụ của chromene 23 với cyclohexanon sẽ cho hợp chất pyridine 32

[30, 54, 67].

1.2.3.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridine

Việc đun nóng hồi lưu của chromene 23 với CS2 trong pyridine; sau đó đóng

vòng tiếp theo bằng cách đun nóng lâu hơn sẽ cho sản phảm cuối là thiazin 34 [30,

54, 67].

1.2.3.8. Phản ứng với malononitrile

Đun hồi lưu chromene 23 với malononitrile trong DMF/piperidine cho các

hợp chất 4-pyridineon 35 [30, 54, 67].

1.2.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromene 1.2.4.1. Đi từ phenol

Phản ứng ba thành phần bao gồm phenol giàu electron, aldehyde thơm và

malononitrile sẽ tạo thành 2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-chromene [20, 21, 26, 64].

Sự đa dạng của nhiều chất có tính acid/ base nhẹ làm chất xúc tác cho phản ứng nhiều

thành phần này là phương pháp tiết kiệm nguyên tử (atom-economic). Trước hết, sản

phẩm ngưng tụ Knoevenagel được tạo thành từ malononitrile và aldehyde thơm. Sau

đó, phản ứng click bao gồm phenol và sản phẩm ngưng tự Knoevenagel tạo ra 4H-

chromene 36.

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp 2-amino-4H-chromene từ các phenol.

Quá trình MCR xảy ra ra dưới nhiều điều kiện môi trường khác nhau [77,

90, 91, 92].

Trong môi trường nước và một lượng chất xúc tác tetrabutylammoni bromide

(TBAB), sử dụng chiếu xạ vi sóng (MW, microwaves irradiation) nhận được 37

[59]. Hỗn hợp phản ứng được khuấy dưới các điều kiện siêu âm với chất xúc tác

chuyển pha cetyltriethylammoni bromide (CATB) nhận được 40 [27] hoặc với

cetyltriethylammoni chloride (CTACl) nhận được 39 [71] trong các điều kiện

không-dung môi, khi có mặt dung dịch natri hydroxide. Thậm chí, các base yếu như

piperidine, triethylamin hoặc chất lỏng ion có tính base cũng xúc tiến cho quá trình

MCR. Thêm nữa, iodin trong kali carbonat cũng được xúc tiến cho MCR.

Một phương thức MCR mới có hiệu quả để tổng hợp 4H-chromene là phản

ứng bao gồm α-naphthol, ester của acid acetylenic và isocyanid cho hợp chất

dimethyl 2-(tert-butylamino)-4H-benzo[h]chromene-3,4-dicarboxylate 41. Việc

thực hiện phản ứng ngưng tụ ba thành phần này thì rất có hiệu quả khi không dùng

bất kì chất xúc tác nào ở nhiệt độ phòng [90, 91].

Phản ứng ngưng tụ hai thành phần bao gồm phenol và propargyl alcohol

dưới chất xúc tác phức hệ ruthenium (Ru) tạo ra 4H-chromene với hiệu suất cao.

Trong phản ứng cơ kim này, propargyl alcohol 46 phản ứng với chất xúc tác

ruthenium (Ru) [Cp*RuCl(µ2-SMe)2RuCp*Cl] ở đây Cp* = (η5−C5Me5) để tạo ra

chất trung gian allenylidene. Nó trải qua sự ngưng tụ có chọn lọc với 7-methoxy-2-

naphthol 14d giàu electron để tạo thành 4H-chromene [57].

Khám phá gần đây về phản ứng trao đổi đóng vòng olefin (RCM) được áp

dụng cho O-vinylated 2-allylphenol 48 tạo ra 4H-chromene 49. Otterlo và đồng

nghiệp [57] đã tiến hành một nghiên cứu chi tiết trong phạm vi của phản ứng này để

thực hiện một loạt các dẫn xuất 4H-chromene. Chất xúc tác đầu tiên của Grubbs đã

không hoạt động tốt, tuy nhiên, chất xúc tác thứ hai tạo ra phụ thuộc vào 4H-

chromene 49 trong khoảng hiệu suất gần với hiệu suất định lượng.

1.2.4.2. Đi từ 2-hydroxybenzaldehyde.

2-Hydroxybenzaldehyde tiếp tục là nguyên liệu ban đầu được thu hút cho

tổng hợp 4H-chromene [6, 21, 92].

Sự ngưng tụ nguyên tử hiệu quả giữa malononitrile 16 và 2-

hydroxybenzaldehyde 18a tiến hành tốt với lượng chất xúc tác của nhựa amberlyst

A-21 hoặc lithium và phosphat tự nhiên (Li/NP), hoặc triethylamin, hoặc indium

chloride, hoặc được điện phân. Sản phẩm trung gian imin tạo thành trong phản ứng

có thể được giữ lại với thiophenol để tạo thành 2-amino-4-(phenylsulfanyl)-4H-

chromene-3-carbonitrile 52 hoặc được khử với Hantzsch ester dihydropyridine thu

được 2-amino-3-cyano-4H-chromene không thế 53 [72].

Thấy rằng phản ứng nhiều thành phần (MCR) của 2-hydroxybenzaldehyde

18b được tiến hành với ethyl cyanoacetate 54. Sản phẩm 55 được tạo thành là một

hỗn hợp đồng phân lập thể dia. MCR với ethyl cyanoacetate được nhận thấy tiến

hành hiệu quả với chất xúc tác dị thể như là SnMgAl, zirconium kali phosphat, hoặc

rây phân tử (molecular sieves) dưới điều kiện dung môi tự do [92].

Sản phẩm ngưng tụ ban đầu của 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde 18c và

malononitrile 16 là sản phẩm trung gian 2-imin-2H-chromene, sau đó trải qua sự

dimer hoá từ hỗn hợp chất trung gian cho chromene 56 [52].

Base không có tính nucleophil như DABCO hay base Lewis như

dimethylphenylphosphin được thúc đẩy phản ứng ngưng tụ liên kết đôi giữa

salicylaldehyde hoặc salicyl N-tosylimin và methyl propiolat/diethyl

acetylendicarboxylat/ ester của acid allenic để tạo thành 4H-chromene tương ứng. Cơ

chế của phản ứng được thông qua trung gian ion lưỡng tính tạo ra từ phản ứng của base

với ester của acid acetylenic 58. Sự tấn công từ nhóm phenolic ở 57 theo sau sự đóng

vòng và tách từ những kết quả cơ bản tạo thành 4H-chromene 59 [21, 75, 76].

1.2.4.3. Đi từ dị vòng khác

Coumarin 65 (2H-chromene-2-one) có thể chuyến hoá từ nhóm chức 4H-

chromene 67 thông qua 2-hydroxycinnamat 66. Ví dụ, sự kết hợp thêm của ethyl

cyanoacetate từ 2-hydroxucinnamat 66, tạo ra từ 65 cho một chất trung gian, nó trải

qua sự đóng vòng tạo ra ethyl 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4H-4-chromeneylethanoat

67 [8, 9].

Tổng hợp đặc thù lập thể (regio-specific) của 4H-chromene thế C4 73 đạt

được từ sự chuyển tiếp 2-(perflluoroalkyl)-2-hydroxy-2H-chromene 71. Acid Lewis

(SnCl4) làm trung gian tấn công nucleophil của isopropenyloxytrimethylsilan vào

71 và tiếp theo đó nó tách ra tạo ra 2-(perfluoroalkyl)-4H-chromene thế C-4 73

thông qua chất trung gian 72 [41].

Phản ứng ghép đôi nội phân tử gây ra bởi CuI trên ethyl (2-brombenzyl)

acetoacetate 74 tạo ra 4H-1-benzopyran 75 cho hiệu suất định lượng [17].

Sự tăng trưởng đều đặn của những công bố trong những năm gần đây đã chỉ

ra sự quan tâm ngày càng lớn trong tổng hợp 4H-chromene mang nhiều nhóm thế

khác nhau. Gần đây, chúng tôi cũng đạt được một tổng hợp mới cho lớp hợp chất

này được mô tả trong phần sau đây.

1.3. GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION

1.3.1. Giới thiệu chung Một lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan tâm của cộng đồng các

nhà hóa học là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống bằng

các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các dung môi hữu

cơ thông thường gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và vấn đề an toàn cho người

lao động, cũng như ảnh hưởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ bay

hơi lên môi trường sống [20, 22, 25, 42, 74].

Một trong các dung môi được xem là xanh hơn so với các dung môi hữu cơ

truyền thống đang được nghiên cứu là chất lỏng ion (IL-ionic liquid). Chất lỏng

ion được định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phân tử

trung hòa, trong đó IL thường cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ

hoặc vô cơ. Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một số khác kỵ nước

(hydrophobic). Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng như dung môi

cho nhiều phản ứng đặc biệt. Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi khảo sát sử

dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100% [25, 42, 73, 74].

1.3.2. Cấu trúc của chất lỏng ion Các cation thường gặp trong cấu trúc chất lỏng ion là amoni; sulfoni;

phosphoni; imidazoli; pyridini; pyrrolidini; thiazoli; oxazoli hay pyrazoli [25, 73,

87]. Các anion thường gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các anion halide có thể

là ; ; ; ; ; ; ;… Bằng các tổ hợp

anion/cation, có hơn 250 chất lỏng ion khác nhau có thể có sẵn trên thị trường.

Hexafluorophosphate, tetrafluoroborate, alkyl sulfate, trifluoromethanesulfonate

(triflate) và các halide là một số anion có thể có và được bán ở dạng thương phẩm.

Muối dialkylimidazoli bất đối xứng có các nhóm thế alkyl R1 khác R3 (Hình

1.20) [30] được quan tâm nghiên cứu nhiều nhất vì có nhiệt độ nóng chảy thấp

(dạng lỏng ở nhiệt độ phòng) [25, 73, 87].

Hình 1.2. Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazoli.

1.3.3. Ứng dụng của chất lỏng ion Chất lỏng ion thể hiện được nhiều ưu điểm so với các dung môi hữu cơ truyền

thống và cũng nhờ đó chúng được xem như những dung môi xanh cho tổng hợp hữu

cơ. Các tính chất đặc trưng tổng quát của chất lỏng ion thường gặp là [25, 73, 87]:

- Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi. Do đó,

chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho người vận hành

cũng như đối với môi trường sống - là các vấn đề thường gặp khi sử dụng các dung

môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống.

- Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt độ cao và không bị phân hủy. Vì vậy, có thể

thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả.

- Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ,

chất vô cơ cũng như các hợp chất cơ kim.

- Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí như H2; O2; CO; CO2.

Do đó, chúng là dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí như

hydrogen hóa chất xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí…

1.4. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK

1.4.1. Giới thiệu chung “Hóa học click” được K. Barry Sharpless đặt ra vào năm 1998 và được

Sharepless, Hartmuth Kolb và M.G Finn mô tả năm 2001 [34, 35, 89]. Theo đó, các

phản ứng có năng suất cao, phạm vi rộng, chỉ tạo ra những sản phẩm phụ có thể loại

bỏ được mà không cần sắc kí, đều có độ tinh khiết, đơn giản để thực hiện và có thể

tiến hành dễ dàng là mục tiêu của Hóa học click. Lĩnh vực nghiên cứu về phản ứng

click gọi là Hóa học click, miêu tả các quá trình kết nối những cấu trúc nhỏ lại với

nhau thành những cấu trúc lớn hơn bằng phản ứng hóa học. Giống như các chu trình

tổng hợp trong tự nhiên, các phân tử lớn đều được hình thành từ những phần nhỏ

hơn, đây chính là ý tưởng hình thành nên phản ứng click.

Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dược liệu có liên quan các phân

tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong

việc tìm kiếm những sản phẩm mới. Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên

kết carbon-dị tố-carbon trong môi trường nước với nhiều loại hóa chất khác nhau để

tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau [34, 35, 89].

Ưu điểm của phản ứng click [7, 18, 23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89]:

- Sử dụng nguyên liệu và thuốc thử bắt đầu có sẵn.

- Điều kiện phản ứng đơn giản (không nhạy với oxy hay nước)

- Phản ứng không dung môi hay dung môi ôn dịu (nước, methanol) hay dung

môi dễ tách loại sau phản ứng.

- Cô lập sản phẩm dễ dàng bằng kết tinh hay lọc.

- Phản ứng bền trong điều kiện sinh lí.

Yêu cầu để một phản ứng được gọi là click [34, 35, 53, 56, 89]:

- Phản ứng được ứng dụng linh động trong phạm vi rộng.

- Cho hiệu suất phản ứng cao.

- Chỉ tạo ra sản phẩm phụ không độc hại và dễ tách loại.

- Phản ứng có tính chọn lọc lập thể.

Ứng dụng: Phản ứng click có tính ứng dụng rất rộng rãi trong nhiều lĩnh vực

như [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89]:

- Vật liệu polymer (tổng hợp các dendrimer- loại polymer giống như nhánh cây).

- Trong sinh học (tổng hợp ghép các mạch polymer lên các đại phân tử như

enzyme hay protein tạo thành các loại vật liệu lai có chức năng và ứng dụng mạnh).

- Trong y học (tổng hợp các polymer chức năng thay đổi hình dạng theo điều

kiện môi trường như pH hay nhiệt độ…) bằng các phương pháp “ghép from” hay

“ghép onto” lên các giá mang; trong công nghệ nano (quá trình biến tính bề mặt

clay, silica, graphen).

Một số ứng dụng khác của phản ứng click [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79,

89]: Khám phá sản phẩm tự nhiên, nghiên cứu chế tạo thuốc; sửa

đổi DNA và nucleotide bằng phương pháp triazole; khoa học vật liệu, công nghệ

nano, vật liệu sinh học…

1.4.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyne Trong số các kiểu phản ứng “click” để tạo ra dị vòng 1H-1,2,3-triazole thì

phản ứng của các alkyl đầu mạch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được

các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vì sự dễ dàng xảy ra của phản ứng với hiệu

suất cao.

Phản ứng click điển hình [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89] là phản ứng

của azide với alkyl dưới chất xúc tác đồng (I) tạo ra sản phẩm là hai phân tử nối với

nhau thông qua vòng triazole: Cu(I)-Cyclization Azide-Alkyne (CuAAC). Sự tổng

hợp triazole đầu tiên, từ dietyl acetylendicarboxylate và phenyl azide, được đề xuất

bởi Arthur Michael vào năm 1893 [79]. Sau đó, vào giữa thế kỷ XX, tất cả nghiên

cứu về phản ứng tuần hoàn lưỡng cực 1,3 đã lấy tên Huisgen sau khi ông nghiên

cứu về động học phản ứng và điều kiện của chúng. Việc sử dụng chất xúc tác đồng

trong nước là một cải tiến của phản ứng được sử dụng lần đầu bởi Rolf Huisgen vào

những năm 1970.

Chất xúc tác hoạt tính Cu(I) có thể được tạo ra từ muối Cu(I) hoặc muối Cu(II)

sử dụng natri ascorbate làm chất khử [23, 28, 34, 35, 44, 45, 46, 53, 79, 89], MOF-5

[73, 81]. Bổ sung một lượng natri ascorbate dư thừa để ngăn ngừa sự hình thành các

sản phẩm oxy hoá. Cơ chế phản ứng đầu tiên được đề xuất chỉ có một nguyên tử

đồng làm chất xúc tác, nhưng các nghiên cứu đồng vị đã cho thấy sự đóng góp của

hai nguyên tử đồng có chức năng khác biệt trong cơ chế CuAAC. Các nghiên cứu đã

chỉ ra rằng phản ứng là bậc thứ hai đối với Cu. Người ta đã gợi ý rằng trạng thái

chuyển đổi liên quan đến hai nguyên tử đồng. Một nguyên tử đồng được liên kết với

alkyne đầu mạch tạo thành acetylide giải phóng ra nguyên tử H+, trong khi nguyên tử

Cu khác lại hoạt động để tạo liên kết với azide. Một kim loại đồng kết hợp tạo thành

vòng sáu giả định. Nguyên tử đồng thứ 2 góp phần làm bền hóa vòng 6 nói trên. Sự

co dãn của mạch dẫn đến dẫn xuất triazoleyl-đồng bị phân cắt bởi H+, sinh ra sản

phẩm triazole và kết thúc chu trình chất xúc tác.

Ngoài các hợp chất kiểu O-, S- và N-glucoside của monosaccharide với các

amin dị vòng (indole, imidazole, quinoline, quinazoline, pyrimidine, pyridine...)

[13, 61, 62], các glycosylamin đã được quan tâm nghiên cứu cả về mặt lí thuyết

cũng như thực nghiệm. Trong thời gian gần đây đã có một số công bố đề cập đến

phản ứng click ở các monosaccharide, trong đó, natri azide được sử dụng làm hợp

phần azide thay vì azide hữu cơ thông thường, trong phản ứng với các O-propargyl

glycoside [28, 88]. Trên cơ sở này, luận án tập trung nghiên cứu tổng hợp 1H-1,2,3-

triazole chứa hợp phần đường D-glucose và dị vòng pyran hoặc chromene thế.

CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM

2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ Để hoàn thành mục đích của luận án, chúng tôi đã sử dụng các phương pháp

tổng hợp theo truyền thống (như đun nóng hồi lưu, khuấy, gia nhiệt) và phương

pháp phản ứng nhiều thành phần với hai kĩ thuật tiến hành phản ứng khác nhau: Kĩ

thuật khuấy liên tục ở nhiệt độ phòng: phản ứng nhiều thành phần được khuấy ở

nhiệt độ phòng với các dung môi thông dụng như: nước, ethanol… Kĩ thuật khuấy

liên tục có điều khiển nhiệt độ: phản ứng nhiều thành phần được khuấy ở nhiệt độ

cao hơn nhiệt độ phòng để rút ngắn thời gian phản ứng, đồng thời thu được sản

phẩm theo cơ chế dự định.

2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết - Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng phương pháp đo mao quản trên máy đo

nhiệt độ nóng chảy Stuart SMP3 (Bibby Sterilin-Anh).

- Phương pháp kết tinh lại: các chất được làm sạch bằng cách kết tinh lại từ

các dung môi hữu cơ thông thường như ethanol 96%, toluene…

- Sắc kí lớp mỏng (SKLM): trên bản mỏng silicagel tráng sẵn Silufol 60 F254

(Merk, Đức), dùng để theo dõi quá trình phản ứng, xác định thời điểm kết thúc phản

ứng và kiểm tra độ tinh khiết định tính của sản phẩm sau khi tinh chế bằng cách kết

tinh lại. Hệ dung môi triển khai phụ thuộc vào đặc điểm cấu trúc của từng dãy chất.

2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc Các phương pháp phổ hiện đại (IR, NMR, MS và X-ray) được sử dụng để

phân tích và xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được. Được đo tại khoa

Hóa học, trường ĐH Khoa học Tự nhiên. Địa chỉ: 19 Lê Thánh Tông, quận Hoàn

Kiếm, TP Hà Nội

2.1.3.1. Phổ IR

Phổ IR được ghi trên máy phổ FT-IR Affinity-1S (Shimadzu, Nhật Bản) với

kĩ thuật ép viên mẫu với bột KBr trong vùng băng sóng 4000500 cm1, độ phân

giải 4 cm1. Phổ IR xác định sự có mặt của các nhóm chức có mặt trong phân tử hợp

chất đã tổng hợp, từ đó cho biết sự thay đổi trong quá trình chuyển hoá các hợp chất

của luận án.

2.1.3.2. Phổ NMR

Phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trên máy phổ Avance Spectrometer

AV500 (BRUKER, Đức), trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS ở nhiệt

độ phòng (300K). Phổ 1H NMR được đo ở tần số máy 500,13 MHz và phổ 13C

NMR được đo ở tần số máy 125,77 MHz. Một số hợp chất đại diện trong từng dãy

chất đã tổng hợp được đo phổ 2D NMR (như COSY, HSQC và HMBC). Phổ 1H

NMR cung cấp các dữ liệu về độ chuyển dịch hoá học H, tỉ lệ cường độ giữa các

tín hiệu cộng hưởng, độ bội và dạng tín hiệu cộng hưởng, hằng số ghép cặp J, tương

quan giữa các hằng số ghép cặp này, từ đó giúp cho việc khẳng định khung cấu trúc,

vị trí các nhóm thế trong phân tử. Phổ 13C NMR cho biết trong phân tử hợp chất có

bao nhiêu loại nguyên tử carbon, độ chuyển dịch hoá học C và bậc của các nguyên

tử carbon, và cùng với phổ 1H NMR để xác định cấu trúc của hợp chất cũng như vị

trí của các nhóm thế.

2.1.3.3. Phổ MS

Phổ MS được ghi trên máy phổ LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific, Mĩ)

với phương pháp ion hoá là phun mù điện (ESI). Phổ MS cho biết số khối của ion

phân tử hoặc ion “giả phân tử”, từ đó xác định được trọng lượng phân tử của hợp

chất được ghi phổ phù hợp với trọng lượng phân tử của hợp chất dự kiến được tổng

hợp. Tuỳ theo phương thức phá mẫu (ESI+ hoặc ESI) mà ion ghi nhận được là ion

dương hoặc ion âm. Do năng lượng bắn phá nhỏ nên sự phân mảnh là không đáng

kể, song pic ion phân tử (M+) hoặc pic “giả phân tử” (M+H, M+Na hoặc MH)

thường có cường độ tương đối khá lớn.

2.1.3.4. Phương pháp X-ray đơn phân tử

Phương pháp X-ray đơn phân tử là phương pháp hiện đại nhất để xác định

cấu trúc phân tử của một hợp chất hữu cơ. Từ phương trình Bragg, người ta tính

toán độ dài của các cạnh tế bào cơ sở (a,b,c), chỉ số Miler (h,k,l), góc giữa các trục

tinh thể (α, β, γ), thể tích tế bào tinh thể cơ sở (V) và số lượng phân tử (n) xây dựng

nên tế bào cơ sở. Mặt khác, khi chiếu bức xạ tia X vào phân tử, ở mỗi trung tâm liên

kết sẽ phát ra một cặp tín hiệu Friedel phản xạ theo hai hướng (h,k,l) và hướng

ngược lại (-h, -k, -l). Cường độ của tín hiệu Friedel (Fhkl, F-h,-k-l) được tính toán nhờ

cường độ của tín hiệu nhiễu xạ (Ihkl). Bằng cách đo cường độ của tất cả các tín hiệu

nhiễu xạ Ihkl theo mặt h, k, l khi đã biết được các thông số cơ bản của tế bào cơ sở

theo phương trình Bragg ở trên, người ta sẽ tính toán được mật độ electron tại mọi

điểm trong không gian của tế bào cơ sở, từ đó có thể xây dựng được bản đồ mật độ

điện tích của phân tử. Từ dữ liệu bản đồ mật độ electron, chương trình máy tính sẽ

dựng được cấu trúc không gian ba chiều của phân tử.

2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học 2.1.4.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật

Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định được tiến hành để đánh giá hoạt tính

kháng sinh của các mẫu chiết được thực hiện trên phiến vi lượng 96 giếng (96-well

microtiter plate) theo phương pháp hiện đại của Vander Bergher và Vlietlinck

(1991), và McKane & Kandel (1996).

Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm:

+ Vi khuẩn Gram-(−): Escherichia coli (ATCC 25922, E.c.); Pseudomonas

aeruginosa (ATCC 25923, P.a.).

+ Vi khuẩn Gram-(+): Bacillus subtillis (ATCC 11774, B.s.); Staphylococus

aureus (ATCC 11632, S.a.).

+ Nấm sợi: Aspergillus niger (439, A.n.); Fusarium oxysporum (M42, F.o.).

+ Nấm men: Candida albicans (ATCC 7754, C.a.); Saccharomyces cerevisiae

(SH 20, S.c.).

Chứng dương tính: Streptomycin cho vi khuẩn Gram-(+); Tetracycline cho vi

khuẩn Gr-(−); Nystatin hoặc Amphotericin B cho nấm sợi và nấm men. Kháng sinh

pha trong DMSO 100% với nồng độ thích hợp. Chứng âm tính: Vi sinh vật kiểm

định không trộn kháng sinh hoặc chất thử.

Môi trường duy trì và bảo tồn giống: Saboraud Dextrose Broth cho nấm men và

nấm mốc. Trypcase Soya Broth cho vi khuẩn. Môi trường thí nghiệm: Eugon Broth

cho vi khuẩn, Mycophil cho nấm.

Tiến hành thí nghiệm: Các chủng kiểm định được hoạt hóa và pha loãng theo

tiêu chuẩn McFarland 0,5 rồi tiến hành thí nghiệm. Các phiến thí nghiệm được đặt

trong tủ ấm 37°C/24 giờ cho vi khuẩn và 30°C/48 giờ đối với nấm sợi và nấm men.

Tính kết quả

+ Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC-Minimum Inhibitory Concentration) của mẫu:

Các mẫu được pha loãng theo các thang nồng độ thấp dần, để tính nồng độ ức chế

tối thiểu (MIC) là nồng độ mà ở đó vi sinh vật bị ức chế gần như hoàn toàn.

+ Nồng độ ức chế 50% vi sinh vật (IC50) của mẫu có hoạt tính: Các mẫu có

hoạt tính được pha loãng theo 10 thang nồng độ. Giá trị IC50 được xác định bằng

chương trình Table curve theo thang giá trị logarit của đường cong phát triển của vi

sinh vật và nồng độ chất thử để tính giá trị IC50.

2.1.4.2. Thăm dò hoạt tính chống oxy hóa

Đây là phương pháp đã được công nhận để xác định nhanh hoạt tính chống

oxy hóa dựa trên khả năng bẫy các gốc tự do tạo bởi DPPH (1,1-diphenyl-2-

picrylhydrazyl; Brand-Williams et al. 1995, Shela et al. 2003, Kumar et al. 2013).

Chất thử được hòa trong dimethyl sulfoxide (DMSO 100%) và DPPH được pha

trong ethanol 96%. Sự hấp thụ của DPPH ở bước sóng  = 515 nm được xác định

bằng máy đọc ELISA sau khi nhỏ DPPH vào dung dịch mẫu thử trên phiến vi lượng

96 giếng. Kết quả các thử nghiệm được thể hiện là giá trị trung bình của ít nhất 3

phép thử lặp lại ± độ lệch chuẩn (p ≤ 0,05).

Khả năng trung hòa các gốc tự do (Scavenging capacity, SC%, g/ml): Giá

trị trung bình của SC (%) ở các nồng độ mẫu được đưa vào chương trình xử lí số

liệu Excel theo công thức:

Độ lệch tiêu chuẩn  tính theo công thức của Ducan như sau:

Mẫu (chất thử) được pha loãng thành các nộng độ giảm dần, lặp lại 3 lần ở

mỗi nồng độ. Hiệu quả bẫy gốc tự do tạo bởi DPPH của mỗi mẫu được tính dựa trên

% trung hòa gốc tự do so với mẫu trắng (Blank) và chứng âm tính. Mẫu có biểu hiện

hoạt tính chống oxy hóa trên hệ DPPH được thực hiện các bước tiếp theo để tìm giá

trị SC50 (µg/ml). Giá trị SC50 là nồng độ của chất thử mà tại đó trung hòa được 50%

các gốc tự do, được xác định bằng phần mềm TableCurve AISN Sofware (Jandel

Scientific) qua giá trị SC% và dãy các nồng độ chất thử tương ứng.

Các thử nghiệm hoạt tính sinh học được thử tại Phòng Sinh học thực nghiệm,

Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên. Địa chỉ: nhà 1H, số 18 Hoàng Quốc Việt,

2.2. THỰC NGHIỆM

Cầu Giấy, Hà Nội

Để thực hiện luận án về đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp

chất 2-amino-4H-pyran-3-carbonitril”, chúng tôi đã thực hiện các nhiệm vụ sau:

1. Điều chế một số ester propargyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-(phenyl)-4H-

pyran-3-carboxylate thế, là tiền chất để tổng hợp các 1H-1,2,3-triazole có chứa

đồng thời vòng 4H-pyran và D-glucose bằng phản ứng click.

2. Tổng hợp một số tiền chất 2-amino-4-(phenyl)-7-propargyloxy-4H-

chromene-3-carbonitrile thế từ 2-amino-4-(phenyl)-7-hydroxy-4H-chromene-3-

carbonitrile thế tương ứng để tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole có chứa đồng

thời vòng 4H-chromene-3-carbonitrile và D-glucose bằng phản ứng click.

3. Tổng hợp một số tiền chất ethyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-(phenyl)-4H-

pyran-3-carboxylate thế để nghiên cứu phản ứng với dichloroacetyl chloride và với

anhydride acetic.

4. Tổng hợp một số hợp chất 4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine, là tiền chất để tổng

hợp 1H-1,2,3-triazole thế.

5. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp vật

lí hiện đại như phổ IR, phổ NMR kết hợp với phổ 2 chiều như COSY, HMBC,

HSQC, phổ khối lượng và phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

6. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và hoạt tính chống oxy hoá

của một số hợp chất 1H-1,2,3-triazole thế đã tổng hợp được.

Sơ đồ chung bao gồm các phản ứng được sử dụng để thực hiện các nhiệm vụ

trên của luận án được chỉ ra trong Sơ đồ 2.1.

Sơ đồ 2.1. Các phản ứng được sử dụng trong luận án.

2.2.1. Tổng hợp propargyl acetoacetate

Propargyl alcolhol (1; 71 mmol; 39,8 g; 4,1 ml) trong 50 ml THF khan được

nhỏ vào huyền phù của NaH 80% (2,14 g; 7,1 mmol) trong 150 ml THF khan ở

nhiệt độ phòng. Sau khi khuấy tiếp 60 phút ở nhiệt độ phòng, dung dịch của 2,2,6-

trimethyl-1,3-dioxen-4-one (2; 71 mmol; 10 g; 9,3 ml) trong 100 ml THF khan được

nhỏ giọt vào trong khi khuấy đều, rồi khuấy tiếp ở nhiệt độ phòng trong vòng 4 giờ,

sau đó, thêm 50 ml ether vào. Dung dịch NH4Cl bão hòa (300 ml) được rót vào hỗn

hợp phản ứng trong khi khuấy đều, khi đó sự phân lớp xảy ra. Tách lấy phần hữu cơ

ở trên, rửa bằng dung dịch NaCl bão hoà (2×400 ml), làm khô bằng CaCl2 khan và

cất loại dung môi dưới áp suất giảm. Tinh chế sản phẩm bằng sắc kí cột trên silica

gel với hệ dung môi rửa giải ether : n-hexane (40/60 v/v) [8]. Hiệu suất 77% (7,8 g).

Sản phẩm thô thu được đủ tinh khiết cho các chuyển hoá tiếp theo mà không cần

thiết tinh chế. Phổ IR (neat) ν (cm−1): 3281, 2951, 2920, 2852, 2129, 1746, 1712,

1668, 1626, 1562, 1454, 1392, 1358, 1271, 1146.

2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide Sơ đồ phản ứng như sau:

Bước 1: Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl bromide

Hỗn hợp phản ứng gồm 40 ml anhydride acetic (có chứa 0,24 ml acid

perchloric 57%) và 10 g α-D-glucose monohydrat (được cho vào khi giữ nhiệt độ

phản ứng không vượt quá 30−40°C, nếu cần thiết thì làm lạnh). Sau đó làm lạnh

hỗn hợp phản ứng xuống dưới 20°C, thêm 3,1 g phosphorus đỏ vào. Nhỏ giọt 5,8

ml brom vào trong khi làm lạnh, sao cho nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng không vượt

quá 20°C và không thấp hơn 16°C. Sau đó, nhỏ tiếp 3,6 ml nước vào phản ứng

trong khi nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng ở 20°C. Khuấy tiếp ở nhiệt độ này trong

30 phút, sau đó thêm 2 giờ nữa ở nhiệt độ phòng. Thêm 100 ml dichloromethane

vào bình phản ứng, lắc mạnh, lọc bỏ cặn phosphorus. Tách lấy lớp dichloromethane,

rửa lớp hữu cơ 3 lần bằng nước lạnh băng, rồi bằng dung dịch NaHCO3 bão hoà đến

pH 7. Làm khô bằng CaCl2, lọc bỏ chất làm khô, loại bỏ dung môi dưới áp suất

giảm, thu được 19,4 g sản phẩm ở dạng siro, hiệu suất 83%. Sản phẩm đủ tinh khiết

cho chuyển hoá tiếp theo mà không cần thiết tinh chế.

Bước 2: Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide

Cho 9,2 g (141,5 mmol) NaN3 vào dung dịch có chứa 19,4 g (47,2 mmol)

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl bromide thô đã được tổng hợp ở trên vào trong

250 ml DMF khan. Hỗn hợp được đun nóng ở 70°C trong khi khuấy trong 3 giờ, sau

đó, dung môi được loại bỏ bằng cách cất quay dưới áp suất giảm, rồi thêm nước vào

phần cặn đã được làm nguội về nhiệt độ phòng để hoà tan các muối vô cơ. Lọc hút,

rửa sản phẩm rắn vài lần bằng nước. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Thu được 15,85 g

chất tinh thể hình kim màu trắng. Hiệu suất 90%, Đnc 126−128°C.

2.2.3. Tổng hợp các hệ chất xúc tác đồng 2.2.3.1. Chất xúc tác Cu/Montmorillonite K10

Cho Montmorillonite K10 (4,7 mmol; 2 g) vào trong 50 ml nước cất, sau đó

trong khi vừa khuấy đều vừa thêm từ từ 50 ml dung dịch CuSO4 0,1M vào huyền phù

nhận được (được pha từ 0,798 g CuSO4 hay 1,248 g CuSO4.5H2O), và tiếp theo, natri

ascorbate (5 mmol; 1 g) được cho từ từ vào hỗn hợp nhận được. Hỗn hợp được khuấy

trong vòng 20 giờ ở nhiệt độ phòng (25−27°C), lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước cất

(5×10 ml) và sấy ở 80°C trong 16 giờ. Sản phẩm thu được là chất rắn màu xám, hiệu

suất 1,56 g (78%).

2.2.3.2. Chất xúc tác CuNPs/Montmorillonite K10

Chuẩn bị 2 dung dịch, bao gồm:

Dung dich I: Hòa tan Cu(OCOCH3)2.2H2O (0,3×10−3 mol; 0,06 g) trong 20 ml nước

cất (dung dịch a). Hòa tan CTAB (cetyltrimethylammoni bromide; 0,0572 g) trong

20 ml nước cất (dung dịch b). Trộn dung dịch a và dung dịch b với nhau và nhỏ

từng giọt dung dịch NH4OH 25% vào, cho đếnn dung dịch chuyển từ màu xanh

sang màu xanh sẫm, không có kết tủa.

Dung dịch II: Hòa tan CTAB (cetyltrimethylammoni bromide 0,0572 g) trong 50 ml

nước cất, cho vào đó 0,05 ml dung dịch hydrazin hydrat 85%.

Sau đó, đun nóng hỗn hợp nhận được đến 80°C, rồi nhỏ từng giọt dung dịch

I vào dung dịch II trong khi vừa khuấy đều. Khi đó, màu của hỗn hợp chuyển từ

không màu đến màu vàng sáng, da cam rồi nâu và cuối cùng là màu đỏ đồng của

Cu(0) do sự tạo thành keo kim loại. Sau đó, trong khi vừa khuấy đều vừa cho từ từ

từng lượng nhỏ của 2 g Montmorillonite K10 vào dung dịch keo kim loại vừa nhận

được, và hỗn hợp được tiếp tục được khuấy ở 80°C trong vòng 30 phút. Trong quá

trình này, sau ~1 phút, màu đỏ đồng biến mất và nhận được khối nhão của hệ kim

loại được hấp phụ trên clay nanocomposite. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước cất

(5×10 ml) và sấy khô ở 70°C trong 18 giờ. Sản phẩm thu được là chất rắn màu xám

xanh. Hiệu suất 1,75 g (87,5%).

2.2.3.3. Chất xúc tác Cu@MOF-5

Chuẩn bị hai dung dịch, bao gồm: Dung dịch 1: Cu(NO3)2.3H2O (4,37 mmol;

1,053 g) trong 45 ml DMF. Dung dịch 2: acid terephthalic (4,37 mmol; 0,724 g)

trong 45 ml DMF. Rót từ từ dung dịch 1 vào dung dịch 2 trong khi khuấy đều, dung

dịch có màu xanh nước biển của đồng(II) nitrat trở thành dung dịch trong suốt có

màu xanh lá mạ, sau một vài phút thì kết tủa trắng xuất hiện. Đặt hỗn hợp nhận

được vào tủ có nhiệt độ 110°C trong vòng 72 giờ. Theo thời gian, kết tủa màu trắng

được thay thế bằng kết tủa màu xanh. Để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ

phòng, lọc lấy sản phẩm màu xanh, rửa bằng dichloromethane (3×20 ml), rồi hoạt

hoá ở nhiệt độ 120°C trong 6 giờ. Thu được 1,57 g Cu@MOF-5, hiệu suất 88%.

Sản phẩm được bảo quản trong tủ sấy ở nhiệt độ 50−60°C, khi đó, hoạt tính xúc tác

của nó nhìn chung không thay đổi.

2.2.4. Tổng hợp một số chất lỏng ion 2.2.4.1. Tổng hợp 1-butyl-3-methylimidazoli bromide

Cho lần lượt 1-methylimidazole (0,1 mol; ml), 1-bromobutan (0,1 mol; ml)

vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml, rồi vừa khuấy vừa đun nóng hồi lưu hỗn hợp

phản ứng trong 48 giờ ở nhiệt độ 75−80°C trên nồi cách thuỷ. Sau đó, gạn bỏ lớp

chất lỏng ở trên, cho thêm vào đó 30 ml ethyl acetate, khuấy mạnh để loại bỏ các

chất đầu chưa phản ứng, gạn bỏ lớp ethyl acetate, lặp lại quá trình này thêm 3 lần

nữa để bảo đảm rằng toàn bộ vết các chất đầu đã được loại bỏ hoàn toàn. Cho hỗn

hợp cuối cùng vào phễu chiết và tách lấy lớp chất lỏng ở dưới, tiến hành cô quay ở

áp suất giảm (~ 5 mmHg) ở 70°C để loại bỏ hoàn toàn ethyl acetate và vết ẩm, thu

được chất lỏng màu vàng, là chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazoli bromide

([Bmim]Br. Hiệu suất 72%.

2.2.4.2. Tổng hợp 1-butyl-3-methylimidazoli hydroxide

Cho từ từ KOH rắn (2,3 g) vào dung dịch của [Bmim]Br (8,8 g, 40 mmol)

trong 20 ml DCM khan. Hỗn hợp được khuấy mạnh ở nhiệt độ phòng trong 10 giờ.

Sau đó, kết tủa KBr và KOH chưa phản ứng được lọc bỏ, thu lấy dịch lọc rồi tiến

hành cô quay ở áp suất giảm để loại bỏ DCM và vết ẩm, thu được [Bmim]OH. Phần

sản phẩm này được rửa bằng diethyl ether (2×20 ml), sau đó vết ether và vết nước

được loại bỏ ở áp suất giảm trong 10 giờ ở 90°C, thu được sản phẩm nâu đen, là 1-

butyl-3-methylimidazoli hydroxide, [Bmim]OH. Hiệu suất phản ứng 78%.

2.2.4.3. Tổng hợp triethylammoni acetate

(CH3CH2)3N + CH3COOH → (CH3CH2)3HN+O−COCH3

Cho triethylamin (0,1 mol; 13,8 ml) vào bình cầu 2 cổ, lắp sinh hàn hồi lưu

và nhúng vào nồi nước đá. Acid acetic băng (0,1 mol; 5,72 ml) được nhỏ giọt vào

trong khi khuấy mạnh trong vòng 1 giờ, sao cho nhiệt độ không vượt quá 15°C. Sau

đó hỗn hợp được khuấy tiếp 24 giờ ở nhiệt độ phòng, thu được chất lỏng nhớt màu

vàng. Rửa chất lỏng thu được bằng cách cho 50 ml ethyl acetate vào và khuấy trong

15 phút rồi tách bỏ dung môi (3×50 ml). Sau đó, loại bỏ vết dung môi và vết ẩm

dưới áp suất giảm ở 80°C trong 8 giờ. Sản phẩm thu được là chất lỏng nhớt dạng

dầu có màu vàng cam, là triethylammoni acetate, [Et3N]OAc. Hiệu suất 84%.

2.2.4.4. Tổng hợp triethylammoni formate [Et3N]For

(CH3CH2)3N + HCOOH → (CH3CH2)3HN+O−COH

Quá trình điều chế được thực hiện tương tự ở Phần 2.2.4.3 từ triethylamin

(0,1 mol; 13,8 ml) và acid formic 85% (0,1 mol; 3,77 ml). Sản phẩm thu được là

một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu vàng cam, là triethylammoni formate,

[Et3N]For. Hiệu suất 76%.

2.2.5. Tổng hợp các hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate thế Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình phản ứng chung: Hỗn hợp phản ứng bao gồm benzaldehyde (thế)

thích hợp (4a-k,m), propargyl acetoacetate (3; 5 mmol; 0,77 g; 0,7 ml) và

malononitrile (5 mmol; 0,31 ml) trong 10 ml ethanol 96%. Sau đó nhỏ giọt từ từ 2

ml dung dịch ammonia 25% vào trong khi khuấy đều, rồi khuấy tiếp trong 3 giờ ở

nhiệt độ phòng. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng một lượng nhỏ ethanol 96% lạnh, kết

tinh lại trong ethanol 96%, nhận được propargyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-

(phenyl)-4H-pyran-3-carboxylate thế. Áp dụng qui trình trên cho các hợp chất thế

khác. Lượng các chất phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.1.

Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 5a-k,m

STT Đnc (C)  (%) Dãy chất 5a-k,m

1 152-154 48 5a

2 162-164 33 5b

3 205-207 45 5c

4 210-212 53 5d

5 182-184 61 5e

6 168-170 40 5f

7 173-174 67 5g

8 199-200 73 5h Benzaldehyde thế 4a-k,m R=H; 5 mmol; 0,51 ml R=4-NO2; 5 mmol; 0,76 g R=3-NO2; 5 mmol; 0,76 g R=2-NO2; 5 mmol; 0,76 g R= 2,4-diCl; 5 mmol; 0,88 g R= 4-Cl; 5 mmol; 0,7 g R= 3-Cl; 5 mmol; 0,7 g R= 2-Cl; 5 mmol; 0,7 g

R= 4-Me; 5 mmol 9 167-169 71 5i

10 170-172 49 5j

11 172-174 46 5k

12 170-172 47 5m R= 4-isopropyl; 5 mmol; 0,76 ml R= 4-OCH3; 5 mmol; 0,61 ml R= 2-OCH3; 5 mmol; 0,61 ml Dạng bề ngoài Chất rắn màu trắng Tinh thể vàng nhạt Tinh thể vàng nhạt Tinh thể vàng nhạt Chất rắn vàng nhạt Tinh thể vàng nhạt Tinh thể vàng nhạt Tinh thể vàng nhạt Tinh thể màu trắng Tinh thể vàng nhạt Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng

2.2.6. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran

và D-glucose

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Các chất xúc tác đồng đã được điều chế ở Phần 2.2.3 được khảo sát cho phản

ứng click của hợp chất đại diện 1H-1,2,3-triazole 7a (R = H) như sau.

2.2.6.1. Phương pháp A: Sử dụng chất xúc tác CuSO4.5H2O+natri ascorbate

Hỗn hợp phản ứng gồm propargyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-

pyran-3-carboxylate 5a (1 mmol; 0,294 g) và 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl azide 6 (1 mmol; 0,373 g) được hòa tan trong 5 ml DMSO và khuấy

ở nhiệt độ phòng. Nhỏ giọt từ từ 5 ml nước cất vào, kết tủa trắng của chất hữu cơ

xuất hiện. Cho tiếp vào đó CuSO4.5H2O (0,375 g), hỗn hợp chuyển thành màu xanh

của muối đồng. Tiếp theo, cho từng lượng nhỏ của natri ascorbate (0,6 g) vào, hỗn

hợp chuyển dần sang màu vàng đậm, cho thấy sự biến đổi của Cu(II) thành Cu(I).

Trong tiến trình phản ứng, màu của hỗn hợp chuyển từ màu vàng đậm, sau 24 giờ

khuấy ở nhiệt độ phòng, sang màu xanh của Cu(II) và đôi khi xuất hiện cả kết tủa

màu đỏ nâu, có thể là màu của Cu(0). Hỗn hợp phản ứng có sự chuyển màu rõ rệt,

cho thấy rằng phản ứng đang xảy ra. Tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC

với hệ dung môi n-hexan:ethyl acetate = 1:1 (theo thể tích) và được hiện bằng hơi

iod. Sau đó, nước và NaCl bão hòa được cho vào với lượng bằng thể tích rồi chiết

bằng CHCl3, rửa lớp CHCl3 bằng HCl và cuối cùng rửa bằng NaHCO3 bão hòa.

Tách lấy lớp hữu cơ, cất loại dung môi dưới áp suất giảm. Phần cặn được kết tinh

lại bằng ethanol 96%. Sản phẩm 7a là chất rắn màu trắng. Hiệu suất: 60,7%.

2.2.6.2. Phương pháp B: sử dụng chất xúc tác Cu0/Montmorillonite K10

Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ propargyl 6-amino-5-

cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate 5a (1 mmol; 0,294 g) và 2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 6 (1 mmol; 0,373 g) trong 5 ml tert-

butanol và 5 ml nước cất. Cho tiếp chất xúc tác Cu/Montmorillonite K10 (0,5%

mol; 0,00246 g) vào, khuấy trong 1 phút rồi cho tiếp 0,1 ml triethyl amin vào. Hỗn

hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng, sau 30 phút dung dịch có màu vàng

đậm. Trong tiến trình phản ứng, hỗn hợp phản ứng có sự chuyển màu rõ rệt, cho

thấy rằng phản ứng đang xảy ra: Màu của hỗn hợp từ vàng nhạt sang vàng đậm hơn,

sau 24 giờ, hỗn hợp có màu đỏ. Tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC với hệ

dung môi n-hexan:ethyl acetate = 1:1 (theo thể tích) và được hiện bằng hơi iod. Sau

đó cho nước và NaCl bão hòa vào rồi chiết bằng CHCl3, rửa lớp CHCl3 bằng HCl

và cuối cùng rửa bằng NaHCO3 bão hòa. Tách lấy lớp hữu cơ, cất loại dung môi

dưới áp suất giảm. Phần cặn được kết tinh lại bằng ethanol 96%. Sản phẩm 7a là

chất rắn màu trắng. Hiệu suất: 72,2%.

2.2.6.3. Phương pháp C: Sử dụng chất tác CuNPs/Montmorillonite K10

Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ propargyl 6-amino-5-

cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate 5a (1 mmol; 0,294 g) và 2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide (6, 0,373 g) trong 5 ml tert-butanol. Cho

tiếp chất xúc tác CuNPs/Montmorillonite K10 (0,5% mol; 0,00246 g) và 0,1 ml

nước cất vào và khuấy ở 85−87°C, sau 30 phút dung dịch có màu vàng đậm. Trong

tiến trình phản ứng, hỗn hợp phản ứng có sự chuyển màu rõ rệt, cho thấy rằng phản

ứng đang xảy ra: Màu của hỗn hợp từ vàng nhạt sang vàng đậm hơn sau 60 phút.

Tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC với hệ dung môi n-hexan:ethyl acetate

= 1:1 (theo thể tích) và được hiện bằng hơi iod. Sau đó cho nước và NaCl bão hòa

vào rồi chiết bằng CHCl3, rửa lớp CHCl3 bằng HCl cuối cùng rửa bằng NaHCO3

bão hòa. Tách lấy lớp hữu cơ, cất loại dung môi dưới áp suất giảm. Phần cặn được

kết tinh lại bằng ethanol 96%. Sản phẩm 7a là chất rắn màu trắng. Hiệu suất: 94,8%.

2.2.6.4. Phương pháp D: Sử dụng chất xúc tác CuI

Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ propargyl 6-amino-5-

cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate 5a (1 mmol; 0,294 g) và 2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 6 (1 mmol; 0,373 g) trong 5 ml tert-

butanol. Cho tiếp chất xúc tác CuI (10% mol) và 0,1 ml H2O vào, hỗn hợp phản ứng

được khuấy hồi lưu ở 85−87°C trong 60 phút. Tiến trình phản ứng được kiểm tra

bằng TLC với hệ dung môi n-hexan:ethyl acetate = 1:1 (theo thể tích) và được hiện

bằng hơi iod. Sau đó cho nước và NaCl bão hòa vào rồi chiết bằng CHCl3, rửa lớp

CHCl3 bằng HCl cuối cùng rửa bằng NaHCO3 bão hòa. Tách lấy lớp hữu cơ, cất

loại dung môi dưới áp suất giảm. Phần cặn được kết tinh lại bằng ethanol 96%. Sản

phẩm 7a là chất rắn màu trắng. Hiệu suất: 94,8%.

2.2.6.5. Phương pháp E: Sử dụng chất xúc tác Cu@MOF-5

Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ propargyl 6-amino-5-

cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate 5a (1 mmol; 0,294 g) và 2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 6 (1 mmol; 0,373 g) trong 5 ml ethanol

tuyệt đối. Cho tiếp chất xúc tác Cu@MOF-5 (10% mol; 0,02 g) vào, rồi hỗn hợp

phản ứng được khuấy hồi lưu ở 79−80°C trong 30 phút. Tiến trình phản ứng được

kiểm tra bằng TLC với hệ dung môi n-hexan:ethyl acetate = 1:1 (theo thể tích) và

được hiện bằng hơi iod. Sau đó, lọc bỏ chất xúc tác rắn, cho dung môi bay hơi, hoặc

bổ sung toluene với lượng bằng thể tích vào, đun nóng và lọc. Sản phẩm 7a là chất

rắn màu trắng. Hiệu suất: 97,8%.

Các hợp chất 1-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gluco-pyranosyl)-1H-1,2,3-

triazole-4-yl)methyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-(phenyl)-4H-pyran-3-carboxylate

thế 7c-h,j-k,m khác được tổng hợp khi áp dụng hệ chất xúc tác và dung môi theo

phương pháp E, là phương pháp cho hiệu suất phản ứng cao nhất. Lượng các chất

phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.2.

Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 7a,c-h,j,m

STT  (%) Dạng bề ngoài Đnc (C) Dãy chất 7a,c-h,j,m

1 180-182 97,8 7a

2 137-139 95 7c

3 142-144 95 7d

4 128-130 85,5 7e

5 158-160 82 7f

6 158-160 82 7g

7 159-161 75 7h

8 226-228 80 7j

9 130-132 80 7m Dãy chất 5a,c-h,j,m R=H; 1 mmol; 0,29 g R=3-NO2; 1 mmol; 0,34 g R=2-NO2; 1 mmol; 0,34 g R=2,4-dichloro; 1 mmol; 0,36 g R=4-Cl; 1 mmol; 0,33g R=3-Cl; 1 mmol; 0,33g R=2-Cl; 1 mmol; 0,33g R=4-iPr; 1 mmol; 0,34g R=2-OCH3; 1 mmol; 0,32g Chất rắn màu trắng Chất rắn màu trắng Chất rắn màu trắng Chất rắn màu trắng ngà Chất rắn màu vàng Chất rắn màu vàng Chất rắn màu vàng Chất rắn màu trắng Chất rắn màu trắng ngà

2.2.7. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình chung: Hỗn hợp phản ứng gồm resorcinol (5 mmol; 0,55 g), malononitrile

(5 mmol; 0,33 g; 0,31 ml) và benzaldehyde thế thích hợp (4a-c,e-m) trong 10 ml

ethanol 96%. Sau đó, nhỏ từ từ từng giọt trong khi khuấy đều 40 ml dung dịch

Na2CO3 0,47% vào, rồi khuấy tiếp ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sản phẩm rắn

tách ra được lọc, rửa bằng nước đến trung tính, rồi kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol

và toluene (1:1 hoặc 1:2 về thể tích), nhận được các hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-

hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế 9a-c,e-m. Lượng các chất phản ứng và kết

quả được dẫn ra trong Bảng 2.3.

Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 9a-c,e-m

Đnc (C) STT η (%) Màu sắc Nhóm thế 4a-c,e-m Dãy chất 9a-c,e-m Tài liệu Thực nghiệm

R=H; Chất rắn 1 235-236 234-235 80 9a 5 mmol; 0,53 g trắng ngà

Tinh thể R=4-NO2; 2 205-207 210-212 88 9b 5 mmol; 0,76 g vàng nhạt

Tinh thể R=3-NO2; 3 211–213 188-190 78 9c vàng nhạt 5 mmol; 0,76 g

R=2,4-dichloro; Tinh thể 4 189-191 89 9e 5 mmol; 0,88 g vàng nhạt

R=4-Cl; Tinh thể 5 238-240 194-196 44 9f 5 mmol; 0,61 g vàng nhạt

R=3-Cl; Tinh thể 6 192-196 178-180 76 9g 5 mmol; 0,61 g vàng nhạt

R=2-Cl; Tinh thể 7 216-217 182-184 92 9h 5 mmol; 0,61 g vàng nhạt

Chất rắn R=4-CH3; 8 208-210 180-182 77 9i vàng nhạt 5 mmol;

Đnc (C) STT η (%) Màu sắc Nhóm thế 4a-c,e-m Dãy chất 9a-c,e-m Tài liệu Thực nghiệm

R=4-iPr; Tinh thể 9 228–230 62 9j 5 mmol; 0,74 g trắng

Tinh thể R=4-OCH3; 10 225-227 210-212 79 9k 5 mmol; 0,68 g vàng

Tinh thể R=3-OCH3; 11 177–179 62 9l 5 mmol; 0,68 g vàng

Tinh thể R=2-OCH3; 12 218–220 76 9m 5 mmol; 0,68 g trắng ngà

2.2.8. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-

carbonitrile thế

Qui trình phản ứng chung: Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

2-amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế thích hợp (9a,c,e-m,

10 mmol) trong 100 ml acetone khan; thêm vào đó kali carbonat khan (15 mmol;

2,07 g) và một vài tinh thể KI. Nhỏ giọt dung dịch propargyl bromide trong toluene

(10 mmol; 1,67 ml dung dịch 80% về trọng lượng trong toluene) vào huyền phù

trên. Hỗn hợp phản ứng được khuấy liên tục ở nhiệt độ 50°C trong khoảng thời gian

20−24 giờ. Tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC với hệ dung môi n-

hexan:ethyl acetate = 1:2 (theo thể tích) và được hiện bằng hơi iod. Sau đó, dung

môi acetone được loại bỏ hoàn toàn dưới áp suất giảm ở nhiệt độ phòng. Nước được

thêm vào vừa đủ để hoà tan các muối vô cơ (K2CO3 và KBr). Chất rắn tách ra được

lọc, rửa bằng nước đến trung tính và được kết tinh lại từ hỗn hợp dung môi ethanol

96% và toluene (tỉ lệ 1:1 đến 2:1 theo thể tích) để nhận được các propargyl ether

10a,c,e-m của 2-amino-4H-chromene-3-carbonitrile thế tương ứng. Lượng các chất

phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.4.

Bảng 2.4. Tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-m

STT η (%) Màu sắc Đnc (C) Dãy chất 10a,c,e-m

1 288-289 89 10a

2 279-280 70 10c

3 198-199 81 10e

4 190-191 89 10f

5 187-188 86 10g

6 159-160 84 10h

7 160-161 91 10i

8 197-198 70 10j

9 166-167 90 10k

10 158-160 96 10l

11 159-160 96 10m Dãy chất 9a-c,e-m R=H; 10 mmol; 2,64 g R=3-NO2; 10 mmol; 3,09 g R=2,4-dichloro; 10 mmol; 3,34 g R=4-Cl; 10 mmol; 2,8 g R=3-Cl; 10 mmol; 2,8 g R=2-Cl; 10 mmol; 2,8 g R=4-CH3; 10 mmol; 3,09 g R=4-iPr; 10 mmol; 3,06 g R=4-OCH3; 10 mmol; 2,94 g R=3-OCH3 ; 10 mmol; 2,94 g R=2-OCH3; 10 mmol; 2,94 g Chất rắn trắng ngà Tinh thể vàng nhạt Tinh thể trắng ngà Tinh thể trắng ngà Tinh thể trắng ngà Tinh thể vàng nhạt Tinh thể vàng Tinh thể vàng Tinh thể trắng ngà Tinh thể vàng Tinh thể vàng

2.2.9. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-

chromene và D-glucose

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình chung: Hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-propargyloxy-4H-chromene-

3-carbonitrile 10a,c,e-g,i-k,m thích hợp (1 mmol) và 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl azide 6 (1 mmol; 0,37 g) được hoà tan vào trong 5 ml ethanol tuyệt

đối. Cho tiếp chất xúc tác Cu@MOF-5 (10% mol) vào, hỗn hợp phản ứng được

khuấy hồi lưu ở 79-80°C trong 90-120 phút. Tiến trình phản ứng được kiểm tra

bằng TLC với hệ dung môi n-hexan:ethyl acetate = 1:1 (theo thể tích) và được hiện

bằng hơi iod. Sau đó cho nước và NaCl bão hòa vào. Lọc lấy kết tủa tách ra (bao

gồm các chất hữu cơ và muối đồng), rửa bằng nước, tách lấy sản phẩm bằng hỗn

hợp ethanol 96% và toluene(tỉ lệ 1:1 đến 2:1 theo thể tích), kết tinh lại bằng ethanol

96%, thu được các hợp chất 2-amino-4-(phenyl)-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methoxy)-4H-chromene-3-carbonitrile thế

11a,c,e-g,i-k,m. Lượng các chất phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.5.

Bảng 2.5. Tổng hợp các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m

STT Màu sắc Đnc (C) η (%) Dãy chất 10a,c,e-m Dãy chất 11a,c,e-m

1 218-220 61 11a R=H; 1 mmol; 0,30 g Chất rắn màu vàng cam nhạt

STT Màu sắc Đnc (C) η (%) Dãy chất 11a,c,e-m

2 197-199 80 11c

3 168-170 96 11e

4 190-192 73 11f

5 200-202 76 11g

6 214-216 96 11i

7 209-210 97 11j

8 198-200 60 11k

9 200-202 95 11m Chất rắn màu trắng Chất rắn màu cam đậm Tinh thể màu trắng Chất rắn màu vàng nhạt Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng Chất rắn màu trắng Chất rắn màu vàng chanh Dãy chất 10a,c,e-m R=3-NO2; 1 mmol; 0,35 g R=2,4-diCl; 1 mmol; 0,37 g R=4-Cl; 1 mmol; 0,34 g R= 3-Cl; 1 mmol; 0,34 g R=4-Me; 1 mmol; 0,32 g R=4-iPr; 1 mmol; 0,35 g R=4-OCH3; 1 mmol; 0,33 g R=2-OCH3; 1 mmol; 0,33 g

Qui trình chung: Hỗn hợp phản ứng gồm benzaldehyde thế (4a-d,f-l; 5 mmol),

2.2.10. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế Sơ đồ phản ứng chung như sau:

malononitrile (5 mmol; 0,31 ml), ethyl acetoacetate (5 mmol), trong 10 ml hỗn hợp

dung môi gồm ethanol 96% và nước (theo tỉ lệ 1:1 về thể tích) và 5 mol% chất xúc

tác dung dịch ammonia 25-28%, được khuấy ở nhiệt độ phòng, diễn biến của phản

ứng được xác định bằng TLC (3 giờ) hoặc chất xúc tác [Et3N]OAc, [Et3N]For,

[Bmim]Br và [Bmim]OH được đun hồi lưu trong 2 giờ. Chất rắn được lọc, sau đó

kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi ethanol 96% và toluene (1:1 về thể tích), nhận

được các hợp chất ethyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-(phenyl)-4H-pyran-3-

carboxylate thế 14a-d,f-l. Lượng các chất phản ứng và kết quả được dẫn ra trong

Bảng 2.6.

Bảng 2.6. Tổng hợp các hợp chất 14a-d,f-l

Dãy chất Dãy chất Đnc (C) STT  (%) 4a-d,f-l 14a-d,f-l Thực nghiệm Tài liệu

R=H; 5 mmol; 1 195-196 190-192 62,9 14a 0,5 ml

R=4-NO2; 5 2 180-181 175-176 79,6 14b mmol; 0,76 g

R=3-NO2; 5 3 186-187 187-188 72 14c mmol; 0,76 g

R=2-NO2; 5 4 168-170 177-179 86 14d mmol; 0,76 g

R=4-Cl; 5 5 160-161 160-161 89 14f mmol; 0,6 g

R=3-Cl; 5 6 178-180 178-180 71 14g mmol; 0,6 g

R=2-Cl; 5 7 180-182 191-192 82 14h mmol; 0,6 g

R=4-CH3; 5 8 171-173 171-172 64,8 14i mmol; 0,6 g

R=4-iPr; 5 9 168-170 168-170 48 14j mmol; 0,74 g

R=4-OCH3; 5 10 120-122 120-122 48 14k mmol; 0,61 ml

R=2-OCH3; 5 11 180-181 180-182 65 14m mmol; 0,61 ml

2.2.11. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-6-carboxylate thế

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình phản ứng chung: Hoà tan chất phản ứng ethyl 6-amino-5-cyano-2-

methyl-4-(phenyl)-4H-pyran-3-carboxylate thế 14a,c,f,i thích hợp (5 mmol) vào

trong 10 ml DMF khan. Sau đó nhỏ từng giọt dichloroacetyl chloride (5 mmol) vừa

mới cất lại vào dung dịch nhận được trong khi khuấy đều ở nhiệt độ phòng. Tiếp tục

khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sau đó, vừa rót từ từ hỗn

hợp phản ứng vào trong cốc đựng nước đá vừa khuấy đều, lọc lấy chất rắn tách ra,

rửa bằng nước đến trung tính, kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi ethanol 96%-

toluene (1:1 về thể tích), nhận được các sản phẩm ethyl 2-(dichloromethyl)-7-

methyl-5-(phenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate

thế 15a,c,f,i. Lượng các chất phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.7.

Bảng 2.7. Tổng hợp các hợp chất 15a,c,f,i

Stt Dạng bề ngoài Đnc (C)  (%) Dãy chất 15a,c,f,i

1 228-230 93 15a

2 242-244 72 15c

3 175-176 89 15f

4 245-247 63 15i Dãy chất 14a,c,f,i R=H; 5 mmol; 1,45 g R=3-NO2; 5 mmol; 1,65 g R=4-Cl; 5 mmol; 1,6 g R=4-CH3; 5 mmol; 1,55 g Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng

2.2.12. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-

carboxylate thế

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình phản ứng chung: Hoà tan chất phản ứng ethyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-

4-(phenyl)-4H-pyran-3-carboxylate thế 14b,d,h,m thích hợp (5 mmol) vào trong 10

ml DMF khan. Sau đó nhỏ từng giọt dichloroacetyl chloride (5 mmol) vừa mới cất

lại vào dung dịch nhận được trong khi khuấy đều ở nhiệt độ phòng. Tiếp tục khuấy

hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sau đó, vừa rót từ từ hỗn hợp

phản ứng vào trong cốc đựng nước đá vừa khuấy đều, lọc lấy chất rắn tách ra, rửa

bằng nước đến trung tính, kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi ethanol 96%-toluene

(1:1 về thể tích), nhận được các sản phẩm ethyl 5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-

(phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate thế 16b,d,h,m. Lượng các chất

phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.8.

Bảng 2.8. Tổng hợp các hợp chất 16b,d,h,m

STT  (%) Đnc (C) Dãy chất 16b,d,h,m

1 128−130 70 16b

2 148−150 86 16d

3 156−157 82 16h

4 154−155 74 16m Dãy chất 14b,d,h,m R=4-NO2; 5 mmol; 1,65 g R=2-NO2; 5 mmol; 1,65 g R=2-Cl; 5 mmol; 1,6 g R=3-OCH3; 5 mmol; 1,55 g Dạng bề ngoài Tinh thể màu vàng nhạt Tinh thể màu trắng ngà Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà

2.2.13. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-6-carboxylate thế

Qui trình phản ứng chung: Hỗn hợp phản ứng gồm ethyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

4-(phenyl)-4H-pyran-3-carboxylate thế 14a,c,f,i,k tương ứng (5 mmol), anhydride

acetic (5 ml) và acid sulfuric đặc (0,5 ml) được đun hồi lưu trong vòng 15 phút, sau

đó được làm nguội đến nhiệt độ phòng và để qua 24 giờ. Kết tủa tạo thành được lọc và

rửa bằng ethanol 96% (3×5 ml). Kết tinh lại từ ethanol 96%, nhận được sản phẩm ethyl

2,7-dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate

thế 18a,c,f,i,k. Lượng các chất phản ứng và kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.9.

Bảng 2.9. Tổng hợp các hợp chất 18a,c,f,i,k

STT  (%) Đnc (C) Dãy chất 18a,c,f,i,k

1 237−239 62 18a

2 200−202 71 18c

3 250−252 64 18f

4 235−237 66 18i

5 224−226 62 18k Dãy chất 14a,c,f,i,k R = H; 5 mmol; 1,42 g R = m-NO2; 5 mol;1,65 g R = p-Cl; 5 mmol; 1,59 g R = p-CH3; 5 mmol; 1,49 g R = p-OCH3; 5 mmol; 1,6 g Dạng bề ngoài Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà

2.2.14. Tổng hợp các hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-6-carboxylate thế

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình phản ứng chung: Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ

các hợp chất pyrano[2,3-d]pyrimidine thế thích hợp 18a,c,f,i,k tương ứng (2 mmol)

trong 10 ml acetone khan; thêm vào đó kali carbonat khan (0,69 g; 3 mmol) và một

vài tinh thể KI. Nhỏ giọt dung dịch propargyl bromide trong toluene (2 mmol; 0,34

ml dung dịch 80% về trọng lượng trong toluene) vào huyền phù trên. Hỗn hợp phản

ứng được khuấy liên tục ở nhiệt độ 50°C trong khoảng 4−5 giờ. Tiến trình phản ứng

được kiểm tra bằng TLC với hệ dung môi n-hexan:ethyl acetate = 1:2 (theo thể tích)

và được hiện bằng hơi iod. Sau đó, dung môi acetone được loại bỏ hoàn toàn dưới

áp suất giảm ở nhiệt độ phòng. Nước được thêm vào vừa đủ để hoà tan các muối vô

cơ (K2CO3 và KBr). Chất rắn tách ra được lọc, rửa bằng nước đến trung tính và

được kết tinh lại từ dung môi ethanol 96% để nhận được các sản phẩm ethyl 2,7-

dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3-propargyl-3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-

6-carboxylate thế 19a,c,f,i,k thế tương ứng. Lượng các chất phản ứng và kết quả

được dẫn ra trong Bảng 2.10.

Bảng 2.10. Tổng hợp các hợp chất 19a,c,f,i,k

STT Dạng bề ngoài Đnc (C)  (%) Dãy chất 19a,c,f,i,k

1 131−133 76 19a

2 Tinh thể màu trắng Tinh thể màu 187−189 88 Dãy chất 18a,c,f,i,k R = H; 2mmol; 0,65g R = m-NO2; 19c

STT Dạng bề ngoài Đnc (C)  (%) Dãy chất 19a,c,f,i,k

3 162−164 83 19f

4 147−149 76 19i

5 184−186 71 19k Dãy chất 18a,c,f,i,k 2mmol; 0,75g R = 4-Cl; 2mmol; 0,73g R = 4-CH3; 2mmol; 0,71g R = 4-OCH3; 2mmol; 0,65g trắng ngà Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà

2.2.15. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-

pyrano[2,3-d]pyrimidine và D-glucose

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Qui trình phản ứng chung: Hỗn hợp phản ứng ở dạng huyền phù được chuẩn bị từ N-

propargyl pyrano[2,3-d]pyrimidine thế 19a,c,f,i,k tương ứng (1 mmol) và 2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide (6, 0,373 g) trong 5 ml ethanol tuyệt đối. Cho

tiếp chất xúc tác Cu@MOF-5 (10% mol) vào, hỗn hợp phản ứng được khuấy hồi lưu ở

79−80°C trong 90−120 phút. Tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC với hệ dung

môi n-hexan:ethyl acetate = 1:1 (theo thể tích) và được hiện bằng hơi iod. Sau đó, hỗn

hợp phản ứng được xử lí theo một trong hai cách, hoặc bổ sung thêm lượng dung môi

ethanol 96% với lượng bằng thể tích, lọc bỏ chất xúc tác rắn, để cho dung môi bay hơi

từ từ để nhận được sản phẩm rắn, hoặc cho bay hơi dung môi, cho nước và dung dịch

NaCl bão hòa vào, khuấy đều rồi lọc lấy chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol 96%, nhận

được các hợp chất ethyl 3-(1-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl))-1H-

1,2,3-triazole-4-yl)methyl-2,7-dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-

pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 20a,c,f,i,k. Lượng các chất phản ứng và

kết quả được dẫn ra trong Bảng 2.11.

Bảng 2.11. Tổng hợp các hợp chất 20a,c,f,i,k

STT  (%) Đnc (C) Dãy chất 20a,c,f,i,k

1 131−133 47 20a

2 139−141 32 20c

3 105−107 37 20f

4 101−103 46 20i

5 97−99 42 20k Dãy chất 19a,c,f,i,k R = H; 1mmol; 0,34g R = m-NO2; 1mmol; 0,41g R = 4-Cl; 1mmol; 0,4g R = 4-CH3; 1mmol; 0,38g R = 4-OCH3; 1mmol; 0,39g Dạng bề ngoài Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng Tinh thể màu trắng ngà

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE

Ester propargyl acetoacetate là chất đầu cần thiết để có thể thực hiện việc

ghép nối vòng 1H-1,2,3-triazole với vòng 4H-pyran. Việc điều chế propargyl ester

này của acid acetoacetate dựa vào sự tấn công nucleophil của anion propargyloxide

lên nhóm carbonyl của 2,2,6-trimethyl-1,3-dioxen-4-one. Anion propargyloxide

nhận được bằng tác dụng của natri hydride lên alcohol propargylic. Việc mở vòng

acetal được thực hiện bằng sự thuỷ phân dưới tác dụng của muối ammoni chloride.

Chúng tôi đã cải tiến phương pháp của Cruciani P. và đồng nghiệp [8], với qui mô

chỉ 7 mmol; lên qui mô lượng lớn gấp 10 lần (70 mmol) với hiệu suất tốt (77%).

Trong phổ IR (Hình 3.1) của propargyl acetoacetate, xuất hiện băng sóng hấp

thụ mạnh của nhóm chức C=O (ester) ở 1746 cm−1, hai băng sóng hấp thụ ở 1271

cm−1 (cường độ trung bình) và ở 1030 cm−1 (cường độ mạnh) thuộc về dao động

hoá trị của liên kết C−C−O và O−C−C của nhóm chức ester. Băng sóng hấp thụ ở

2129 cm−1 thuộc về dao động hóa trị của liên kết C≡C alkyne, băng sóng hấp thụ ở

3280 cm−1 thuộc về dao động hoá trị của liên kết ≡CH của alkyne cuối mạch. Từ các

số liệu phổ IR này cho thấy propargyl acetoacetate đã được tổng hợp thành công và có

thể sử dụng để tổng hợp ở bước tiếp theo.

Hình 3.1. Phổ IR (ở dạng chất lỏng tinh khiết) của propargyl acetoacetate.

3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE Việc tổng hợp hợp chất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide

được thực hiện thông qua sự chuyển hoá hợp chất acetobromo-α-D-glucose (2,3,4,6-

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl bromide). Dẫn xuất bromide này nhận được

bằng cách chuyển hoá D-glucose pentaacetate với HBr (từ tác dụng của phosphor đỏ

với brom, tiếp theo được xử lí với nước để sinh ra HBr in situ). Bằng tác dụng của

natri azide trong DMF khan, với sự có mặt của chất xúc tiến KI, phản ứng chuyển

hoá xảy ra dễ dàng, cho hiệu suất cao (tới 97%) của sản phẩm azide mong muốn.

Cấu trúc thực của phân tử 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide

đã được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể tia X (Hình 3.2). Từ đó

cho thấy hợp chất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide có cấu trúc như

dự kiến.

Hình 3.2. Cấu trúc đơn tinh thể tia X của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl azide.

3.3. TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG

3.3.1. Chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên Montmorillonite K10 Một số đặc trưng cho các chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên clay

Montmorillonite K10 như sau:

+ Phổ IR của clay Montmorillonite K10 (m-K10), của clay Montmorillonite

K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-

K10CuNPs) được dẫn ra ở Hình 3.3. Các băng sóng hấp thụ ở 1608, 1492 và 798

cm−1 của clay Montmorillonite K10 ban đầu có sự biến đổi rõ rệt, điều này cho thấy

có sự tham gia của nguyên tử đồng vào mạng lưới cấu tạo của clay Montmorillonite

K10 ban đầu.

Hình 3.3. Phổ IR (KBr) của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs).

Hình 3.4. Giản đồ XRD của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs).

+ Giản đồ nhiễu xạ XRD (Hình 3.4) của clay m-K10, clay m-K10-Cu và clay

m-K10-CuNPs cho thấy, ở góc ~44,8° xuất hiện pic cao rõ rệt ở giản đồ XRD của

mẫu m-K10-Cu mà ở giản đồ của m-K10 ban đầu không có, điều này chứng tỏ rằng

Cu(0) đã được hấp phụ vào bề mặt của vật liệu clay. Ở giản đồ XRD của mẫu m-

K10CuNPs tuy không thấy xuất hiện pic mạnh ở góc này, song hiện tượng xảy ra

trong quá trình điều chế chất xúc tác cho thấy có lẽ Cu(0) nano cũng được hấp phụ

tương tự. Điều này có thể được xác định bằng kết quả khảo sát ảnh hưởng của chất

xúc tác đến phản ứng click ở Phần 3.4.

Ảnh SEM và TEM của các vật liệu trên được dẫn ra trong Hình 3.5 và 3.6

((a) clay Montmorillonite K10 (m-K10), (b) clay Montmorillonite K10 hấp phụ

Cu(0) (m-K10-Cu) và (c) clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10-

CuNPs)). Từ các ảnh SEM, ta thấy rằng bề mặt của clay Montmorillonite K10 đã

biến đổi rõ rệt với các hốc trên bề mặt, giúp cho sự hấp phụ của các chất phản ứng

tốt hơn. Từ các ảnh TEM, ta thấy rằng cấu trúc tinh thể của clay Montmorillonite

K10 được sắp xếp trật tự hơn, đặc biệt ở clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano.

(a) (b) (c)

Hình 3.5. Ảnh TEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10.

(a) (c) (b)

Hình 3.6. Ảnh SEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10.

3.3.2. Chất xúc tác Cu@MOF-5 Chất xúc tác Cu trên khung hữu cơ-kim loại (Cu@MOF-5) được tổng hợp từ

đồng nitrat, ở dạng Cu(NO3)2.3H2O, và acid 1,4-benzenedicarboxylic (terephthalic

acid) trong dung môi DMF. Chúng tôi nhận thấy rằng việc thêm dung dịch của muối

đồng nitrat trong DMF vào dung dịch của acid teraphthalic trong DMF hoặc ngược

lại không làm thay đôi cấu trúc của sản phẩm Cu@MOF-5. Sản phẩm thu được là

khung kim loại-hữu cơ rắn kết tinh của đồng, có màu xanh dương sáng. Một số đặc

trưng cho chất xúc tác Cu@MOF-5 như sau.

Hình 3.7. Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5

Hình 3.8. Giản đồ XRD của Cu@MOF-5.

Kết quả ghi phổ hồng ngoại và giản đồ nhiễu xạ XRD của mẫu chất xúc tác

trên được so sánh với [73, 81] và có các đặc trưng sau:

+ Phổ IR của Cu@MOF-5 được chỉ ra trong Hình 3.7. Các băng sóng yếu và

mạnh ở 1662 và 1604 cm−1 tương ứng là liên kết C=O của 1,4-benzenedicarboxylic

và C−C của vòng thơm. Băng sóng ở 1390 cm−1 tương ứng với độ dao động của

C−O. Ngoài ra, các băng sóng hấp thụ xuất hiện trong vùng từ 827 đến 1157 cm−1

có thể được gán cho các dao động kéo giãn và đối xứng của liên kết O-C=O và C-O

của axit 1,4-benzenedicarboxylic không phản ứng (nhóm carboxyl thứ 2).

+ Giản đồ nhiễu xạ XRD (Hình 3.8) của chất xúc tác Cu@MOF-5 cho thấy

có các pick nhiễu xạ cường độ cao ở 2θ = 5.56º; 9.73º; 16.14º và 21.47º và ở 2θ =

10.79º có cường độ cao nhất. Đối chiếu kết quả này với [13, 81] và theo dõi hiện

tượng xảy ra trong quá trình điều chế chất xúc tác cho thấy có lẽ đồng xuất hiện

trong cấu trúc khung hữu cơ. Điều này có thể được xác định bằng kết quả khảo sát

3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION

ảnh hưởng của chất xúc tác đến phản ứng click ở Phần 3.6.1

Các chất lỏng ion có chứa dị vòng thơm imidazole được tổng hợp từ 1-

methylimidazole, thông qua sự N-alkyl hoá khi sử dụng butyl bromide làm tác nhân

alkyl hoá, khi đó sản phẩm chất lỏng ion là 1-butyl-3-methylimidazoli bromide, nó

được sử dụng trực tiếp làm chất xúc tác, hoặc được chuyển hoá thành chất xúc tác

khác, chẳng hạn 1-butyl-3-methylimidazoli, bằng tác dụng với kali hydroxide. Các

chất lỏng có nguồn gốc từ triethylamin được tổng hợp bằng cách tạo muối ammoni

trong môi trường không-nước, bằng hai acid hữu cơ thông dụng là acid formic và

acid acetic. Bốn chất lỏng ion đã được tổng hợp với hiệu suất khá cao và được chỉ

ra trong Bảng 3.1.

Đối với chất lỏng ion có nguồn gốc từ dị vòng thơm imidazole, nhiệt độ phản

ứng được duy trì trong khoảng 70−80°C, nhiệt độ cao hơn thường dẫn đến việc làm

đậm màu sản phẩm, có lẽ do sự phân huỷ của dị vòng. Đối với chất lỏng ion có

nguồn gốc từ triethylamin thì nhiệt độ thấp (<15°C) luôn được duy trì trong quá

trình phản ứng. Các sản phẩm chất lỏng ion nhận được tồn tại ở trạng thái lỏng

nhớt. Các chất đầu dư được loại bỏ bằng cách chiết với các dung môi thông thường

(ethyl acetate, CHCl3…), do bản thân các chất lỏng ion chỉ tan được trong nước và

các dung môi protic khác, mà không tan trong tất cả các dung môi aprotic.

Bảng 3.1. Hiệu suất tổng hợp một số chất lỏng ion

STT Tên gọi Kí hiệu Mô tả Hiệu suất (%)

[Bmim]Br 72 1

[Bmim]OH 78 2 1-Butyl-3-methylimidazoli bromide 1-Butyl-3-methylimidazoli hydroxide

Triethylammoni acetate 84 3 [Et3N]OAc

3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN CARBOXYLATE

Triethylammoni formate 76 4 [Et3N]For Chất lỏng sánh, màu vàng đậm Chất lỏng sánh, màu nâu đen Chất lỏng sánh, màu vàng nhạt Chất lỏng sánh, màu vàng nhạt

THẾ

Các hợp chất propargyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-

carboxylate thế (5a-k,m) là các chất đầu cần thiết để tổng hợp các 1H-1,2,3-

triazole có chứa vòng 4H-pyran và hợp phần D-glucose. Chúng được điều chế

bằng phản ứng ba-thành phần, từ benzaldehyde (thế) thích hợp (5a-k,m),

propargyl acetoacetate (được tổng hợp ở Phần 2.2.1), malononitrile. Chất xúc tác

được sử dụng là dung dịch NH4OH 25−28%, dung môi được sử dụng là ethanol

96%. Phản ứng xảy ra ngay khi nhỏ giọt dung dịch ammonia vào.

Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng các số liệu phổ IR, 1H

NMR, 13C NMR, ESI-MS và phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. Các số liệu về

dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được liệt kê ở Bảng 2.1. Các số liệu

phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê trong các Bảng 3.2−3.6. Các

phổ đồ được dẫn ra trong các Hình 3.1PL−3.12PL (Phụ lục III).

3.5.1. Phổ IR Trong phổ IR của các hợp chất 5a-k,m, xuất hiện hai băng sóng hấp thụ

trong vùng ở 3419−3328 cm−1 xác định sự có mặt của nhóm amino trong phân tử

này. Nhóm chức nitrile có băng sóng hấp thụ nằm ở vùng 2203−2187 cm−1. Băng

sóng hấp thụ ở 2150−2125 cm−1 thuộc về dao động hoá trị C≡C của 1-alkyne, có

cường độ hấp thụ khá yếu, và nằm bên cạnh băng sóng hấp thụ của nhóm C≡N. Sự

xuất hiện của băng sóng có cường độ trung bình nằm ở vùng 3264−3200 cm−1 cho

thấy sự có mặt của 1-alkyne, đây là dao động hoá trị của liên kết ≡C−H. Các liên

kết C=C thơm được xác định bởi các băng sóng hấp thụ nằm trong vùng 1643−1491

cm−1. Sự có mặt của nhóm chức ester được xác định bởi băng sóng hấp thụ mạnh

của nhóm C=O(ester) nằm trong vùng 1724−1695 cm−1 và liên kết C−O−C có hai

băng sóng có cường độ từ trung bình đến mạnh ở vùng 1260−1250 và 1070−1050

cm−1. Liên kết C=C của vòng 4H-pyran có các băng sóng hấp thụ nằm trong vùng

1682−1641 cm−1. Số liệu phổ IR của các hợp chất khác được trình bày trong Bảng

3.2 và 3.2PL (Phụ lục I).

Bảng 3.2 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 5a-k,m

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) NH2 C≡H C≡N C≡C C=O COC C=C (pyran) C=C (aren)

1 3265 2189 2137 1695 1676 5a (R=H) 1260 1061 1609 1414

2 3302 2197 2129 1701 1678 1620 1267 1063 1607 1522

3 3285 2197 2129 1726 1684 1248 1065 1607 1524 3406 3301 3225 3416 3333 3204 3422 3335 3200 5b (R=4′- NO2) 5c (R=3′- NO2)

Chẳng hạn, phổ IR của hợp chất 5a (R = H, Hình 3.9, Phụ lục II) cho thấy

các băng sóng đặc trưng của các nhóm chức có mặt trong phân tử như nhóm NH2 ở

3406, 3301 và 3225 cm−1, các nhóm alkyl ở 2968, 2927 cm−1, nhóm C≡N ở 2189

cm−1, C≡CH (alkyne cuối mạch) có các băng sóng hấp thụ ở vùng 2137 cm−1 và

≡CH ở 3265 cm−1. Nhóm chức ester được đặc trưng bởi các hấp thụ của C=O ở

1695 cm−1, C−O−C ở 1260 và 1061 cm−1. Vòng thơm có hấp thụ C=C thơm ở 1610

cm−1. Vòng 4H-pyran có hấp thụ C=C ở 1676 cm−1.

3.5.2. Phổ NMR Các phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C NMR được ghi trong dung môi

DMSO-d6, với chất chuẩn nội TMS. Phần phổ giãn của hợp chất 5b được dẫn ra

trong Hình 3.10 (Phụ lục II), các phổ 2D NMR HSQC và HMBC nhằm giúp cho

việc qui kết các tín hiệu cộng hưởng cho các proton và carbon-13 trong phân tử của

các hợp chất ở dãy này (các Hình 3.12 và 3.13, Phụ lục II). Việc đánh số khung

phân tử của hợp chất này như sau:

Các số liệu phổ 1H NMR của các pyran 5a-k,m được dẫn ra trong Bảng 3.3 và

3.3-PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.4 và 3.4-PL (Phụ lục I). Phổ đồ

của các chất 5 khác được dẫn ra trong các Hình 3.1PL−3.12PL (Phụ lục III).

Trong phổ 1H NMR của các pyran 5a-k,m xuất hiện tín hiệu singlet, đặc trưng

ở vùng δ=5,03−4,24 ppm, là tín hiệu cộng hưởng của proton ở vị trí thứ 4 (H-4) và có

thể được sử dụng như là tín hiệu nhận biết cho pyran và chromene. Ngoài ra, độ

chuyển dịch hóa học ở vùng δ=2,37−2,27 ppm, ở dạng singlet và tích phân tương ứng

với 3H, thuộc về các proton của nhóm methyl ở vị trí thứ 2 trong vòng pyran. Trong

phổ 13C NMR, nhóm methyl này có độ chuyển dịch hóa học ở vùng δ=18,7−19,1 ppm.

Nhóm amino (NH2) ở vị trí 6 của vòng 4H-pyran của 5a-k,m có tín hiệu cộng hưởng

singlet ở vùng δ=7,15−6,81 ppm, tích phân tương ứng với 2H. Trong phổ 13C NMR,

nguyên tử carbon mang nhóm thế amino (C-6) có độ chuyển dịch hóa học ở vùng

trường yếu, với khoảng δ=159,7−158,9 ppm. Sự dịch chuyển về trường yếu của tín

hiệu này là do ảnh hưởng đồng thời của nguyên tử oxy và nitơ âm điện cùng gắn vào

nó, trong khi đó, nguyên tử carbon C-2 nằm ở trường mạnh hơn chút ít (δ=159,4−157,8

ppm). Nhóm carboxyl của ester có độ chuyển dịch hoá học nằm trong vùng

δ=165,4−164,7 ppm. Độ chuyển dịch hoá học xuất hiện ở vùng δ=120,2−119.4 ppm là

tín hiệu cộng hưởng của carbon trong nhóm chức nitrile ở vị trí 5 của vòng 4H-pyran.

Bảng 3.3 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 5a-k,m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ=(ppm, độ bội, J, Hz) Hợp chất (nhóm thế)

1 5a (R=H)

2 5b (R=4ʹ-NO2)

3 5c (R=3ʹ-NO2)

7,31 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H-3ʹ & H-5ʹ), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-4ʹ), 7,15 (dd, J = 7,5; 1,5 Hz; 2H, H-2ʹ & H-6ʹ), 6,98 (s, 2H, 6-NH2), 2,34 (s, 3H, 2-CH3), 4,29 (s, 1H, H-4), 4,64 (d, J = 2,5 Hz, 2H, OCH2C≡CH), 3,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H, OCH2C≡CH) 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-3ʹ & H-5ʹ), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H, H-2ʹ & H-6ʹ), 7,14 (s, 2H, 6-NH2), 2,37 (s, 3H, 2- CH3), 4,48 (s, 1H, H-4), 4,63 (m, 2H, OCH2C≡CH), 3,48 (t, J = 2,0 Hz, 1H, OCH2C≡CH) 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5ʹ), 8,12 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,5 Hz, 1H, H-4ʹ), 7,99 (t, J = 1,75 Hz, 1H, H-2ʹ), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, , H-6ʹ), 7,15 (s, 2H, 6-NH2), 2,37 (s, 3H, 2-CH3), 4,53 (s, 1H, H-4), 4,64 (m, 2H, OCH2C≡CH), 3,43 (t, J = 2,5 Hz, 1H, OCH2C≡CH)

Sự có mặt của nhóm propargyl được xác định bằng các thông tin phổ NMR như

sau. Độ chuyển dịch hóa học của proton acetylenic trong nhóm O-propargyl nằm trong

vùng phổ đặc trưng của nó ở vùng δ=3,52−3,43 ppm. Độ bội của các tín hiệu này là

triplet với hằng số ghép cặp J = 2,0−2,5 Hz. Các tín hiệu carbon-13 của nhóm O-

propargyl nằm trong vùng δ=78,2−78.0 ppm và δ=78.6−78.2 ppm, thuộc về các

nguyên tử carbon của liên kết ba nằm ở cuối mạch và trong mạch tương ứng. Hai

proton của nhóm methylene của mạch propargyl thường thì không tương đương

nhau về mặt từ, do vậy, xảy ra sự phân tách spin giữa chúng, và đồng thời có tương

tác từ với proton acetylenic trong nhóm này, dẫn đến sự phân tách spin kiểu doublet,

doublet-doublet, giả triplet, hoặc là nhóm đa vạch, do sự tương tác phức tạp giữa nó với

hai proton methylene của mạch propargyl. Các kiểu phân tách spin này được chỉ ra ở

Hình 3.11 (Phụ lục II).

Bảng 3.4 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 5a-k,m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ=(ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 5a (R=H)

2 5b (R=4′-NO2)

3 5c (R=3′-NO2) (OCH2C≡CH), 78,0

165,3 (C=O ester), 159,0 (C-6), 158,1 (C-2), 145,0 (C-1′), 129,0 (C-3′ & C-5′), 127,6 (C-2′ & C-6′), 127,4 (C-4′), 120,1 (C≡N), 107,2 (C-3), 57,7 (C-5), 39,2 (C-4), 18,8 (2-CH3), 78,5 (OCH2C≡CH), 78,2 (OCH2C≡CH), 52,4 (OCH2C≡CH) 164,9 (C=O ester), 159,3 (C-6), 159,0 (C-2), 152,7 (C-1′), 124,3 (C-3′ & C-5′), 129,0 (C-2′ & C-6′), 146,9 (C-4′), 119,7 (C≡N), 105,9 (C-3), 56,6 (C-5), 39,1 (C-4), 19,0 (2-CH3), 78,4 (OCH2C≡CH), 78,2 (OCH2C≡CH), 52,5 (OCH2C≡CH) 164,9 (C=O ester), 159,2 (C-6), 159,0 (C-2), 147,5 (C-1′), 148,3 (C-3′), 122,2 (C-5′), 130,7 (C-2′), 134,7 (C-6′), 122,5 (C- 4′), 119,8 (C≡N), 106,1 (C-3), 56,8 (C-5), 39,0 (C-4), 19,0 (2- CH3), 78,3 (OCH2C≡CH), 52,5 (OCH2C≡CH)

Ở các hợp chất 5a,h,i,j,k thì sự phân tách spin là kiểu doublet điển hình cho

hệ propargylic, với hằng số ghép cặp J = 2−2,5 Hz (vì trong các trường hợp này, Ha

và Hb tương đương nhau về mặt từ nên Jab = 0 Hz). Ở các hợp chất còn lại, thì sự

phân tách spin phức tạp hơn, hai proton ở nhóm OCH2 không tương đương nhau về

mặt từ, do vậy xuất hiện tương tác 2Jab = 9−15 Hz (sự ghép cặp geminal), làm xuất

hiện sự phân tách spin kiểu doublet-doublet. Trường hợp của hợp chất 5c cho thấy

rõ ràng sự phân tách này, với hằng số ghép cặp J = 16,0, 2,5 Hz, Trường hợp hợp

chất 5b cũng có thể phân tích tương tự. Các trường hợp còn lại thì xuất hiện sự giãn

rộng của tín hiệu cộng hưởng, cụ thể, trường hợp 5e và 5f thì có sự chồng chập của

hai doublet của mỗi proton ở OCH2 với proton acetylenic thành giả triplet (Jab ~0

Hz). Trường hợp 5d thì trở thành giả singlet.

Vùng tín hiệu cộng hưởng của nhóm methylene này ở δ=4,66−4,52 ppm. Tín

hiệu này chuyển dịch về phía trường yếu so với vị trí cộng hưởng của nhóm methylene

thông thường là do ảnh hưởng nghịch từ của nguyên tử oxy có độ âm điện. Nguyên tử

carbon ở cầu nối methylene-oxy OCH2 này có độ chuyển dịch hoá học nằm ở vùng

δ=52,5−52,3 ppm. Các proton của vòng thơm có độ chuyển dịch hóa học nằm trong

vùng δ=8,20−6,87 ppm, độ bội thay đổi phụ thuộc vào các kiểu thế của vòng thơm

benzene. Các nguyên tử cacbon của vòng thơm có tín hiệu cộng hưởng nằm trong

vùng δ=157,5−112,0 ppm.

Tín hiệu 13C NMR của C-1ʹ ở 5b với R=4-NO2 được gán là 152,7 ppm, trong

khi đó ở các hợp chất khác cũng nhóm thế NO2 nhưng nằm ở vị trí meta và ortho và

với các nhóm thế khác thì nằm ở phía trường mạnh hơn. Lí do của sự chuyển dịch

về phía trường yếu trong trường hợp của 5b có thể là do hiệu ứng làm phản chắn

mạnh của nhóm thế nitro ở vị trí para so với C-1ʹ, trong khi đó, nếu nhóm thế nitro

nằm ở các vị trí meta và ortho hoặc các nhóm thế hút electron khác (Cl) thì hiệu

ứng phản chắn này nhỏ hơn (đây là mối tương quan của độ chuyển dịch hoá học

carbon-13 với hằng số nhóm thế σ Hammett, cũng như vào mật độ điện tích. Riêng

các nhóm thế ở vị trí ortho, ngoài hiệu ứng electron còn có yếu tố không gian chi

phối đến ảnh hưởng hút electron theo −C (được gọi là hiệu ứng orthor).

Chẳng hạn, việc qui kết các proton và carbon-13 trong phân tử của các hợp

chất này thông qua một hợp chất đại diện là 5b khi kết hợp với các tương tác gần và xa của 1H−13C (Bảng 3.5) trên phổ HSQC (Hình 3.12, Phụ lục II) và HMBC (Hình

3.13, Phụ lục II).

Phổ 1H NMR của hợp chất này có các đặc trưng (Hình 3.12, Phụ lục II). Độ

chuyển dịch hóa học ở 7,14 ppm (s, 2H) và 2,37 ppm (s, 3H) là của proton trong

nhóm NH2 và 2-CH3; tương ứng với độ chuyển dịch hóa học carbon-13 của C-6 gắn

với nhóm NH2 ở 159,3 ppm và 2-CH3 ở 19,0 ppm. Độ chuyển dịch hóa học ở 4,66

ppm (dd, J = 15,5; 2,0 Hz, 1H) và 4,63 ppm (dd, J = 15,5; 2,0 Hz, 1H) là các proton

của nhóm CH2 trong OCH2C≡CH và ở 3,48 ppm (t, J = 2,0 Hz, 1H) là proton của

nhóm CH trong OCH2C≡CH. Trong vùng từ 8,20-7,46 ppm có các H với tỉ lệ 2:2

chứng tỏ là các H của nhóm phenyl. Ở 7,46 ppm (d, J = 7,5 Hz, 2H) là của H-2ʹ và

H-6ʹ và 8,2 ppm (d, J = 7,5 Hz, 2H) là của H-3ʹ và H-5ʹ. Proton H-4 có độ chuyển

dịch hóa học ở 4,48 ppm (s, 1H) tương đương với độ chuyển dịch hóa học ở 39,1 ppm của C-4 trong phổ carbon-13. Trong phổ 13C NMR của 5b, các liên kết C≡C

cũng đã được xác định bởi các tín hiệu cộng hưởng nằm ở δ=78,4 ppm và δ=78,2

ppm. Nhóm C≡N có tín hiệu cộng hưởng ở δ=119,7 ppm. Tín hiệu cộng hưởng ở

δ=164,9 xác định sự có mặt của nhóm C=O (ester). Các tín hiệu của vòng thơm có

tín hiệu cộng hưởng nằm trong vùng δ=147-124 ppm.

Bảng 3.5. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của chất 5b

Tương tác gần 1H−13C (δ=ppm) Proton (δ=ppm)

C-3ʹ (124,3) H-3ʹ (8,20)

C-5ʹ (124,3) H-5ʹ (8,20)

C-2ʹ (129,0) H-2ʹ (7,46)

C-6ʹ (129,0) H-6ʹ (7,46)

− 6-NH2 (7,14)

-CH2O (52,5) OCH2C≡ (4,66)

C-4 (39,1) H-4 (4,48)

CH≡C- (78,2) CH≡C- (3,48)

2-CH3 (19,0) 2-CH3 (2,37) Tương tác xa 1H−13C (δ=ppm) C-1ʹ (152,7), C-4ʹ (146,9), C-5ʹ (124,3) C-1ʹ (152,7), C-4ʹ (146,9), C-3ʹ (124,3) C-4ʹ (146,9), C-6ʹ (129,0), C-3ʹ (124,3), C-5ʹ (124,3), C-4 (39,1) C-4ʹ (146,9), C-2ʹ (129,0), C-3ʹ (124,3), C-5ʹ (124,3), C-4 (39,1) C-6 (159,3), C-2 (159,0), C-5 (56,6) C=O (164,9), -C≡ (78,4), CH≡ (78,2) C=O (164,9), C-6 (159,3), C-2 (159,0), C-1ʹ (152,7), C-2ʹ (129,0), C-6ʹ (129,0), C≡N (119,7), C-3 (105,9), C-5 (56,6) -CH2O (52,5) C=O (164,9), C-6 (159,3), C-2 (159,0), C-1ʹ (152,7), C-3 (105,9)

Việc qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H NMR và 13C NMR được

áp dụng tương tự cho 11 hợp chất còn lại của dãy 5a-k,m. Độ chuyển dịch hóa học

1H NMR và 13C NMR của các hợp chất 5a-k,m khác được trình bày trong Bảng 3.3,

3.3PL, 3.4 và 3.4PL tương ứng. Các số liệu phổ NMR trên xác định rằng các 4H-

pyran 5a-k,m đã được tạo thành thông qua phản ứng ba thành phần giữa propargyl

acetoacetate, malononitrile và benzaldehyde hoặc benzaldehyde thế 4a-k,m.

3.5.3. Phổ ESI-MS Phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 5a-k,m cho pic ion giả phân tử, thường ở

dạng [M−H], một vài hợp chất cho pic ion giả phân tử ở dạng [M+H] và/hoặc

[M+Na] với cường độ khá mạnh, thường là pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự

phân mảnh của pic ion giả phân tử này là không đáng kể, do năng lượng bắn phá

được sử dụng trong phương pháp ion hóa ESI là khá thấp. Số khối của các pic ion

giả phân tử này thì phù hợp với trọng lượng phân tử của các propargyl 6-amino-5-

cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate thế tương ứng (Bảng 3.6 và

3.6PL).

Chẳng hạn, đối với hợp chất 5b (Hình 3.14, Phụ lục II), pic cơ sở với số khối ở m/z 338,24 (100%), [M−H]−, trong khi đó khối lượng phân tử của hợp chất này tương

ứng với công thức phân tử C17H13N3O5 là 339,09 Da, cho thấy sự phù hợp với phổ MS

của nó. Dữ kiện này góp phần xác định cấu trúc các hợp chất propargyl ester của

acid 4H-pyran. Phổ đồ ESI-MS của các chất 5 khác được dẫn ra trong các Hình

3.1PL−3.12PL (Phụ lục III).

Bảng 3.6 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 5a-k,m

m/z STT M (Da) Hợp chất (nhóm thế) Công thức phân tử Dạng ion phân tử

1 294,10 [M−H]− C17H14N2O3

2 339,09 [M−H]− C17H13N3O5

3 339,09 [M−H]− C17H13N3O5 Tìm thấy (%) 293,18 (100%) 338,24 (100%) 338,15 (100%) 5a (R=H) 5b (R=4′-NO2) 5c (R=3′-NO2)

3.5.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X Cấu trúc của propargyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-4H-

pyran-3-carboxylate (5i) đã được xác định bằng phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X

(Hình 3.15), cho thấy cấu trúc dự kiến là hoàn toàn phù hợp với kết quả nhận được từ

phương pháp này. Cấu trúc tinh thể cho thấy cấu dạng thuyền của vòng 4H-pyran.

Hình 3.15. Cấu trúc của hợp chất 5i tính toán bằng phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS và phổ nhiễu xạ

tia X đơn tinh thể đã nêu ở trên đã xác định cấu trúc đúng đắn của các hợp chất 5a-

3.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-

k,m tổng hợp được.

PYRAN VÀ D-GLUCOSE

3.6.1. Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click Để xem xét ảnh hưởng của chất xúc tác khác nhau được sử dụng và các dung

môi đến quá trình tổng hợp các hợp chất 1-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-

phenyl-4H-pyran-3-carboxylate 7a,c-h,j,k,m, chúng tôi đã khảo sát phản ứng tổng

hợp của một hợp chất đại diện là hợp chất 7a (với R=H). Quá trình tổng hợp được

thực hiện theo 5 phương pháp khác nhau A, B, C, D và E (Bảng 3.7).

Bảng 3.7. Kết quả khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a

STT Dung môi Phương pháp Thời gian phản ứng Nhiệt độ (°C) Hiệu suất (%)

A 1 24 giờ 25-27 60,7 DMSO/H2O

B 2 24 giờ 25-27 72,2

C 3 30 phút 85-87 94,8

D 4 60 phút 85-87 94,8 tert- Butanol/H2O tert- Butanol/NEt3 tert- Butanol/H2O

E 5 30 phút Etanol khan 79-80 97,8 Hình dạng và Màu sắc Dạng bột màu trắng Dạng bột màu trắng Dạng bột màu trắng Dạng bột màu trắng Dạng bột màu trắng

Trong này, các phương pháp tổng hợp cụ thể là:

+ Phương pháp A: Hệ chất xúc tác CuSO4.5H2O + natri ascorbate + Phương pháp B: Chất xúc tác Cu/Montmorillonite K10

+ Phương pháp C: Chất xúc tác CuNPs/Montmorillonite K10

+ Phương pháp D: Chất xúc tác CuI

+ Phương pháp E: Chất xúc tác Cu@MOF-5

Kết quả khảo sát cho thấy rằng phương pháp E có thời gian phản ứng ngắn hơn

và cho hiệu suất sản phẩm cao hơn. Việc xử lí sản phẩm sau phản ứng đối với phương

pháp E dễ dàng hơn, sản phẩm dễ kết tinh và tinh chế. Qua quá trình khảo sát chất

xúc tác và dung môi có thể kết luận được là phản ứng click sử dụng theo phương

pháp tổng hợp E với chất xúc tác Cu@MOF-5 trong dung môi ethanol tuyệt đối.

Dựa vào phương pháp tổng hợp tối ưu đã được khảo sát, chúng tôi đã tổng

hợp được thêm 8 hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần D-glucose và 4H-pyran.

Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng các số liệu phổ IR, 1H NMR, 13C

NMR và ESI-MS. Các số liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được

liệt kê ở Bảng 2.2. Các số liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê

trong các Bảng 3.8−3.12. Các phổ đồ được dẫn ra trong các Hình 3.13PL−3.21PL

(Phụ lục III).

Việc gán các tín hiệu phổ 1H NMR, 13C NMR của các hợp chất trong dãy

7a,c-h,j,m thực hiện thông qua việc phân tích phổ 1H NMR, 13C NMR và các phổ

2D NMR COSY, HSQC, HMBC của hợp chất đại diện 7d.

3.6.2. Phổ IR Số liệu phổ IR của các hợp chất 7a,c-h,j,m được liệt kê ở Bảng 3.8 và 3.8PL

(Phụ lục I). Chẳng hạn, trong phổ IR của hợp chất 7d (Hình 3.16, Phụ lục II) xuất

hiện băng sóng hấp thụ mạnh của 4 nhóm acetate của hợp phần 2,3,4,6-tetra-O-

acetyl-β-D-glucopyranosyl ở 1757 cm−1, thuộc về dao động hoá trị của 4 nhóm

C=O(ester), băng sóng hấp thụ yếu hơn ở ~ 1678 cm−1 là dao động hóa trị của nhóm

C=O ester gắn với vòng pyran do ảnh hưởng bởi hệ π liên hợp trong vòng pyran. Hai

băng sóng hấp thụ ở 1064 và 1039 cm−1 thuộc về dao động hoá trị của liên kết

C−C−O và O−C−C của nhóm chức ester. Nhóm amino trong phân tử được xác định

bằng hai băng sóng hấp thụ mạnh ở 3448 và 3344 cm−1 và một hấp thụ yếu hơn ở

3190 cm−1 (đặc trưng cho các nhóm amino liên hợp với liên kết C=C thơm và không

no), đây là các dao động hoá trị và dao động cộng hưởng Ferrmi tương ứng của nhóm

chức này. Nhóm nitrile có băng sóng hấp thụ đặc trưng mạnh và hẹp ở 2194 cm−1.

Vòng thơm benzene được đặc trưng bằng băng sóng hấp thụ ở 1606 cm−1. Liên kết

C=C của pyran có hấp thụ đặc trưng ở 1678 cm−1.

Bảng 3.8 (trích). Số liệu phổ hồng ngoại của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) NH2 C≡N C=O C-O-C ν=C-H (triazole) νN-N=N (triazole) C=C (pyran) C=C (aren)

1 3121 2194 1748 1649 1611 1040 926

2 3194 2199 1755 1645 1605 1042 922

3 2195 1757 1678 1606 1040 924 3441 3345 3468 3341 3448 3344 7a (R=H) 7c (R=3′-NO2) 7d (R=2′-NO2)

3.6.3. Phổ NMR Phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất 7a,c-h,j,m được đo trong dung

môi DMSO-d6, với chất chuẩn nội TMS, ở tần số máy 500.13 MHz và 125.77 MHz

tương ứng. Các số liệu phổ 1H NMR của các pyran này được dẫn ra trong Bảng 3.9

và 3.9PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.10 và 3.10PL (Phụ lục I).

Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.13PL−3.21PL (Phụ lục III). Phổ 1H

NMR và 13C NMR, 2D NMR HSQC, COSY và HMBC của hợp chất đại diện 7d

được dẫn ra trong các Hình 3.17−3.23 tương ứng (Phụ lục II). Việc đánh số khung

phân tử của hợp chất này như sau:

Cũng tương tự như các hợp chất có chứa vòng pyran đã được bàn luận ở

Phần 3.2.2, tín hiệu nằm ở vùng gần 5.0 ppm thuộc về proton H-4. Tín hiệu cộng

hưởng ở vùng 8,20 ppm thuộc về proton của nhóm liên kết CH của vòng 1H-1,2,3-

triazole. Tín hiệu này nằm ở trường yếu nhất (so với cả vùng proton của vòng thơm

benzene) là do ảnh hưởng nghịch từ mạnh của vòng 1H-1,2,3-triazole, đặc biệt, do

ảnh hưởng trực tiếp của nguyên tử nitơ liền kề với nhóm CH này. Một hiện tượng

trong phổ này là tích phân của tín hiệu bằng 1 tương ứng với hai độ chuyển dịch

hoá học, ở δ=8,24 ppm và δ=8,17 ppm, với tỉ lệ cường độ 0,48:0,49. Sự phân tách

tín hiệu cộng hưởng này là do sản phẩm nằm ở dạng hai đồng phân lập thể dia. Sở

dĩ như vậy là do ở đây, vòng pyran có trung tâm chiral tại ở carbon C-4, và có cấu

hình R và S, trong khi đó, kết hợp với các trung tâm chiral khác trong phân tử (ở

vòng D-glucose) là như nhau, nên hai đồng phân quang học này là các đồng phân

lập thể dia của nhau, và vì thế, các phổ 1H NMR (và 13C NMR) của chúng có thể có

phân tách rõ rệt ở một số vị trí proton và carbon-13. Dưới đây, các kí hiệu A và B là

để chỉ hai đồng phân lập thể dia này (Hình 3.17).

Bảng 3.9 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ=(ppm, độ bội, J, Hz) Hợp chất (nhóm thế)

1 7a (R=H)

2 7c (R=3′-NO2)

3 7d (R=2′-NO2)

8,27 & 8,21 (s; CH-a, tỉ lệ đồng phân dia 0,12:0,85 ); 7,30 (t; J = 7,5 Hz; 2H; H-3′ & H-5′); 7,25−7,20 (m; 2H; H-2′ & H-6′); 7,12 (d; J = 7,5 Hz; 1H; H-4′); 6,95 (s; 2H; 6-NH2); 6,35 (d; J = 9,0 Hz; 1H; H-1′′); 5,64 (t; J = 9,0 Hz; 1H; H-2′′); 5,58 (dd; J = 11,5, 7,5 Hz; 1H; H-3′′); 5,22 (t; J = 9,5 Hz; 1H; H-4′′); 5,09 (s; 2H; CH2O); 4,41−4,39 (m; 1H; H-5′′); 4,29 (s; 1H; H- 4); 4,17 (dd; J = 12,0, 4,5 Hz; 1H; H-6′′A); 4,11 (d; J = 12,0 Hz; 1H; H-6′′B); 2,30 (s; 3H); 2,05 (s; 3H); 2,02 (d; J = 5,9 Hz; 3H); 1,99 (d; J = 4,0 Hz; 3H); 1,80 (s; 3H) 8,35 & 8,33 (s; 1H; CH-a, tỉ lệ đồng phân 0,59:0,46); 8,09 (d; J = 6,0 Hz; 1H; H-4′); 7,94 & 7,88 (s; 1H; tỉ lệ đồng phân 0,58:0,48, H-2′); 7,61 (t; J = 6,0 Hz; 1H; H-5′); 7,56 (d; J = 6,0 Hz; 1H; H-6′); 7,13 (s; 2H; 6-NH2); 6,35 (d; J = 8,5 Hz; 1H; H-1′′); 5,64 (t; J = 9,5 Hz; 1H; H-2′′); 5,58 (t; J = 9,5 Hz; 1H; H-3′′); 5,24−5,19 (m; 1H; H-4′′); 5,12−5,05 (m; 2H; CH2O); 4,50 (d; J = 11,0 Hz; 1H; H-5′′); 4,41−4,39 (m; 1H; H-6′′A); 4,19−4,11 (m; 2H; H-4 & H-6′′B); 2,34 & 2,35 (s; 3H; 2-CH3); 2,05 (s; 3H; 6-CH3CO); 2,02 (s; 3H; 4-CH3CO); 1,99 (s; 3H; 3-CH3CO); 1,80 & 1,79 (s; 3H; 2-CH3CO) 8,24 & 8,17 (s; 1H; CH-a, tỉ lệ đồng phân 0,48:0,49); 7,80 (d; J = 8,0 Hz; 1H; H-3′); 7,67 (q; J = 7,6 Hz; 1H; H-5′); 7,45 (td; J = 7,5; 1,1 Hz; 1H; H-4′); 7,39 (d; J = 7,9 Hz; 1H; H-6′); 7,11 (s; 2H; 6-NH2); 6,34 (d; J = 9,0 Hz; 1H; H-1′′A); 6,33 (d; J = 9,0 Hz; 1H; H-1′′B); 5,62 (dd; J = 19,5, 9,25 Hz; 1H; H-2′′); 5,55 (td; J = 9,5, 2,0 Hz; 1H; H-3′′); 5,19 (td; J = 10,0, 5,0 Hz; 1H; H-4′′); 5,04–4,96 (m; 1H; CH2O-A); 5,01 (s; 1H; H-4); 4,99 (d; J = 13,25 Hz; 1H; CH2O-B); 4,38 (ddd; J = 10,0, 5,5, 2,2 Hz; 1H; H-5′′); 4,16 (dd; J = 12,5; 5,5 Hz; 1H; H-6′′A); 4,10 (d; J = 12,5 Hz; 1H; H-6′′B); 2,31 & 2,30 (s; 3H; 2-CH3, hai đồng phân dia); 2,04 (s; 3H); 2,02 (s; 3H; CH3CO); 1,98 (s; 3H; CH3CO); 1,79 & 1,78 (s; 3H; 2-CH3CO)

Bảng 3.10 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ=(ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 7a (R=H)

2 7c (R=3′-NO2)

3 7d (R=2′-NO2)

170,5 (6-CH3CO); 170,1 (3-CH3CO); 169,9 (4-CH3CO); 169,0 (2-CH3CO); 165,6 (C=O ester); 158,9 (C-6); 157,9 (C-2); 145,2 (C-1′); 143,0 (C-a); 129,0 (C-3′ & C-5′); 127,6 (C-2′ &C-6′); 123,9 (C-a); 120,3 (C-4′); 112,4 (C≡N); 107,3 (C-3); 84,3 (C- 1′′); 73,7 (C-5′′); 72,6 (C-3′′); 70,6 (C-2′′); 68,0 (C-4′′); 62,1 (C-6′′); 57,9 (CH2O); 57,7 (C-3); 39,2 (C-4); 21,0 (2-CH3); 20,9 (CH3CO); 20,7 (CH3CO); 20,4 (CH3CO); 18,8 (CH3CO) 170,5 (6-CH3CO); 170,0 (3-CH3CO); 169,9 (4-CH3CO); 168,0 (2-CH3CO); 165,3 (C=O ester); 159,1 (C-6); 159,0 (C-2); 148,4 & 148,3 (C-3′, hai đồng phân dia); 147,6 & 147,5 (C-1′, hai đồng phân dia); 142,7 (C-b); 134,6 & 134,6 (C-2′, hai đồng phân dia); 130,5 (C-6′); 124,0 (C-a); 122,5 (C-5′); 122,0 (C-4′); 119,8 (C≡N); 106,3 (C-6); 84,3 (C-1′′); 73,8 (C-5′′); 72,5 (C- 3′′); 70,6 (C-2′′); 68,0 (C-4′′); 62,3 (C-6′′); 57,9 (CH2O); 56,8 (C-3); 38,9 (C-4); 21,0 (COCH3); 20,9 (COCH3); 20,7 (COCH3); 20,3 (COCH3); 19,0 & 19,0 (2-CH3), 170,5 (6-COCH3); 170,1 (3-COCH3); 169,9 (4-COCH3); 168,9 (2-COCH3); 165,2 & 165,2 (C=O ester, hai đồng phân dia); 159,4 & 159,3 (C-6, hai đồng phân dia); 149,0 & 148,9 (C-2′, hai đồng phân dia); 142,6 (C-b); 139,8 & 139,7 (C-1′, hai đồng phân dia); 134,2 & 134,1 (C-5′, hai đồng phân dia); 130,8 (C- 6′); 128,6 (C-4′); 124,3 & 124,3 (C-a, hai đồng phân); 124,1 (C-3′); 119,4 (C≡N); 106,5 (C-3); 84,2 (C-1′′); 73,7 (C-5′′); 72,6 (C-3′′); 70,5 (C-2′′); 68,0 (C-4′′); 62,3 (C-6′′); 57,7 (CH2O); 56,3 (C-5); 33,4 (C-4); 21,0 (2-CH3); 20,9 (COCH3); 20,7 (COCH3); 20,4 (COCH3); 19,1 & 19,1 (2-COCH3),

Từ phổ 13C NMR của hợp chất 7d (Hình 3.18, Phụ lục II) ta thấy rõ ràng tín

hiệu cộng hưởng của nguyên tử carbon C-1ʹʹ của vòng pyranose nằm ở δ=84,2 ppm,

là tín hiệu nằm trong vùng trường yếu nhất trong vùng tín hiệu carbon-13 của vòng

pyranose (δ=84,2–61,1 ppm, vùng đường), do nguyên tử carbon C-1ʹʹ bị ảnh hưởng

độ âm điện của nguyên tử oxy trong vòng pyranose và của nguyên tử nitơ trong

vòng triazole liên kết trực tiếp với nguyên tử C-1ʹʹ này. Dựa vào phổ HSQC (Hình

3.19, Phụ lục II), ta dễ dàng tìm ra vị trí của proton H-1ʹʹ dựa vào sự kiện rằng tín

hiệu δ=84,2 ppm của C-1ʹʹ có tương tác gần với tín hiệu δ=~ 6,34 ppm, mà khi phân

tích cho thấy với tích phân tương ứng với 1H, thay vì hai kiểu proton, với δ=6,35

ppm, độ bội doubletd với hằng số ghép cặp J = 9 Hz, và δ=6,33 ppm, độ bội doublet

với hằng số ghép cặp J = 9,5 Hz, và do vậy tín hiệu này được gán cho proton H-1ʹʹ ở

vòng pyranose của hai đồng phân lập thể dia, kí hiệu là H-1ʹʹA và H-1ʹʹB. Một số tín

hiệu cộng hưởng khác cũng có sự phân tách tương tự. Chẳng hạn, tín hiệu δ=8,24

ppm và δ=8,17 ppm của CH-a(A) và CH-a(B) có tương tác gần với tín hiệu có

δ=124,3 ppm, và do vậy tín hiệu này có thể được gán cho carbon C-a của vòng

1,2,3-triazole. Trong phổ HMBC, độ chuyển dịch proton trong nhóm CH-a cũng có

tương tác xa với nguyên tử carbon có độ chuyển dịch hóa học là δ=142,6 ppm, ta có

thể qui kết tín hiệu này thuộc về nguyên tử carbon C-b của vòng 1H-1,2,3-triazole.

Từ phổ COSY (Hình 3.21, Phụ lục II), ta thấy có các tương tác 1H−1H trong

vòng pyranose, khi biết rằng tín hiệu cộng hưởng ở δ=~6.34 ppm là thuộc về proton H-

1ʹʹ, từ đó, ta xác định được các proton còn lại của vòng pyranose như sau: 6,33 ppm (H-

1ʹʹ)  5,26 ppm (H-2ʹʹ)  5,55 ppm (H-3ʹʹ)  5,19 ppm (H-4ʹʹ)  4,38 ppm (H-5ʹʹ)

 4,16 ppm (H-6ʹʹa) và 4,10 ppm (H-6ʹʹb), hai proton H-6ʹʹa và H-6ʹʹb cũng có tương

tác ghép cặp với nhau. Từ đó, ta có dãy các tín hiệu cho các proton trong vòng pyranose

tính từ phía trường yếu như sau: H-1ʹʹ, H-3ʹʹ, H-2ʹʹ, H-4ʹʹ, H-5ʹʹ, H-6ʹʹa và H-6ʹʹb.

Sự không tương đương nhau về mặt từ của 2 proton H-6ʹʹa và H-6ʹʹb ở

carbon C-6 có thể được giải thích thông qua hình chiếu Newman, được nhìn dọc

theo liên kết C-5ʹʹC-6ʹʹ. Ta nhận thấy rằng hai nhóm thế lớn là C-4ʹʹ và OAc nằm ở

vị trí anti với nhau, đây là cấu dạng bền nhất, do vậy có lẽ hợp chất khảo sát tồn tại

ở dạng này trong dung môi ghi phổ DMSO.

Proton H-5ʹʹ ở gần với proton H-6ʹʹa hơn nhưng lại ở xa so với proton H-6ʹʹb

do vậy H-5ʹʹ có tương tác từ mạnh với H-6ʹʹa và tương tác từ yếu hơn với H-6ʹʹb. Từ

độ chuyển dịch hóa học của các proton trong vòng pyranose đã được qui kết ở trên,

ta có thể dễ dàng tìm thấy các tín hiệu cộng hưởng carbon-13 của các nguyên tử

carbon trong vòng pyranose qua các tương tác gần trong phổ HSQC, cụ thể như sau:

C-1ʹʹ (=84,2 ppm), C-2ʹʹ (=70,5 ppm), C-3ʹʹ (=72,6 ppm), C-4ʹʹ (=68,0 ppm), C-

5ʹʹ (=73,7 ppm), C-6ʹʹ (=62,3 ppm) có các tương tác từ với các proton tương ứng.

Phổ HMBC cho thấy các tương tác xa xác định các qui kết này, chẳng hạn H-4ʹʹ

(=5,19 ppm) tương tác xa với OCOCH3 (=170,0 ppm), H-1ʹʹ (=6,33 ppm) tương

tác xa với C-3ʹʹ (=72,6 ppm) (Hình 3.22, Bảng 3.11).

Việc gán các proton và carbon trong vùng tín hiệu thơm được dựa vào các

tương tác chìa khoá như sau: giữa tín hiệu δ=5,01 ppm ở vùng béo của H-4 với tín

hiệu δ=139,7 ppm ở vùng thơm, do vậy, ta có thể gán tín hiệu carbon-13 này cho

nguyên tử carbon C-1ʹ của nhóm thế phenyl. Dựa vào phổ HMBC ở vùng thơm

(Hình 3.23), ta có thể thấy nguyên tử carbon này có các tương tác xa với tín hiệu ở

δ=7,80 ppm và δ=7,67 ppm.

Proton thơm có tín hiệu cộng hưởng ở δ=7,80 ppm ở dạng doublet, với hằng

số ghép cặp J = 8,0 Hz, có thể gán cho proton H-3′, độ chuyển dịch hoá học ở

δ=7,68 ppm (t, J = 8,0; 1H), mà có thể gán cho proton H-5′. Độ chuyển dịch hoá

học ở δ=7,39 ppm với độ bội doublet có hằng số ghép cặp J = 7,9 Hz là tín hiệu

cộng hưởng của proton H-6′ và độ chuyển dịch hoá học ở δ=7,45 ppm (td, J =7,5;

1,1 Hz; 1H) là tín hiệu cộng hưởng của proton H-4′. Nhóm amino ở vị trí 6 của

vòng pyran có độ chuyển dịch hoá học ở δ=7,11 ppm ở dạng singlet với cường độ

tích phân tương ứng với 2H. Proton của vòng pyran H-4 có tín hiệu cộng hưởng ở

δ=5,01 ppm.

Trong phổ 13C NMR của hợp chất 7d (Hình 3.18, Phụ lục II), các nhóm

acetyl CH3CO có các tín hiệu cộng hưởng carbon-13 cho nhóm C=O ester nằm

trong vùng 170,5−168,9 ppm và cho nhóm methyl CH3 ở vùng 21,0 ppm. Vòng

thơm có các tín hiệu cộng hưởng carbon-13 nằm trong vùng 149,0−124,1 ppm. Tín

hiệu cộng hưởng ở δ=165,2 thuộc về C=O (ester) gắn với vòng pyran, ngoài ra, tín

hiệu cộng hưởng ở vùng trường mạnh, δ=33,4 ppm, là thuộc về carbon C-4 của

vòng pyran, được dùng làm tín hiệu nhận biết carbon-13 cho vòng này. Nhóm nitrile

có độ chuyển dịch hoá học ở δ=119,4 ppm và cầu nối oxy-methylene có độ chuyển

dịch hoá học ở 57,7 ppm.

Bảng 3.11. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ

HMBC của hợp chất 7d

δH (ppm)

CH-a (8,24, 8,17) Các tương tác gần δC (ppm) C-a (124,3)

H-3ʹ (7,80) C-3ʹ (124,1)

H-5ʹ (7,67) C-5ʹ (134,2)

H-4ʹ (7,45) C-4ʹ (128,6)

H-6ʹ (7,39) 6-NH2 (7,14) H-1ʹʹ (6,35 và 6,33) H-2ʹʹ (5,62) H-3ʹʹ (5,55) H-4ʹʹ (5,19) C-6ʹ (130,8) - C-1ʹʹ (84,2) C-2ʹʹ (70,5) C-3ʹʹ (72,6) C-2ʹʹ (68,0)

CH2O (5,04 và 4,99) CH2O (57,7)

H-4 (5,01) C-4 (33,4)

Các tương tác xa δC (ppm) C-b (142,6) C-2ʹ (149,0), C-1ʹ (139,7), C-5ʹ (134,1) C-1ʹ (139,7), C-3ʹ (124,1) C-2ʹ (149,0), C-6ʹ (130,8), C-3ʹ (124,1) C-2ʹ (149,0), C-4ʹ (128,6) C-6 (159,4), C-5 (56,3) C-a (124,3) 2-CH3CO (168,9) 3-CH3CO (170,1) 4-CH3CO (169,9) C=O (165,2), C-b (159,4), C-a (124,3) C=O (165,2), C-6 (159,4), C-2 (159,3), C-2ʹ (149,0), C-b (142,6), C-1ʹ (139,7), C-6ʹ (130,8), C-3ʹ, CN (119,4), C-3 (106,5), C-5 (56,3) - C-5ʹʹ (73,7)

C-6ʹʹ (62,3) 6-CH3CO (170,5) H-5ʹʹ (4,38) H-6ʹʹa & H-6ʹʹb (4,16 và 4,10)

2-CH3 (2,31) 2-CH3 (21,0) C=O (165,2), C-6 (159,4), C-3 (106,5)

4×CH3CO (170,5−168,9) 4×CH3CO (2,04−1,78) 4×CH3CO (20,9−19,1)

3.6.4. Phổ MS Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m được dẫn ra trong Bảng

3.12 và 3.12PL (Phụ lục I), và phổ đồ được dẫn ra trong Hình 3.24 đối với hợp chất

7a, các hợp chất khác của dãy 7a,c-h,j,m ở các Hình 3.13PL−3.21PL.

Bảng 3.12 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m

m/z STT M (Da) Hợp chất (nhóm thế) Công thức phân tử Dạng ion phân tử Tìm thấy (%)

1 667,21 [M−H]− 666,33 (64%) C31H33N5O12

2 712,20 [M−H]− 711,21 (47%) C31H32N6O14

3 712,20 [M+Na]+ 735,21(100%) C31H32N6O14 7a (R=H) 7c (R=3′-NO2) 7d (R=2′-NO2)

Phổ ESI-MS cho pic ion giả phân tử, thường ở dạng [M+H]+, [M+Na]+, một

vài hợp chất cho pic ion giả phân tử ở dạng [M−H]− với cường độ khá mạnh,

thường là pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion giả phân tử

này là không đáng kể, do năng lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp ion

hóa ESI là khá thấp. Số khối của pic ion giả phân tử này phù hợp với trọng lượng

phân tử của các hợp chất 1-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-

triazole-4-yl)methyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate

thế tương ứng điều này xác định cấu trúc các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp

phần D-glucose và 4H-pyran thế.

Chẳng hạn, đối với trường hợp hợp chất 7d, khối lượng phân tử của hợp chất

này tương ứng với công thức phân tử C31H32N6O14 là 712,12 Da. Trong phổ ESI-MS

có pic có số khối ở m/z 735,21 (64%), tương ứng với pic ion giả phân tử [M+H]+,

cho thấy sự phù hợp với phổ MS của nó (Hình 3.24, Phụ lục II).

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS đã nêu ở trên

đã xác định cấu trúc đúng đắn của các hợp chất 7a,c-h,j,m tổng hợp được.

3.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3- CARBONITRILE THẾ

Các hợp chất 2-amino-4-(phenyl)-7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile

9a-c,e-m là các chất đầu cần thiết để tổng hợp các 1H-1,2,3-triazole có chứa vòng

chromene (benzopyran) và hợp phần D-glucose, được tổng hợp bằng phản ứng ba-

thành phần, bao gồm resorcinol, malononitrile và các benzaldehyde thế tương ứng

9a-c,e-m. Chất xúc tác cho sự đóng vòng này là Na2CO3, được sử dụng ở dạng

dung dịch 0,47 % trong nước. Dung môi dùng để hoà tan (đối với các benzaldehyde

lỏng hoặc dễ tan trong ethanol), hoặc để trộn lẫn (ở dạng huyền phù đối với các

benzaldehyde thế rắn khó tan trong ethanol) các chất phản ứng là ethanol 96% (đối

với qui mô phản ứng 5 mmol là 10 ml), song với việc nhỏ giọt 40 ml dung dịch

natri carbonat vào hỗn hợp phản ứng thì dung môi phản ứng là hỗn hợp

ethanol:nước với tỉ lệ ~1:5. Đây là một phương pháp tổng hợp đơn giản và thân

thiện, vì dung môi sử dụng là không độc hại. Ở thời điểm nhỏ giọt dung dịch chất

xúc tác, kết tủa của sản phẩm ngưng tụ carbonyl giữa benzaldehyde và

malononitrile là benzylidenemalononitrile, xuất hiện. Tiếp theo là sự vòng hoá nội

phân tử của sản phẩm này để tạo thành 2-amino-4-(phenyl)-7-hydroxy-4H-

chromene-3-carbonitrile. Hiệu suất phản ứng khá cao, đạt tới 92% đối với hợp chất

9h. Sản phẩm tồn tại ở dạng biến thể racemic, do phản ứng không phải là sự tổng

hợp bất đối xứng. Trung tâm lập thể chiral nằm ở carbon C-4 của vòng chromene.

Cơ chế của phản ứng đã được bàn luận trong nhiều tài liệu tham khảo (xem Sơ đồ

3.4, Phụ lục IV), cụ thể như sau. Trước hết, sự ngưng tụ Knoevenagel của

benzaldehyde với malononitrile để cho hiệu suất toàn lượng của sản phẩm ngưng tụ

có chứa liên kết C=C nghèo electron. Phản ứng này xảy ra dễ dàng ngay cả khi

không có mặt của chất xúc tác base. Tiếp theo, sự C-alkyl hoá của vòng phenolic

giàu mật độ electron xảy ra ở vị trí ortho của nhóm hydroxy để cho hợp chất trung

gian, và sự tấn công nucleophil của OH phenolic vào nhóm CN là bước cuối cùng

để cho sản phẩm cuối [26].

Bằng phương pháp tổng hợp tương tự, chúng tôi đã tổng hợp được 12 hợp

chất 9a-c,e-m. Các dữ kiện về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được liệt

kê trong Bảng 2.3. Cấu trúc của các hợp chất 9a-c,e-m đã tổng hợp được xác định

bằng các số liệu phổ IR, 1H NMR và 13C NMR. Các số liệu phổ IR, 1H NMR và 13C

NMR được liệt kê trong các Bảng 3.13−3.15. Các phổ đồ được dẫn ra trong các

Hình 3.22PL−3.33PL (Phụ lục III).

3.7.1. Phổ IR Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m được dẫn ra trong Bảng 3.13 và

3.13PL (Phụ lục I). Trong phổ IR, các băng sóng hấp thụ mới xuất hiện ở các vùng ở

3500−3450 cm−1 thuộc về nhóm hydroxyl và hai băng sóng hấp thụ khác đã xuất hiện

trong vùng 3420−3250 cm−1 trong phổ IR của chromene 9a-c,e-m xác định sự có mặt

của nhóm amino trong những phân tử này. Nhóm chức nitrile có băng sóng hấp thụ ở

2203−2188 cm−1.

Bảng 3.13 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m

ST T

Hợp chất (nhóm thế)

C≡N

νC-O-C

IR (KBr, cm1) νC=C

OH

1145

1648

2196

3500

1

1640

2188

3556

2

1647

2188

3550

3

1628

2186

3500

4

NH2 3341, 3333 3460, 3335 3429, 3300 3470, 3300

1157, 1103 1154, 1047 1154, 1046

9a (R=H) 9b (R=4-NO2) 9c (R=3-NO2) 9e (R=2,4-diCl)

Chẳng hạn, Hình 3.25 (Phụ lục II) dẫn ra phổ IR của hợp chất 2-amino-4-(4-

chlorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile (9f) cho thấy sự xuất hiện các

băng sóng hấp thụ đặc trưng của các nhóm chức như: nhóm OH có băng sóng hấp thụ

ở vùng 3500 cm−1, nhóm NH2 có hấp thụ ở 3476 và 3339 cm−1, nhóm nitrile có băng

sóng C≡N ở 2186 cm−1, liên kết bội carbon-carbon alkene (của vòng pyran) và thơm

C=C có các băng sóng hấp thụ ở 1637, 1588 cm−1, liên kết C−O−C ở 1157 cm−1.

3.7.2. Phổ NMR Các số liệu phổ 1H NMR của các chromene 9a-c,e-m được dẫn ra trong Bảng

3.14 và 3.14PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.15 và 3.15PL (Phụ lục

I). Phổ đồ của các chất khác được dẫn ra trong các Hình 3.22PL−3.33PL (Phụ lục III).

Việc đánh số khung phân tử của hợp chất này như sau:

Trong phổ 1H NMR, các proton của chromene 9a-c,e-m có tín hiệu đặc trưng

ở vùng δ=4,95−4,50 ppm, được gán cho proton ở carbon C-4 của vòng chromene và

có thể được sử dụng làm tín hiệu nhận biết proton cho pyran và chromene (Phần

3.5.2). Ngoài ra, độ chuyển dịch hóa học tại δ=9,70−9,60 ppm xác định sự có mặt

của nhóm hydroxyl trên vị trí 7 trong vòng chromene.

Nhóm amino ở vị trí 2 của chromene 9a-c,e-m có tín hiệu cộng hưởng tại

δ=7,04−6,78 ppm, với tích phân tương ứng với 2H. Nguyên tử carbon ở vị trí 2 có

độ chuyển dịch hoá học ở vùng trường yếu với δ=161,4−160,1 ppm, do ảnh hưởng

hút electron của nguyên tử oxy trong vòng chromene. Nguyên tử carbon trong nhóm

chức nitrile cho tín hiệu cộng hưởng ở vùng δ=121,2–119,6 ppm, vị trí cộng hưởng

phụ thuộc chút ít vào bản chất của nhóm thế ở vòng benzene ở C-4. Ngoài ra, độ

chuyển dịch hoá học nằm ở vùng δ=40−37 ppm cũng có thể được sử dụng để làm

tín hiệu nhận biết vòng pyran và chromene. Ta có thể thấy rõ việc gán các tín hiệu

cộng hưởng trên qua việc phân tích phổ NMR của hợp chất 9f (Hình 3.26, Phụ lục

II). Phổ 1H NMR của hợp chất này có các đặc trưng sau phổ như sau. Độ chuyển

dịch hóa học ở 9,72 ppm ở dạng singlet với tích phân tương ứng với 1H thuộc về

nhóm OH, và tín hiệu ở 6,91 ppm, cũng là một singlet, tích phân tương ứng với 2H,

là độ chuyển dịch hoá học của nhóm amino ở vị trí 2 của vòng 4H-chromene.

Bảng 3.14 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 9a-c,e-m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm, độ bội, J, Hz) Hợp chất (nhóm thế)

1 9a (R=H)

2 9b (R=4-NO2)

3 9c (R=3-NO2)

9,70 (s; 1H; 7-OH); 7,31 (t; 2H; J=7,5 Hz; H-3′ & H-5′); 7,21 (t; 1H; J=7,5 Hz; H-4′); 7,17 (d; 2H; J=7,5 Hz; H-2′ & H-6′); 6,86 (s; 2H; 2-NH2); 6,81 (d; 1H; J=8,5 Hz; H-5); 6,49 (dd; 1H; J=2,5, 8,5 Hz; H-6); 6,42 (d; 1H; J=2,5 Hz; H-8); 4,63 (s; 1H; H-4) 9,79 (s; 1H; 7-OH); 8,20 (d; 2H; J=8,75 Hz; H-3′ & H-5′); 7,46 (d; 2H; J=8,75 Hz; H-2′ & H-6′); 7,03 (s; 2H; 2-NH2); 6,82 (d; J= 8,0 Hz; 1H; H-5); 6,51 (dd; J=2,25, 8,25 Hz; 1H; H-6); 6,46 (d; 1H; J=2,5 Hz; H-8); 4,87 (s; 1H; H-4) 9,79 (s; 1H; 7-OH); 8,10 (ddd; J = 8,0, 2,0, 1,5 Hz; 1H; H-4′); 8,04 (t; J = 2,0 Hz; 1H; H-2′); 7,67 (dt; J = 7,75, 1,5 Hz; 1H; H-6′); 7,64 (t; J = 7,75 Hz; 1H; H-5′); 7,04 (s; 2H; 2-NH2); 6,86 (d; J = 8,5 Hz; 1H; H-5); 6,52 (dd; J = 8,5, 2,5 Hz; 1H; H-6); 6,46 (d; J = 2,5 Hz; 1H; H-8); 4,92 (s; 1H; H-4)

Trong vùng phổ δ=7,38–7,20 ppm của hợp chất 9f, xuất hiện hai nhóm tín

hiệu doublet-doublet với tích phân tương ứng với 2H, điều này cho thấy vòng thơm

được thế para. Tín hiệu ở trường yếu với δ=7,20 ppm có thể được gán cho hai

proton H-3′ và H-5′, do hai proton này bị ảnh hưởng nghịch từ của nhóm thế chlor;

và tín hiệu ở trường mạnh hơn với δ=7,38 ppm có thể gán cho hai proton H-2′ và H-

6′. Sự phân tách spin kiểu doublet-doublet với hằng số ghép cặp J = 2,25 Hz và J =

8,75 Hz cho thấy các cặp proton H-2′ và H-6′, H-3′ và H-5′ là không tương đương

nhau về mặt từ, vì thế, xuất hiện tương tác yếu giữa H-2′ và H-6′, H-3′ và H-5′.

Vùng phổ δ=6,79−6,41 ppm thuộc về các proton ở vòng thơm trong hợp phần

chromene. Hai tín hiệu cộng hưởng ở δ=6,79 ppm (d, 1H, J = 8,5 Hz) và δ=6,50

ppm (dd, 1H, J = 2,5; 8,5 Hz) thuộc về các proton H-5 và H-6 tương ứng. Tín hiệu

cộng hưởng ở δ=6,41 ppm ở dạng doublet, với tích phân tương ứng với 1H, và hằng

số ghép cặp nhỏ (J = 2,5 Hz) có thể gán cho proton H-8, do tương tác từ xa của nó

với proton H-6. Như thông lệ ở các 4H-pyran và 4H-chromene, proton H-4 có độ

chuyển dịch hoá học ở δ=4,67 ppm ở dạng singlet và tích phân 1H.

Trong phổ 13C NMR, các nguyên tử carbon ở vị trí thứ 2 có độ chuyển dịch

hóa học ở δ=160,2 ppm do ảnh hưởng nghịch từ của nguyên tử oxy có độ âm điện

lớn trong vòng chromene. Nguyên tử carbon trong nhóm nitrile cho tín hiệu cộng

hưởng tại δ=120,5 ppm (Hình 3.26, Phụ lục II). Nguyên tử carbon C-4 mang nhóm

thế chlor có tín hiệu dịch chuyển về phía trường yếu (δ=131,2 ppm) khi so sánh với

các độ chuyển dịch hoá học của các nguyên tử carbon thơm trong vòng benzene

này. Các carbon C-2′ và C-6′ có δ=129,3 ppm; C-3′ và C-5′ có δ=128,5 ppm.

Nguyên tử carbon C-7 của vòng chromene, do ảnh hưởng nghịch từ của oxy âm

điện của nhóm hydroxyl, nên có tín hiệu cộng hưởng ở trường yếu (δ=157,2 ppm).

Độ chuyển dịch hoá học ở δ=39,0 ppm thuộc về nguyên tử carbon C-4 của vòng

pyran. Các độ chuyển dịch hoá học carbon-13 khác được dẫn ra trong Bảng 3.15 và

trên phổ đồ ở Hình 3.26 (Phụ lục II).

Bảng 3.15 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 9a-c,e-m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 9a (R=H)

2 9b (R=4-NO2)

3 9c (R=3-NO2)

Qua các số liệu phổ IR và NMR ở trên, chứng đó rằng chromene 9a-c,e-m đã

được hình thành thông qua phản ứng ba thành phần giữa resorcinol, malononitrile

và benzaldehyde thế 4a-c,e-m với sự có mặt của natri carbonat làm chất xúc tác.

3.8. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3- CARBONITRILE THẾ

Sự ghép nối vòng 4H-chromene với hợp phần D-glucose có thể nhờ các cầu

nối khác nhau, bằng các nhóm liên kết, như −NH−, −NHCSNHNH−, −NHCSNH−,

thậm chí bằng các vòng dị vòng. Trong số này, dị vòng thơm 1H-1,2,3-triazole được

sử dụng rộng rãi, do các tiền chất để xây dựng dị vòng này, các 1-alkyne và các

azide hữu cơ, là có thể có được. Trong phần này, chúng tôi thực hiện việc chuyển

hoá các 2-amino-4-(phenyl)-7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế (9a,c,e-m)

ở trên thành các propargyl ether tương ứng phản ứng tổng hợp ether theo

Williamson. Các hợp chất 2-amino-4-(phenyl)-7-propargyloxy-4H-chromene-3-

carbonitrile thế (10a,c,e-m) nhận được bằng phản ứng của các hợp chất 9a,c,e-m

với tác nhân alkyl hoá là propargyl bromide khi có mặt K2CO3 khan làm chất xúc

tiến cho phản ứng (để loại bỏ HBr được tạo thành trong quá trình phản ứng).

Acetone khan đã được sử dụng làm dung môi cho phản ứng. Việc thêm KI vào sẽ

tạo điều kiện cho phản ứng diễn ra tốt hơn do quá trình chuyển đổi dẫn xuất

bromide thành dẫn xuất iodide, do nhóm thế iodo là nhóm dễ bị thế hơn so với

nhóm thế bromo.

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophil lưỡng phân tử (SN2). Với điểm

sôi thấp, dung môi acetone dễ dàng được loại bỏ dưới áp suất giảm mà không làm

ảnh hưởng đến sản phẩm (làm phân huỷ chúng do phải sử dụng nhiệt độ cao hơn để

loại bỏ dung môi, trong trường hợp dùng dung môi có điểm sôi cao, như DMF

chẳng hạn). Các dung môi có lợi cho phản ứng SN2 khác, như DMF, DMSO, không

có lợi cho phản ứng này, vì điểm sôi cao của chúng nên rất khó loại bỏ ra khỏi hỗn

hợp phản ứng để thu sản phẩm. Việc pha loãng bằng nước cũng có thể áp dụng

được, song làm giảm hiệu suất sản phẩm, do độ tan của sản phẩm trong hỗn hợp hai

dung môi nước-dung môi hữu cơ.

Bằng phương pháp trên, chúng tôi đã tổng hợp được 11 hợp chất 2-amino-4-

phenyl-7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế tương ứng 10a,c,e-m từ các

hợp chất 9a,c,e-m tương ứng. Tương tự như các hợp chất 9a,c,e-m, các sản phẩm

propargyl ether 10a,c,e-m tồn tại ở biến thể racemic, vì phản ứng tổng hợp chúng

không phải là sự tổng hợp bất đối xứng. Trung tâm lập thể chiral nằm ở carbon C-4

của vòng chromene.

1H NMR, 13C NMR, và ESI-MS, và phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. Các số liệu

Cấu trúc của các hợp chất 10a,c,e-m được xác định bằng các số liệu phổ IR,

về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được liệt kê ở Bảng 2.4. Các số liệu

phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê trong các Bảng 3.16−3.19.

3.8.1. Phổ IR Số liệu phổ IR của các hợp chất 10a,c,e-m được liệt kê trong Bảng 3.16 và

3.16PL (Phụ lục I). Trong phổ IR, các propargyl ether của 4H-chromene 10a,c,e-

m có băng sóng hấp thụ đặc trưng của nhóm OH ở 3500 cm−1 đã biến mất, và hai

băng sóng hấp thụ trong vùng 3384−3329 cm−1 và 2133−2117 cm−1 xuất hiện

cùng một lúc tương ứng đặc trưng cho nhóm ≡C−H và C≡C. Cường độ của băng

sóng hấp thụ C≡C khá yếu, và xuất hiện ở vùng 2140−2130 cm−1 bên cạnh băng

sóng hấp thụ của nhóm C≡N ở 2190−2170 cm−1. Sự có mặt của các liên kết C=C

vòng thơm được xác định bởi các băng sóng hấp thụ trong vùng tại 1600−1500 cm−1.

Chẳng hạn, như quan sát thấy trong phổ IR của hợp chất 10c (R=3-NO2,

Hình 3.27, Phụ lục II), chỉ còn các hấp thụ hẹp ở 3444 và 3200 cm−1 của nhóm

amino, đồng thời nhóm nitrile có băng sóng hấp thụ mạnh và hẹp ở 2179 cm−1.

Sự có mặt của loại liên kết mới, liên kết ba của alkyne cuối mạch, −C≡CH, được

xác định bằng băng sóng hấp thụ mạnh và hẹp ở 3345 cm−1, là dao động hoá trị

của liên kết ≡C−H, và dao động hoá trị của liên kết C≡C được đặc trưng bằng

băng sóng hấp thụ yếu ở 2130 cm−1. Vòng pyran của chromene có hấp thụ mạnh

ở 1650 và 1615 cm−1. Vòng thơm benzene có hấp thụ ở 1510 cm−1, các liên kết

ether C−O−C có các hấp thụ ở 1120 và 1030 cm−1. Nhóm nitro luôn được nhận

biết bằng hai hấp thụ mạnh ở 1522 và 1349 cm−1, về cơ bản, không thay đổi gì

nhiều về vị trí hấp thụ so với ở chất đầu 9c.

Bảng 3.16 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 10a,c,e-m

ST T Hợp chất (nhóm thế) NH2 C≡H C≡N IR (KBr, cm1) νC=C νC-O-C C≡C

3227 1655 2193 2123 1 10a (R=H) 1161 1028 3412; 3301 3293

3211 1651 2179 2120 2 3445; 3345 3267 1120 1030

3206 1628 2186 2130 3 3472; 3329 3244 1154 1046 10c (R=3-NO2) 10e (R=2,4- diCl)

Các bằng chứng về phổ IR cho thấy rằng trong phản ứng của 2-amino-4-

phenyl-7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile 9a,c,e-m với propagyl bromide

đã xảy ra, nghĩa là sự O-alkyl hóa đã được thực hiện ở nhóm 7-hydroxy của vòng

13C NMR ở dưới xác định thêm về sự kiện này.

chromene thay vì sự N-alkyl hóa nhóm amino ở vị trí 2. Các số liệu phổ 1H NMR và

3.8.2. Phổ NMR Phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất 10a,c,e-m được đo trong dung

môi DMSO-d6, với chất chuẩn nội TMS, ở tần số máy 500,13 MHz và 125,77 MHz

tương ứng. Các số liệu phổ 1H NMR của các propargyl ether 10a,c,e-m được dẫn ra

trong Bảng 3.17 và 3.17PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.18 và

3.18PL (Phụ lục I). Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.34PL−3.44PL

(Phụ lục III). Việc đánh số khung phân tử của hợp chất này như sau:

Bảng 3.17 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 10a,c,e-m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J, Hz) Hợp chất (nhóm thế)

1 10a (R=H)

2 10c (R=3-NO2)

10e (R=2,4- diCl)

7,34-7,31 (m; 2H; H-2′ & H-6′); 7,24-7,20 (m; 3H; H-3′, H-4′ & H-5′); 6,96 (d; 1H; J = 8,75 Hz; H-5); 6,95 (s; 2H; 2-NH2); 6,72 (dd; 1H; J = 2,5; 8,75 Hz; H-6); 6,67 (d; 1H; J = 2,5 Hz; H-8); 4,81 (d; 2H; J = 2,5 Hz; 7-OCH2C≡CH); 4,71 (s; 1H; H- 4); 3,59 (t; 1H; J = 2,5 Hz; 7-OCH2C≡CH) 8,12 (ddd; 1H; J = 1,0, 2,0, 7,58 Hz; H-4′); 8,07 (t; 1H; J = 2,0 Hz; H-6′); 7,71 (dd; 1H; J = 1,0, 7,58 Hz; H-2′); 7,62 (t; 1H; J = 7,58 Hz; H-3′); 7,11 (s; 2H; 2-NH2); 7,01 (d; 1H; J = 8,0 Hz; H-5); 6,74 (dd; 1H; J = 2,5; 8,5 Hz; H-6); 6,71 (d; 1H; J = 2,5 Hz; H-8); 5,01 (s; 1H; H-4); 4,82 (d; 2H; J = 2,0 Hz; 7- OCH2C≡CH); 3,60 (t; 1H; J = 2,0 Hz; 7-OCH2C≡CH) 7,60 (d; 1H; J = 2,0 Hz; H-3′); 7,42 (dd; 1H; J = 2,75, 8,25 Hz; H-5′); 7,25 (d; 1H; J = 8,5 Hz; H-6′); 7,05 (s; 2H; 2-NH2); 6,85 (d; 1H; J = 8,5 Hz; H-5); 6,71 (dd; 1H; J = 2,5; 8,5 Hz; H-6); 6,71 (d; 1H; J = 2,5 Hz; H-8); 5,02 (s; 1H; H-4); 4,81 (d; 2H; J = 2,5 Hz; 7-OCH2C≡CH); 3,60 (t; 1H; J = 2,5 Hz; 7- OCH2C≡CH)

Trong phổ 1H NMR của các hợp chất 10a,c,e-m, sự vắng mặt của tín hiệu

trong vùng tại δ=9,70−9,60 ppm (singlet, 1H) của nhóm hydroxyl ở vị trí 7 và sự có

mặt của tín hiệu cộng hưởng singlet với tích phân 2H trong vùng δ=7,11−6,87 ppm,

thuộc về nhóm amino ở vị trí 2 của vòng chromene cũng khẳng định rằng sự O-

alkyl hóa đã xảy ra. Nhóm chức nitrile có độ chuyển dịch hoá học của nguyên tử

carbon nitrile nằm trong vùng tại δ=121,2−120,5 ppm. Độ chuyển dịch hoá học của

proton acetylenic trong nhóm O-propargyl nằm trong vùng phổ đặc trưng của nó tại

δ=3,60−3,58 ppm. Tín hiệu triplet do sự tương tác của proton acetylenic với hai

proton methylene của nhóm propargyl và hằng số tương tác ghép cặp là J = 2,0−2,5

Hz. Tín hiệu doublet của nhóm methylene ở vùng δ=4,82−4.78 ppm là do sự tương

tác của 2 proton methylene với proton acetylenic và có hằng số tương tác ghép cặp

là J = 2,0−2,5 Hz. Tín hiệu này là do ảnh hưởng nghịch từ của nguyên tử oxy có độ

âm điện lớn. Như vậy, các nhóm tín hiệu cộng hưởng ở vùng ~4,84−4,82ppm

(doublet) và ~3,60−3,55 ppm (triplet) là bằng chứng về sự có mặt của nhóm

propargyl trong phân tử.

Bảng 3.18 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 10a,c,e-m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 10a (R=H)

2 10c (R=3-NO2)

10e (R=2,4- diCl)

Proton ở vị trí 4 của vòng chromene cho tín hiệu singlet trong khoảng

δ=5,21−4,65 ppm. Đây là tín hiệu nhận biết cho vòng chromene như đã được bàn

luận ở Phần 3.7. Ba proton trong vòng benzene của chromene có độ dịch chuyển

hóa học tương ứng như sau: proton H-5 có δ=7,01−6,76ppm (tín hiệu doublet với J

= 9,0−8,0 Hz), proton H-6 có δ=6,68−6,74ppm (tín hiệu doublet với J = 2,0−2,5 và

7,5−9,0 Hz), và proton H-8 có δ=6,64-6,71ppm (tín hiệu doublet với J = 2,0−2,75

Hz). Các proton thơm đã có độ chuyển dịch hoá học trong vùng δ=8,15−7,00 ppm.

Trong phổ 13C NMR của hợp chất 10a,c,e-m, các liên kết C≡C cũng đã được

xác định bởi các tín hiệu cộng hưởng nằm trong vùng δ=79,4−79,5 ppm và

δ=79,0−79,1 ppm. Các nguyên tử carbon trên vị trí 2 của vòng chromene có độ

chuyển dịch hóa học nằm trong vùng trường yếu, ở δ=161,3−160,5 ppm, do ảnh

hưởng của nguyên tử oxy trong vòng chromene. Nguyên tử carbon ở vị trí 4 có độ

chuyển dịch hoá học trong vùng δ=40,5−34,2 ppm và các nguyên tử carbon của

vòng thơm có tín hiệu cộng hưởng trong vùng δ=147,00−128,00 ppm.

Chẳng hạn, phổ 1H NMR và 13C NMR của hợp chất đại diện 10h (R=2-Cl)

hợp chất dẫn ra trong Hình 3.28 (Phụ lục II). Tín hiệu cộng hưởng ở δ=7,44 ppm ở

dạng doublet-doublet với tích phân 1H được gán cho proton H-3ʹ, nó có tương tác

từ mạnh (tương tác ortho) với proton H-4ʹ với hằng số ghép cặp J= 7,75 Hz, và

tương tác từ yếu (tương tác meta) với H-5′ với hằng số ghép cặp J=1,5 Hz. Tương

tự, tín hiệu ở δ=7,32 ppm (ở dạng triplet-doublet, 1H) thuộc về proton H-6′, có các

tương tác mạnh với H-5ʹ và tương tác yếu với H-4ʹ với các hằng số ghép cặp tương

ứng J = 7,5 Hz và 1,5 Hz; các proton H-4ʹ và H-5ʹ có độ chuyển dịch hoá học là

δ=7,27 ppm (độ bội triplet-doublet) và δ=7,22 ppm (độ bội doublet-doublet). Các

hằng số ghép cặp đối với các tương tác mạnh và tương tác yếu của các proton này

tương ứng là J = 7,5 Hz và J = 1,5.

Tín hiệu cộng hưởng của nhóm amino được gán cho độ chuyển dịch hoá học

δ=7,00, có độ bội singlet và tích phân tương ứng với 2H). Các proton thơm của vòng

chromene có các số liệu sau: H-5 δ=6,87 ppm (d, J = 8,5 Hz); H-6 δ=6,71 ppm (dd, J

= 2,5; 8,5 Hz); H-8 δ=6,67 ppm (d, J = 2,5 Hz). Trong vòng chromene, các proton H-

5 và H-6 có tương tác ortho, J = 8,5 Hz; các proton H-6 và H-8 có tương tác meta,

với J = 2,5 Hz. Nhóm O-propargyl có các tín hiệu cộng hưởng như sau: 4,81 ppm (d,

2H, J = 2,5 Hz, 7-OCH2C≡CH); 3,60 ppm (t, 1H, J = 2,5 Hz, 7-OCH2C≡CH).

Nhìn chung, các độ chuyển dịch hoá học carbon-13 chuyển dịch ít khi so

sánh với tiền chất 9h. Sự có mặt thêm của các tín hiệu cộng hưởng ở δ=79,4; 79,1

và 55,2 ppm khi so sánh với phổ 13C NMR của tiền chất 9h xác định cấu trúc dự

kiến của hợp chất này. Các tín hiệu này được qui kết như sau: 7-OCH2C≡CH

δ=79,4 ppm; 7-OCH2C≡CH δ=79,1 ppm; 7-OCH2C≡CH δ=55,2 ppm. Nguyên tử

carbon C-4 có độ chuyển dịch hoá học ở δ=37,8 ppm, có thể coi như là carbon của

4H-chromene. Các nguyên tử carbon thơm có độ chuyển dịch hoá học cụ thể như

sau: 157,5 (C-7); 149,4 (C-8a); 143,0 (C-1′); 132,3 (C-2′); 130,3 (C-5); 129,8 (C-

3′); 129,2 (C-4′); 128,4 (C-5′);115,3 (C-4a); 112,8 (C-6); 102,4 (C-8). Liên kết đôi

của chromene có các độ chuyển dịch hoá học là 160,9 (C-2) và 56,2 (C-3). Carbon

của nhóm nitrile có độ chuyển dịch hoá học δ=120,6 ppm.

3.8.3. Phổ MS Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 10a,c,e-m được dẫn ra trong Bảng

3.19 và 3.19PL (Phụ lục I), và phổ đồ được dẫn ra trong Hình 3.24 đối với hợp chất

10c, các hợp chất khác của dãy này ở các 3.34PL−3.44PL (Phụ lục III).

Phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 10a,c,e-m cho pic ion giả phân tử thường

ở dạng [M−H]− và [M+H]+ với cường độ khá mạnh, thường là pic cơ sở (với cường

độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion giả phân tử này là không đáng kể, do năng

lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp ion hóa ESI là khá thấp. Số khối

của pic ion giả phân tử này phù hợp với trọng lượng phân tử của các 2-amino-4-

phenyl-7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế tương ứng (Bảng 3.19),

điều này xác định cấu trúc các hợp chất propargyloxy-4H-chromene.

Bảng 3.19 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 10a,c,e-m

STT M (Da) Công thức phân tử Dạng ion phân tử m/z Tìm thấy (%)

302,10 1 [M+H]+ 302,99 (100%) C19H14N2O2

347,09 2 [M−H]− 346,07 (100%) C19H13N3O4

[M−H]− C19H13ClN2O2 3 336,07/ 338,06 335,04 (100%)/ 337,00 (30%) Hợp chất (nhóm thế) 10a (R=H) 10c (R=3′-NO2) 10h (R=2′-Cl

Chẳng hạn, Hình 3.29 (Phụ lục II) dẫn ra phổ ESI-MS của hợp chất 10h. Pic

cơ sở với số khối theo ion đồng vị tương ứng với 35Cl và 37Cl là m/z 346,07 (100%)

và 337,00 (30%), được cho là của hai ion giả phân tử có kiểu [M−H]−. Khối lượng

phân tử của hợp chất này tương ứng hai đồng vị trên với công thức phân tử

C19H13ClN2O2 là 336,07 và 338,06 Da, cho thấy sự phù hợp với phổ ESI-MS của nó.

3.8.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X Cấu trúc của 10h tính toán bằng phổ nhiễu xạ đơn tinh thể được dẫn ra trong

Hình 3.30 thì phù hợp và công thức cấu trúc dự kiến của nó.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS và cấu trúc đơn

tinh thể nhiễu xạ tia X nêu ở trên đã xác định cấu trúc đúng đắn của các hợp chất

10a,c,e-m tổng hợp được.

Hình 3.30. Cấu trúc của hợp chất 10h theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X.

3.9. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-

CHROMENE VÀ D-GLUCOSE

Tương tự như trong Phần 3.6, phản ứng click của hợp chất propargyl ether

10a,c,e-g,i-k,m với 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 6 diễn ra trong

sự có mặt của chất xúc tác khung hữu cơ-kim loại trên cơ sở Cu, là Cu@MOF-5.

Cơ chế của phản ứng này đã được làm sáng tỏ trong các tài liệu tham khảo

[18,34,35,79,89] và được mô tả chi tiết ở Sơ đồ 3.3 (Phụ lục IV). Sự tạo thành vòng

1H-1,2,3-triazole như là cầu nối giữa vòng 4H-chromene và hợp phần D-glucose ở

hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m đã xảy ra.

Các sản phẩm 11a,c,e-g,i-k,m là chất rắn vô định hình, có điểm nóng chảy

cao, có màu vàng nhạt đến vàng, tan tốt trong các dung môi hữu cơ thông thường,

như ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, acetone, tan kém hơn trong

toluene, benzene. Các số liệu về dung môi kết tinh, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy và

hiệu suất sản phẩm được liệt kê ở Bảng 2.5.

Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng các số liệu phổ IR, 1H

NMR, 13C NMR, và ESI-MS, và phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. Các số liệu

phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê trong các Bảng 3.20−3.24.

3.9.1. Phổ IR Số liệu phổ IR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m được liệt kê trong Bảng 3.20

và 3.20PL (Phụ lục I). Trong phổ IR của các sản phẩm 11a,c,e-g,i-k,m xuất hiện

D-glucopyranosyl ở vùng 1757−1755 cm−1, thuộc về dao động hoá trị của nhóm

băng sóng hấp thụ mạnh của 4 nhóm acetate của hợp phần 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-

C=O(ester), hai băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1236−1224 và 1041−1037 cm−1

thuộc về dao động hoá trị của liên kết C−C−O và O−C−C của nhóm chức ester.

Các băng sóng hấp thụ của nhóm amino ở vị trí 2 và nhóm nitrile ở vị trí 3

của vòng chromene thì chỉ thay đổi chút ít so với các hấp thụ đặc trưng nhóm

này ở các hợp chất 9a,c,e-g,i-k,m và 10a,c,e-g,i-k,m tương ứng. Liên kết đôi của

chromene có hấp thụ ở 1624−1612 cm−1. Nhóm chức nitrile có băng sóng hấp thụ ở

2195−2191 cm−1. Vòng thơm được xác định bằng các băng sóng hấp thụ ở vùng

1587−1462 cm−1, cũng như bằng các tín hiệu cộng hưởng của proton và carbon-13

(Phần 3.9.2). Vòng 1H-1,2,3-triazole được đặc trưng bằng băng sóng hấp thụ có

cường độ trung bình ở vùng 3219−3209 cm−1, thuộc về dao động hoá trị =CH của dị

vòng này. Dao động hoá trị N=N triazole cũng bị bao trùm bởi dao động thơm, và

dao động hoá trị N−N của vòng triazole có hấp thụ ở vùng 928−924 cm−1.

Chẳng hạn, phổ IR của hợp chất đại diện 11a được dẫn ra trong Hình 3.31

(Phụ lục II). Hợp phần 2-amino-4-phenyl-4H-chromene-3-carbonitrile được đặc

trưng bằng các dữ kiện phổ IR như sau. Nhóm amino trong phân tử được xác định

bằng hai hấp thụ mạnh ở 3423 và 3342 cm−1 và một hấp thụ yếu hơn ở 3219cm−1

(đặc trưng cho các nhóm amino liên hợp với liên kết không no), đây là các dao động

hoá trị và dao động cộng hưởng Fermi tương ứng của nhóm chức này. Nhóm nitrile

100

có băng sóng hấp thụ đặc trưng mạnh và hẹp ở 2193 cm−1. Liên kết alkene của vòng

chromene có hấp thụ đặc trưng ở 1655 và 1620 cm−1. Vòng thơm benzene được đặc

trưng bằng các băng sóng hấp thụ ở 1581, 1506 và 1456 cm−1.

Bảng 3.20 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m

IR (KBr, cm1)

STT Hợp chất (nhóm thế) NH2 νC-O-C ν=C-H triazole C≡N νC=O νC=C triazole νN-N=N triazole

1 3123 2193 1755 1581 924 3424, 3343 νC=C, νN=N thơm 1656, 1456 1225 1040 11a (R=H)

2 3147 2193 1757 1587 927

3 3076 2195 1755 1584 926 3471, 3288 3449, 3356 1651, 1450 1651, 1467 1227 1038 1231 1042 11c R=3-NO2) 11e (R=2,4-diCl)

3.9.2 Phổ NMR Phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất này được đo trong dung môi

DMSO-d6, với chất chuẩn nội TMS, ở tần số máy 500,13 MHz và 125,77 MHz tương

ứng. Các số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 1H-1,2,3-triazole 11a,c,e-g,i-k,m được

dẫn ra trong Bảng 3.21 và 3.21PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở các Bảng 3.21

và 3.21PL (Phụ lục I). Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.45PL−3.53PL

(Phụ lục III). Việc qui kết các tín hiệu cộng hưởng NMR của các hợp chất trong dãy

này được tiến hành tương tự như đối với các hợp chất dãy 7a,c-h,j,m (Phần 3.6.3).

Việc đánh số khung phân tử của hợp chất này như sau:

101

Bảng 3.21 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J, Hz) Hợp chất (nhóm thế)

1 11a (R=H)

2 11c R=3-NO2)

11e (R=2,4- diCl)

8,55 (s; 1H; CH-a, tỉ lệ đồng phân: 0,55:0,47); 7,32 (t; J = 7,25 Hz; 2H; H-3′ & H-5′); 7,23 (t; J = 7,25 Hz; 1H; H-4′); 7,19 (d; J = 7,25 Hz; 2H; H-2′ & H-6′); 6,95 (s; 2H; 2- NH2); 6,94 (d; J = 7,5 Hz; 1H; H-5); 6,75 (ddd; J = 8,25, 5,25, 2,75 Hz; 1H; H-6); 6,71 (d; J = 2,0 Hz; 1H; H-8); 6,38 (d; J = 9,25 Hz; 1H; H-1′′); 5,68 (t; J = 9,25 Hz; 1H; H-2′′); 5,57 (t; J = 9,25 Hz; 1H; H-3′′); 5,20 (t; J = 9,25 Hz; 1H; H-4′′); 5,17 (s; 2H; CH2O); 4,70 (s; 1H; H-4); 4,38 (ddd; J = 10,0, 5,5, 2,5 Hz; 1H; H-5′′); 4,12 (dd; J = 12,5; 5,5 Hz; 1H; H-6′′A); 4,08 (d; J = 5,5 Hz; 1H; H-6′′B); 2,04 (s; 3H; 6-CH3CO); 2,01 (s; 3H; 4-CH3CO); 1,97 (s; 3H; 3- CH3CO); 1,76 và 1,74 (s; 3H; hai đồng phân, 2-CH3CO) 8,55 & 8,54 (s; 1H; CH-a, tỉ lệ đồng phân: 0,49:0,48); 8,11 (dd; J = 8,0, 1,5 Hz; 1H; H-4′); 8,07 (s; 1H; H-2′); 7,70 (dd; J = 8,0, 1,5 Hz; 1H; H-5′); 7,65 (td; J = 8,9, 1,5 Hz; 1H; H-6′); 7,13 (s; 2H; 2-NH2); 6,99 (dd; J = 8,5, 2,5 Hz; 1H; H-5); 6,78 (dd; J = 8,5, 2,5 Hz; 1H; H-6); 6,75 (d; J = 2,5 Hz; 1H; H-8); 6,37 (d; J = 9,25 Hz; 1H; H-1′′); 5,67 (td; J= 9,25, 2,5 Hz; 1H; H-2′′); 5,56 (t; J = 9,5 Hz; 1H; H-3′′); 5,19 (s; 2H; CH2O); 5,00 (s; 1H; H-4); 4,38 (ddd; J = 9,75, 5,25, 2,5 Hz; 1H; H-5′′); 4,12 (dd; J = 5,5, 1,5 Hz; 1H; H-6′′A); 4,08 (dd; J = 12,5; 2,5 Hz; 1H; H- 6′′B); 2,04 (s; 3H; 6-CH3CO); 2,00 (s; 3H; 4-CH3CO); 1,98 (s; 3H; 3-CH3CO); 1,75 (s; 3H; 2-CH3CO) 8,55 (s; 1H; CH-a); 7,61 (d; J = 1,5 Hz; 1H; H-3′); 7,42 (dt; J = 8,5, 2,75 Hz; 1H; H-6′); 7,26 (d; J = 8,5 Hz; 1H; H- 5′); 7,06 (s; 2H; 2-NH2); 6,86 (dd; J = 8,75, 2,25 Hz; 1H; H-5); 6,76 (dt; J= 8,75, 2,25 Hz; 1H; H-6); 6,72 (d; J = 2,25 Hz; 1H; H-8); 6,38 (d; J = 9,25 Hz; 1H; H-1′′); 5,68 (d; J = 9,25 Hz; 1H; H-2′′); 5,58 (d; J = 9,25 Hz; 1H; H- 3′′); 5,21−5,17 (m; 3H; H-4′′, CH2O); 5,20 (s; 1H; H- 4); 4,38 (ddd; J = 10,0, 5,5, 2,25 Hz; 1H; H-5′′); 4,13 (dd; J = 12,5; 5,5 Hz; 1H; H-6′′A); 4,08 (dd; J = 12,5; 2,25 Hz; 1H; H-6′′B); 2,04 (s; 3H; 6-CH3CO); 2,01 (s; 3H; 4- CH3CO); 1,98 (s; 3H; 3-CH3CO); 1,77 & 1,76 (s; 3H; hai đồng phân, 2-CH3CO)

102

Proton duy nhất còn lại chưa bị thế của vòng 1H-1,2,3-triazole có độ chuyển

dịch hoá học ở vùng trường thấp nhất trong phổ NMR của hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m,

ở vùng δ=8,55−8,54 ppm ở dạng singlet. Tín hiệu cộng hưởng này có thể được sử

dụng như là một tín hiệu nhận biết cho hệ thống 1H-1,2,3-triazole. Hai nguyên tử

carbon của vòng này, C-a và C-b, có độ chuyển dịch hoá học 13C ở vùng

δ=124,2−124.2 ppm và δ=143,7−143.6 ppm tương ứng. Hai proton của nhóm cầu

nối CH2O giữa vòng 1H-1,2,3-triazole và vòng chromene thì tương đương về mặt

hoá học và về mặt từ, điều này khác với trường hợp các hợp chất dãy 7a,c-h,j,m, do

vậy, tín hiệu của hai proton này xuất hiện ở dạng singlet trong vùng δ=5,19−5,15

ppm. Nguyên tử carbon của cầu nối này có độ chuyển dịch hoá học ở vùng

δ=61,7−61,7 ppm, tín hiệu này chuyển dịch về phía trường yếu hơn do ảnh hưởng

độ âm điện của nguyên tử oxy và hiệu ứng anisotropic của vòng triazole. Độ chuyển

dịch hoá học của các proton ở hợp phần D-glucose nằm trong vùng 6,38–4,08 ppm.

Các nguyên tử carbon của vòng D-glucopyranose có 6 tín hiệu cộng hưởng ở vùng

85,00−62,00 ppm.

Độ chuyển dịch hoá học của nguyên tử carbon nitrile nằm ở vùng

δ=121,1−120,5 ppm. Nguyên tử carbon ở vị trí C-2 của vòng chromene có độ

chuyển dịch hoá học nằm ở vùng trường yếu, δ=161,3−160.5 ppm do ảnh hưởng hút

electron của nguyên tử oxy ở vòng chromene và nitơ của nhóm amino (ảnh hưởng

âm điện). Proton ở vị trí 4 của vòng chromene (proton kiểu allylic) có tín hiệu cộng

hưởng nhọn ở dạng singlet ở vùng δ=5,21−4,64 ppm, và carbon C-4 có độ chuyển

dịch hoá học ở vùng δ=40,5−34,2 ppm. Ba proton trong vòng thơm benzene của

chromene tương tác với nhau theo hệ spin AMX, với độ chuyển dịch hoá học tương

ứng như sau. Proton H-5 có δ=6,99−6,11 ppm (thường là doublet với J = 8,50−8,25

Hz, doublet-doublet với J = 3,25−2,25 Hz và 8,50−8,25 Hz).

Proton H-6 có tín hiệu với độ bội phức tạp, nằm ở vùng δ=6,78−6,76 ppm (ở

dạng doublet-doublet, doublet-doublet-doublet, hoặc doublet-triplet), và proton H-8

có δ=6,78−6,70 ppm (thường ở dạng doublet với J = 2,0−2,75 Hz). Sự có mặt của

vòng thơm benzene ở C-4 được xác định bằng các độ chuyển dịch hoá học ỏ vùng

δ=8,07−6,90 ppm, và các nguyên tử carbon thơm có tín hiệu cộng hưởng ở vùng

δ=158,1−121.2 ppm.

103

Bảng 3.22 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 11a (R=H)

2 11c R=3-NO2)

11e (R=2,4- diCl)

170,5 (6-CH3CO); 170,0 (3-CH3CO); 169,9 (4-COCH3); 168,9 (2-CH3CO); 160,7 (C-2); 158,0 (C-7, đồng phân A); 158,0 (C-7, đồng phân B); 149,3 (C-8a); 146,6 (C-1′); 143,7 (C-b); 130,5 (C-5); 129,1 (C-3′ & C-5′); 127,9 (C-2′ & C-6′); 127,2 (C-4′); 124,2 (C-a); 121,0 (C≡N); 116,4 (C-4a); 112,5 (C-6); 102,3 (C-8); 84,3 (C-1′′); 73,7 (C-5′′); 72,6 (C-3′′); 70,6 (C-2′′); 68,0 (C-4′′); 62,3 (C-6′′); 61,7 (CH2O); 56,6 (C- 3, đồng phân A); 56,6 (C-3, đồng phân B); 39,5 (C-4); 21,0 (6-CH3CO); 20,9 (4-CH3CO); 20,7 (3-CH3CO); 20,3 và 20,3 (hai đồng phân, 2-CH3CO) 170,5 (6-CH3CO); 170,0 (3-CH3CO); 169,8 (4-CH3CO); 168,9 (2-CH3CO); 160,9 & 160,9 (C-2); 158,3 & 158,3 (C- 7); 149,4 (C-8a); 148,8 (C-3′); 148,5 (C-1′); 143,7 & 143,7 (C-b); 134,8 (C-6′); 130,9 (C-5); 130,5 (C-2′); 124,2 & 124,1 (C-a); 122,4 (C-5′); 122,3 (C-4′); 120,7 (C≡N); 115,2 & 115,1 (C-4a); 112,8 & 112,8 (C-6); 102,5 (C-8); 84,3 (C-1′′); 73,7 (C-5′′); 72,6 (C-3′′); 70,6 (C-2′′); 68,0 (C-4′′); 62,3 (C- 6′′); 61,7 (CH2O); 55,7 (C-3); 39,5 (C-4); 21,0 (6-CH3CO); 20,9 (4-CH3CO); 20,7 (3-CH3CO); 20,3 (2-CH3CO) 170,5 (6-CH3CO ester); 170,0 (3-CH3CO ester); 169,9 (4- CH3CO ester); 168,9 (2-CH3CO ester); 160,9 (C-2); 158,3 & 158,3 (C-7); 149,5 (C-8a); 143,6 (C-b); 142,1 (C-1′); 133,3 (C-2′); 132,8 (C-3′ & C-6′); 129,8 (C-5); 129,7 (C-4′); 128,6 (C-5′); 124,2 (C-a); 120,5 (C≡N); 114,4 (C-4a); 112,7 (C-6); 102,4 (C-8); 84,3 (C-1′′); 73,7 (C-5′′); 72,6 (C-3′′); 70,6 (C- 2′′); 68,0 (C-4′′); 62,3 (C-6′′); 61,7 (CH2O); 54,8 (C-3); 37,4 (C-4); 21,0 (6-CH3CO ester); 20,9 (4-CH3CO ester); 20,7 (3- CH3CO ester); 20,3 & 20,3 (2-CH3CO ester)

Ta có thể thấy một cách rõ ràng việc qui các tín hiệu cộng hưởng proton và

13C NMR của hợp chất dại diện 11a (R=H).

carbon-13 cho dãy 11a,c,e-g,i-k,m này thông qua việc phân tích phổ 1H NMR và

104

Bảng 3.23. Các tương tác gần trong phổ HSQC và

tương tác xa trong phổ HMBC của chất 11a

δH (ppm) Các tương tác xa δC (ppm) Các tương tác gần δC (ppm)

4×CH3CO (2,04−1,74) Hʹʹ6-ab (4,12; 4,08) H-5ʹʹ (4,38) 4×CH3CO (21,0−20,3) C-6ʹʹ (62,3) C-5ʹʹ (73,7)

H-4 (4,70) C-4 (39,5)

CH2O (5,17) CH2O (61,7)

H-4ʹʹ (5,20) C-4ʹʹ (68,0)

H-3ʹʹ (5,57) C-3ʹʹ (72,6)

H-2ʹʹ (5,68) C-2ʹʹ (70,6)

H-1ʹʹ (6,38) C-1ʹʹ (84,3)

H-8 (6,71) C-8 (102,3)

H-6 (6,75) H-5 (6,94) NH2 (6,95) H-2ʹ và H-6ʹ (7,19) H-4ʹ (7,22) C-6 (112,5) C-5 (130,5) C-2ʹ, 6ʹ (127,9) C-4ʹ (127,2)

H-3ʹ và H-5ʹ (7,32) C-3ʹ, 5ʹ (129,1)

4×CH3CO (21,0−20,3) 6ʹʹ-CH3CO (170,5) - C-2 (160,7), C-8a (149,3), C-1ʹ (146,6), C-5 (130,5), C-3ʹ, 5ʹ (129,1), CN (121,0), C-4a (116,4), C-3 (56,6) C-7 (158,0), C-b (143,7), C-a (124,2) 4ʹʹ-CH3CO (169,9), C-3ʹʹ (72,6) 3ʹʹ-CH3CO (170,0), C-2ʹʹ (70,6), C-4ʹʹ (68,0) 2ʹʹ-CH3CO (168,9), C-1ʹʹ (84,3), C-3ʹʹ (72,6) C-a (124,2), C-2ʹʹ (70,6) C-7 (158,0), C-8a (149,3), C-4a (116,4), C-6 (112,5) C-4a (116,4), C-8 (102,3) C-7 (158,0), C-8a (149,3) C-3 (56,6), C-4 (39,5) C-6ʹ, 2ʹ (127,9), C-4 (39,5) C-2ʹ, 6ʹ (127,9) C-4ʹ (127,2), C-5ʹ, 3ʹ (129,1) C-b (143,7) H-a (8,55 C-a (124,2)

Phổ 1H NMR của hợp chất 11a (Hình 3.32, Phụ lục II) được phân thành các

vùng phổ như sau: Vùng phổ của vòng 1H-1,2,3-triazole ở ~8,50 ppm, vùng phổ

105

của vòng thơm và vòng chromene ở vùng δ=7,50−6,50 ppm, vùng phổ của vòng D-

glucopyranose ở vùng δ=6,40−4,05 ppm, vùng phổ của các nhóm acetate ở vùng

δ=2,04−1,70 ppm. Việc qui kết cụ thể các tín hiệu cộng hưởng proton và carbon-13

được dựa vào các phổ 2D NMR COSY, HSQC và HMBC.

Phổ COSY (Hình 3.33) cho thấy trong phân tử của các hợp chất 11a có hai

hệ tương tác 1H-1H, ở vòng thơm benzene và ở vòng pyranose, điều này xác định

thêm về phản ứng click ở trên. Cũng tương tự như trong trường hợp dãy chất 7a,c-

h,j,m, việc qui kết các độ chuyển dịch hoá học được dựa vào tín hiệu cộng hưởng

chìa khoá, chẳng hạn, trong vùng đường của phổ 13C NMR, tín hiệu cộng hưởng ở

vùng trường yếu nhất của vùng này, δ=84,3 ppm, có thể qui kết cho carbon C-1ʹʹ, từ

đó, dựa vào phổ HSQC (Hình 3.34, Phụ lục II và Bảng 3.23), ta xác định được độ

1H sau trong vùng đường: H-1′′ (δ=6,38 ppm) ↔ H-2′′ (δ=5,68 ppm) ↔ H-3′′

chuyển dịch hoá học của H-1ʹʹ là δ=6,38 ppm. Phổ COSY tìm ra các tương tác 1H-

(δ=5,57 ppm) ↔ H-4′′ (δ=5,20 ppm) ↔ H-5′′ (δ=4,38 ppm) ↔ H-6′′a (δ=4,12 ppm)

và H-6′′b (δ=4,08 ppm). Dựa vào phổ HSQC ta xác định được các độ chuyển dịch

hoá học của các nguyên tử carbon tương ứng của vòng pyranose, như sau: 84,31

ppm (C-1′′), 73,72 ppm (C-5′′), 72,59 ppm (C-3′′), 70,56 ppm (C-2′′), 67,96 ppm

(C-4′′) và 62,26 ppm (C-6′′). Bằng cách tương tự, ta tìm được các hệ tương tác

proton-proton trong vòng benzene thế mono như sau: H-2′ & H-6′ (δ=7,19 ppm) ↔

H-3′ & H-5′ (δ=7,32 ppm) ↔ H-4′ (δ=7,23 ppm); trong vòng vòng chromene như

sau: H-5 (δ=6,94 ppm) ↔ H-6 (δ=6,75ppm) ↔ H-8 (δ=6,71ppm).

Tín hiệu cộng hưởng ở vùng δ=~8,55 ppm thuộc về proton của liên kết C−H

trong vòng 1H-1,2,3-triazole, nằm ở trường yếu nhất (so với cả vùng proton của

vòng thơm benzene) là do ảnh hưởng nghịch từ mạnh của vòng 1H-1,2,3-triazole,

đặc biệt, do ảnh hưởng trực tiếp của nguyên tử nitơ liền kề với nhóm CH này. Một

hiện tượng trong phổ này là tín hiệu này có tích phân bằng 1 đối với hai tín hiệu

cộng hưởng ở δ=8,549 ppm và δ=8,546 ppm, tỉ lệ cường độ của hai tín hiệu này là

0,56:0,47. Điều này cũng giống như ở dãy 7a,c-h,j,m. Sở dĩ như vậy là do ở đây,

vòng chromene có trung tâm chiral tại ở carbon C-4, và có cấu hình R và S, trong

106

khi đó, kết hợp với các trung tâm chiral khác trong phân tử (ở vòng D-glucose) là

như nhau, nên hai đồng phân quang học này là các đồng phân lập thể dia, và vì thế,

các phổ 1H NMR và 13C NMR của chúng có thể phân tách rõ rệt ở một số vị trí

proton và carbon-13. Điều này thì khác với các trường hợp ở hợp chất 9a-c,e-m

(Phần 3.7.2) và hợp chất 10a,c,e-m (Phần 3.8.2) đã được bàn luận ở trên, các hợp

chất này tồn tại ở dạng hỗn hợp racemic do chúng chỉ có một trung tâm chiral ở

carbon C-4 của vòng chromene, và vì thế, các phổ NMR của chúng chồng chập nhau.

Ngoài tín hiệu ở δ=~8,55 ppm bị tách biệt rõ rệt như trên, một tín hiệu cộng

hưởng của nhóm acetate ở carbon C-2ʹʹ của vòng pyranose cũng bị phân tách, đó là

tín hiệu δ=1,76 ppm và tín hiệu δ=1,74 ppm, với độ bội singlet và tổng tích phân

tương ứng với 3 proton. Các tín hiệu proton khác không có sự tách biệt có thể nhận

thấy được. Các proton thơm có tín hiệu cộng hưởng ở δ=7,32 ppm ở dạng triplet,

với hằng số ghép cặp J = 7,25 Hz, thuộc về các proton H-3′ & H-5′, độ chuyển dịch

hoá học ở δ=7,23 ppm ở dạng triplet thuộc về proton H-4′, với hằng số ghép cặp J =

7,25 Hz. Độ chuyển dịch hoá học ở δ=7,19 ppm ở dạng doublet là tín hiệu cộng

hưởng của hai proton tương đương H-2′ & H-6′, hằng số ghép cặp J = 7,25 Hz.

Nhóm amino ở vị trí 2 của vòng chromene có độ chuyển dịch hoá học ở δ=6,95

ppm ở dạng singlet với cường độ tích phân tương ứng với 2H. Các proton của vòng

chromene (H-5, H-6 và H-8) có các đặc trưng phổ như sau. Proton H-8 có độ

chuyển dịch hoá học ở dạng doublet ở δ=6,71 ppm với hằng số ghép cặp J = 2,0 Hz

do sự tương tác từ với proton H-6. Proton H-5 có tín hiệu cộng hưởng ở δ=6,94 ppm

ở dạng doublet với hằng số ghép cặp J = 8,25 Hz với proton H-6. Tín hiệu cộng

hưởng của proton này bị che lấp một phần bởi tín hiệu cộng hưởng mạnh hơn của

nhóm amino ở δ=6,95 ppm. Độ chuyển dịch hoá học ở dạng doublet-doublet-

doublet ở δ=6,75 ppm thuộc về proton H-6. Các hằng số ghép cặp trong trường hợp

này là J = 8,25; 5,25 và 2,75 Hz.

Độ chuyển dịch hoá học của các proton ở hợp phần D-glucose nằm trong

vùng 6,38–4,08 ppm, với các tín hiệu cộng hưởng được qui kết cụ thể như ở Bảng

3.21. Hai proton của cầu nối CH2O giữa vòng 1H-1,2,3-triazole và vòng chromene

107

có độ chuyển dịch hoá học ở δ=5,17 ppm ở dạng singlet, nguyên tử carbon của cầu

nối này có độ chuyển dịch hoá học δ=61,69 ppm. Vòng chromene được nhận biết

bằng tín hiệu cộng hưởng ở δ=4,70 ppm (singlet) thuộc về proton H-4. Các nhóm

methyl của acetate có các tín hiệu cộng hưởng nằm trong vùng 2,04−1,74 ppm

(Bảng 2.22).

Phổ 13C NMR (Hình 3.32, dưới, Phụ lục II) của hợp chất 11a cũng bao gồm

các vùng phổ cho ba hợp phần của phân tử. Các nhóm acetate CH3COO có các tín

hiệu cộng hưởng carbon-13 cho nhóm C=O ester ở vùng 170,5−168,9 ppm và cho

nhóm methyl CH3 ở vùng 21,0−20,3 ppm. Vòng thơm và vòng chromene có các tín

hiệu cộng hưởng carbon-13 nằm trong vùng 160,7−102,3 ppm, ngoài ra, tín hiệu

cộng hưởng ở vùng trường mạnh, δ=39,5 ppm, là thuộc về carbon C-4 của vòng

chromene, được dùng làm tín hiệu nhận biết carbon-13 cho vòng này. Các nguyên

tử carbon C-2 và C-7 của vòng chromene có độ chuyển dịch hoá học nằm ở vùng

trường yếu nhất, với δ=160,7 ppm và δ=157,9 ppm tương ứng, do ảnh hưởng trực

tiếp, của nguyên tử oxy âm điện trong vòng chromene và của nguyên tử oxy ở nhóm

chức ether ở vị trí 7 tương ứng. Điều này cũng xảy ra đối với nguyên tử carbon C-

8a, với δ=149,3 ppm vì lí do tương tự.

Vòng 1H-1,2,3-triazole có độ chuyển dịch hoá học ở δ=143,7 ppm của

carbon C-b và ở δ=124,21 ppm của carbon ở nhóm CH trong vòng (C-a). Tín hiệu

cộng hưởng này hầu như không thay đổi trong dãy các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m.

Nhóm nitrile có độ chuyển dịch hoá học ở δ=121,01 ppm và tín hiệu cộng hưởng

này cũng ít thay đổi trong dãy các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m. Hai đồng phân lập thể

dia cũng có một số tách biệt tín hiệu cộng hưởng carbon-13 như đã xảy ra ở phổ 1H

NMR, cụ thể, tín hiệu cộng hưởng của carbon C-7 tách thành hai độ chuyển dịch

hoá học ở 157,9 ppm và 158,0 ppm, của nguyên tử carbon C-3 ở 56,6 ppm và 56,6

ppm, và nhóm acetyl ở vị trí 2 của vòng pyranose ở 20,31 ppm và 20,30 ppm.

3.9.3 Phổ MS Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m được dẫn ra trong

Bảng 3.24 và 3.24PL (Phụ lục I), và phổ đồ được dẫn ra trong Hình 3.36 đối với

108

hợp chất 11a, các hợp chất khác của dãy này ở các Hình 3.45PL−3.53PL (Phụ lục

III).

Bảng 3.24 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m

m/z STT M (Da) Hợp chất (nhóm thế) Công thức phân tử Dạng ion phân tử Tìm thấy (%)

675,22 [M+Na]+ 1 698,31 (100%) C33H33N5O11

720,20 [M+Na]+ 2 743,27 (100%) C33H32N6O13 11a (R=H) 11c R=3-NO2)

[M−H]− 3 C33H31Cl2N5O11 742,21 (100%)/ 744,27 (61%) 11e (R=2,4-diCl) 743,14/ 745,14/ 747,13

Phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m cho pic ion giả phân tử,

thường ở dạng [M−H]−, [M+H]+ hoặc [M+Na]+ với cường độ khá mạnh, thường là

pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion giả phân tử này là không

đáng kể, do năng lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp ion hóa ESI là

khá thấp. Số khối của pic ion giả phân tử này phù hợp với trọng lượng phân tử của

các hợp chất này, điều này góp phần xác định cấu trúc các hợp chất 1H-1,2,3-

triazole chứa hợp phần D-glucose và 4H-chromene thế.

Chẳng hạn, phổ ESI-MS của hợp chất 11a (Hình 3.36, Phụ lục II) có hai pic

đáng chú ý với số khối m/z 698,31(100%, pic cơ sở) và m/z 676,13 (98%), là các số

khối của các ion giả phân tử [M+Na]+ và [M+H]+ tương ứng, trong khi đó, khối

lượng phân tử của hợp chất này tương ứng với công thức phân tử C33H33N5O11 là

675,22 Da, cho thấy sự phù hợp với phổ MS của nó.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS nêu ở trên đã

xác định cấu trúc đúng đắn của các hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-((1-(2,3,4,6-tetra-

O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methoxy)-4H-chromene-3-

carbonitrile 11a,c,e-g,i-k,m tổng hợp được.

109

3.10. TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3- CARBOXYLATE THẾ

3.10.1. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế Các hợp chất hợp chất ethyl 6-amino-5-cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-

3-carboxylate thế là tiền chất cần thiết trong nghiên cứu tiếp theo của luận án (ở các

Phần 3.10.2, 3.10.3 và 3.10.4). Các ethyl 4H-pyran-3-carboxylate này được tổng

hợp bằng phản ứng ba-thành phần, bao gồm ethyl acetoacetate, malononitrile và

benzaldehyde thế khác nhau. Phản ứng này thường được xúc tác bằng base yếu.

Trong luận án, một số chất lỏng ion đã được điều chế và được khảo sát để sử dụng

làm chất xúc tác cho phản ứng trên, giữa ethyl acetoacetate, malononitrile và 3-

nitrobenzaldehyde (4c), chẳng hạn như [Et3N]OAc, [Et3N]For, [Bmim]Br,

[Bmim]OH và NH4OH. Kết quả khảo sát được dẫn ra trong Bảng 3.25.

Qua việc khảo sát này, chúng tôi nhận thấy chất xúc tác cho hiệu suất tốt nhất

là [Bmim]OH, tiếp theo là dung dịch ammoniac 25−28%. Việc sử dụng dung dịch

ammoniac có vẻ tiện lợi hơn vì sự sẵn có và rẻ tiền của chất xúc tác này, và phản

ứng xảy ra ngay ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên, chất xúc tác chất lỏng ion [Bmim]OH

lại cho hiệu suất cao hơn, và có tính mới về mặt tổng hợp hữu cơ. Bằng việc áp

dụng song song của cả hai phương pháp, chúng tôi đã tổng hợp được 11 ester ethyl

6-amino-5-cyano-2-methyl-4-phenyl-4H-pyran-3-carboxylate thế (14a-d,f-l). Cơ

chế của phản ứng được trình bày ở Sơ đồ 3.2 (Phụ lục IV).

Bảng 3.25. Kết quả khảo sát chất xúc tác đối với tổng hợp hợp chất 14c

STT Dung môi Phương thức Thời gian Hiệu suất

1 Ethanol 96% 3 63 Chất xúc tác NH4OH (25-28%) Khuấy nhiệt độ phòng

2 Hồi lưu 2 [Et3N]OAc

3 Hồi lưu 2 [Et3N]For

[Bmim]Br 4 Hồi lưu 2 Không phản ứng Không phản ứng Không phản ứng

[Bmim]OH 5 Hồi lưu 2 80 Ethanol 96%:nước = 1:1 Ethanol 96%:nước = 1:1 Ethanol 96%:nước = 1:1 Ethanol 96%:nước = 1:1

110

1H NMR, 13C NMR. Các số liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất

Cấu trúc của các hợp chất 14a-d,f-l được xác định bằng các số liệu phổ IR,

được liệt kê ở Bảng 2.6. Các số liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được

liệt kê trong các Bảng 3.26−3.28.

3.10.1.1. Phổ IR

Số liệu phổ IR của các hợp chất 14a-d,f-l được liệt kê trong Bảng 3.26 và

3.26PL (Phụ lục I). Trong phổ IR của các sản phẩm này xuất hiện băng sóng hấp

thụ ở vùng 1720−1676 cm−1, thuộc về dao động hoá trị của nhóm C=O(ester), hai

băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1260−1253 và 1063−1054 cm−1 thuộc về dao động

hoá trị của liên kết C−C−O và O−C−C của nhóm chức ester. Các băng sóng hấp thụ

của nhóm amino ở vị trí 6 ở vùng 3422−3330 và 3346−3206 cm−1 và nhóm nitrile ở

vị trí 5 của vòng chromene trong vùng 2203−2181 cm−1. Vòng thơm benzene và

pyran được xác định bằng các băng sóng hấp thụ ở vùng 1633−1462 cm−1, cũng như

bằng các tín hiệu cộng hưởng của proton và carbon-13 (Phần 3.10.1.2).

Bảng 3.26 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 14a-d,f-l

Phổ IR (cm-1) STT Hợp chất (nhóm thế) NH2 C≡N C=O C=C C-O-C

1 2203 1690 1606

2 2186 1676 1593

3 2194 1675 1633 3408, 3223, 3213 3432, 3346, 3221 3394, 3319, 3208 1260 1055 1257 1056 1261 1060 14a (R=H) 14b (R=4’-NO2) 14c (R=3’-NO2)

Chẳng hạn, trong phổ hồng ngoại của hợp chất 14c (R=3-NO2, Hình 3.37, Phụ

lục II), băng sóng hấp thụ mạnh nằm ở 3394, 3319 và 3208 cm−1 đặc trưng cho dao

động hóa trị đối xứng, dao động hoá trị bất đối xứng và dao động cộng hưởng Fermi

của nhóm amino bậc một. Băng sóng hấp thụ mạnh ở 2194 cm−1 thuộc về dao động

hoá trị của nhóm chức nitrile. Nhóm chức ester được đặc trưng bằng các băng sóng

hấp thụ ở 1675 cm−1 (νC=O ester), 1251 và 1060 cm−1 (νC−C−O và νO−C−C), liên kết

111

C−O−C ở vòng pyran được đặc trưng bởi băng sóng hấp thụ 1178 cm−1. Liên kết

alkene của vòng pyran có hấp thụ ở 1633 cm−1. Liên kết C=C (thơm) có hấp thụ

yếu, chỉ là điểm uốn ở gần 1600 cm−1 do sự xen phủ của băng sóng hấp thụ mạnh

của alkene. Nhóm nitro có các băng sóng hấp thụ đặc trưng ở 1523 và 1349 cm−1.

3.10.1.2. Phổ NMR

Các số liệu phổ 1H NMR của các pyran 14a-d,f-l

được dẫn ra trong Bảng 3.27 và 3.27PL (Phụ lục

I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.28 và

3.28PL (Phụ lục I). Phổ đồ của chúng được dẫn

ra trong các Hình 3.53PL−3.64PL (Phụ lục III).

Việc đánh số các nguyên tử khung carbon như

Trong phổ 1H NMR, các proton của pyran 14a-d,f-l có tín hiệu đặc trưng tại

δ=5,03-4,24 ppm, tín hiệu này thuộc về proton ở vị trí thứ 4 và có thể được sử dụng

các tín hiệu nhận biết cho pyran và chromene như đã đề cập đến ở các phần trước.

Ngoài ra, độ chuyển dịch hóa học ở δ=2,37−2,29 ppm thuộc về proton của nhóm

methyl ở C-2 trong vòng pyran, và độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử carbon ở

δ=18,6−18,8 ppm. Nhóm amino ở C-6 của vòng pyran của 14a-d,f-l có tín hiệu

cộng hưởng ở vùng δ=7,09−6,86 ppm, và nguyên tử carbon C−6 có độ chuyển dịch

hoá học ở vùng δ=159,7−158,9 ppm, tín hiệu này nằm ở trường yếu do ảnh hưởng của

nguyên tử oxy có độ âm điện lớn trong vòng pyran và nguyên tử nitơ của nhóm amino.

Độ chuyển dịch hóa học của proton trong nhóm O-ethyl nằm trong vùng phổ

đặc trưng của nó ở vùng δ=4,05−3,92 ppm và 1,07−0,93 ppm. Độ bội của tín hiệu

của nhóm CH3 là triplet và của nhóm CH2 thường là multiplet, do sự tương tác phức

tạp của các proton trong nhóm này với nhóm ethyl và nhóm methyl ở vị trí C-2, là

các tương tác không gian, được xác định bằng phổ NOESY của hợp chất 14c (R=3-

NO3, Hình 3.39, Phụ lục II). Từ phổ đồ NOESY, ta có thể thấy các pic giao giữa các

proton (δ=4,01−3,94 ppm) của nhóm methylene ở OCH2CH3 với các proton của

nhóm 2-methyl (δ=2,35 ppm) và với proton H-6ʹ của nhóm thế phenyl ở C-4. Ngoài

ra, trong phổ còn có tương tác NOESY giữa proton H-4 (δ=4,53 ppm) với các

proton thơm H-2ʹ (δ=7,67) và H-6′ (δ=7,98).

112

Các proton của vòng thơm có độ chuyển dịch hóa học trong vùng

δ=8,21−6,67 ppm, và các nguyên tử cacbon thơm có tín hiệu cộng hưởng trong

vùng δ=153,1−112,1 ppm. Những bằng chứng trên chứng tỏ rằng vòng pyran 14a-

d,f-l đã được hình thành thông qua phản ứng ba thành phần giữa ethyl acetoacetate,

malononitrile và benzaldehyde hoặc benzaldehyde thế 4a-d,f-l tương ứng bằng chất

xúc tác chất lỏng ion.

Bảng 3.27 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 14a-d,f-l

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J, Hz) Hợp chất (nhóm thế)

1 14a (R=H)

2 14b (R=4′-NO2)

3 14c (R=3′-NO2)

Chẳng hạn, việc qui kết các độ chuyển dịch hoá học proton và carbon-13 của

hợp chất đại diện 14k (R=4-OCH3) như sau (Hình 3.38, Phụ lục II). Phổ 1H NMR

của hợp chất này có các đặc trưng: Nhóm amino có độ chuyển dịch hóa học ở 6,86

ppm (singlet, 2H ), nhóm methyl ở vị trí C-2 có tín hiệu cộng hưởng ở 2,29 ppm

(singlet, 3H). Nhóm methylene ở OCH2CH3 là tín hiệu multiplet ở vùng

δ=4,03−3,93 ppm, với tích phân tương ứng 2H, và tín hiệu triplet ở δ=1,07 ppm với

tích phân tương ứng 3H. Hằng số ghép cặp là J = 7,0 H. Các tín hiệu cộng hưởng

carbon-13 của hai nhóm này là δ=60,8 ppm và δ=14,1 ppm tương ứng. Hai tín hiệu

113

doublet ở δ=7,06 ppm và δ=6,87 ppm đều có tích phân tương ứng với 2H, cho thấy

vòng benzene này có kiểu thế para. Hằng số ghép cặp trong trường hợp này là J =

8,5 Hz. Tín hiệu cộng hưởng ở trường yếu hơn thuộc về các proton H-2ʹ và H-6ʹ và

tín hiệu ở trường mạnh hơn trong vùng này có thể gán cho các proton H-3ʹ và H-5ʹ,

có lẽ do ảnh hưởng đẩy electron theo hiệu ứng +C của nhóm methoxy ở vị trí para.

Nhóm này có độ chuyển dịch hoá học ở dạng singlet ở 3,73 ppm với tích phân 3H.

Nhóm amino bậc một có độ chuyển dịch hóa học ở δ=6,86 ppm, ở dạng singlet với

tích phân 2H. Proton H-4 có tín hiệu cộng hưởng ở δ=4,25 ppm (s, 1H) gắn với

carbon C-4 có độ chuyển dịch hoá học δ=39,0 ppm. Nhóm methyl ở carbon C-2 có

δH=2,35 ppm và δC=18,8 ppm. Độ chuyển dịch hoá học của carbon trong nhóm

chức ester là δ=165,6 ppm, của nhóm chức nitrile là δ=119,8 ppm. Các nguyên tử

carbon khác có các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng (Bảng 3.27).

Bảng 3.28 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 14a-d,f-l

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) (nhóm thế)

165,9 (C=O ester); 159,0 (C-6); 157,1 (C-2); 145,4 (C-

14a 1 (R=H)

1′); 128,9 (C-3′ & C-5′); 127,7 (C-2′ & C-6′); 127,3 (C- 4′); 120,2 (C≡N); 107,7 (C-6); 60,6 (OCH2CH3); 57,7 (C-3); 39,3 (C-4); 18,6 (2-CH3); 14,2 (OCH2CH3)

165,6 (C=O ester); 159,1 (C-6); 158,4 (C-2); 153,1 (C-

2 1′); 146,9 (C-4′); 129,0 (C-2′ & C-6′); 124,3 (C-3′ & C- 5′); 119,8 (C≡N); 106,5 (C-6); 60,8 (OCH2CH3); 56,7 14b (R=4′-NO2)

(C-3); 39,2 (C-4); 18,8 (2-CH3); 14,2 (OCH2CH3)

165,6 (C=O ester); 159,1 (C-6); 158,3 (C-2); 148,3 (C- 3′); 147,8 (C-1′); 134,7 (C-2′); 130,7 (C-6′); 122,5 (C-

3 14c (R=3′-NO2)

5′); 122,2 (C-1′); 119,8 (C≡N); 106,7 (C-3); 60,8 (OCH2CH3); 56,8 (C-3); 39,0 (C-4); 18,8 (2-CH3); 14,1 (OCH2CH3)

Như vậy, bằng các chứng minh phổ IR và NMR cho thấy các hợp chất dãy

14a-d,f-l đã tổng hợp thành công.

114

3.10.2. Tổng hợp các hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-6-carboxylate thế

Các ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế, do có chứa hai nhóm thế amino và

cyano nằm cạnh nhau ở vòng pyran nên có thể tham gia phản ứng đóng vòng với

các tác nhân khác nhau, như các acid chloride, acid anhydride, ... để tạo thành hệ dị

vòng 4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine như sau.

Trong phần này, một trong các phản ứng chuyển hoá của các ester 4H-

pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate là phản ứng với tác nhân dichloroacetyl

chloride. Phản ứng được thực hiện trong dung môi DMF khan và ở nhiệt độ phòng.

Kết quả của phản ứng cho thấy tùy thuộc vào nhóm thế mà hai kiểu sản phẩm riêng

biệt được tạo ra, đó là hợp chất 15 và hợp chất 16 (các Phần 2.2.11 và 2.2.12). Vai

trò của các nhóm thế trong hai chiều hướng phản ứng này thì không rõ ràng. Cơ chế

của phản ứng tạo ra dãy chất 15 được đề xuất theo Sơ đồ 3.5 (Phụ lục IV).

Cấu trúc của các hợp chất 15a,c,f,i này được xác định bằng các số liệu phổ

IR, 1H NMR, 13C NMR, và ESI-MS, và phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. Các số

liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được liệt kê ở Bảng 2.7. Các số

liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê trong các Bảng 3.29−3.31.

115

3.10.2.1. Phổ IR

Số liệu phổ IR của các hợp chất 15a,c,f,i được liệt kê trong Bảng 3.29.

Bảng 3.29. Số liệu phổ IR của các hợp chất 15a,c,f,i

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) NH C=O C=C C-O-C C=O (ester)

1 3243 1718 1670 1612

2 3196 1716 1664 1606

3 3261 1721 1666 1606

4 3254 1715 1671 1609 1247 1051 1242 1048 1244 1050 1242 1048 15a (R=H) 15c (R=3ʹ-NO2) 15f (R=4ʹ-Cl) 15i (R=4ʹ-Me)

Việc so sánh phổ IR của các hợp chất 14a,c,f,i (Bảng 3.26 và 3.26PL) và phổ

IR của các hợp chất 15a,c,f,i (Bảng 3.29 và 3.29PL) cho thấy rằng băng sóng hấp

thụ ở vùng 2203−2181 cm−1 của nhóm nitrile và của nhóm amino ở vùng

3422−3330 và 3346−3206 cm−1 đều bị biến mất hoàn toàn, đồng thời xuất hiện hai

băng sóng hấp thụ mới, đặc trưng cho nhóm amido (bậc hai) nội phân tử, ở vùng

amide 2°). Điều này chứng tỏ sự đóng vòng nội phân tử của các nhóm amino và cyano

3254−3196 cm−1 (cường độ yếu, νNH amide 2°) và ở vùng 1671−1664 cm−1 (mạnh, νC=O

đã xảy ra. Chẳng hạn, trong phổ IR của hợp chất 15c (R=3-NO2) ở Hình 3.40 (Phụ

lục II), có các băng sóng hấp thụ chủ yếu như sau. Băng sóng hấp thụ yếu ở 3196

cm−1 là dao động hoá trị của NH (amide bậc hai). Nhóm chức ester được đặc trưng

bởi các hấp thụ ở 1716 cm−1 (νC=O ester), 1242 và 1048 cm−1 (νCOC ester). Băng sóng

hấp thụ mạnh ở 1664 cm−1 thuộc về dao động hoá trị của nhóm C=O (amide bậc

hai). Các số liệu phổ NMR, ESI-MS, đặc biệt, phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X

đã hỗ trợ cho sự khẳng định này.

116

3.10.2.2. Phổ NMR

Các số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 15a,c,f,i được dẫn ra trong Bảng

3.30 và 3.30PL (Phụ lục I), số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.31 và 3.31PL (Phụ lục

I). Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.65PL−3.68PL (Phụ lục III). Việc

đánh số khung phân tử của hợp chất này như sau:

Bảng 3.30 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 15a,c,f,i

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) Hợp chất (nhóm thế)

1 15a (R=H)

2 15c (R=3′-NO2)

13,34 (s; 1H; 3-NH); 7,28 (t; J = 7,4 Hz; 2H; H-3′ & H-5′); 7,24 (t; J = 4,1 Hz; 2H; H-2′ & H-6′); 7,21−7,17 (m; 1H; H- 4′); 6,97 (s; 1H; 2-CHCl2); 4,86 (s; 1H; H-5); 4,07−4,00 (m; 2H; OCH2CH3); 2,45 (s; 3H; 7-CH3); 1,11 (t; J = 7,1 Hz; 3H; OCH2CH3) 13,47 (s; 1H; 3-NH); 8,09 (d; 1H; H-4′); 8,08 (s; 1H; H-2′); 7,73 (d; J = 7,7 Hz; 1H; H-6′); 7,61 (t; J = 8,2 Hz; 1H; H- 5′); 6,98 (s; 1H; 2-CHCl2); 5,00 (s; 1H; H-5); 4,07−3,98 (m; 2H; OCH2CH3); 2,48 (s; 3H; 7-CH3); 1,09 (t; J = 7,1 Hz; 3H; OCH2CH3)

Trong phổ 1H-NMR của các hợp chất 15a,c,f,i, độ chuyển dịch hóa học của

proton của nhóm NH nằm trong khoảng 13,7−13,5 ppm, đây là điểm khác biệt hoàn

toàn so với độ chuyển dịch hóa học của proton trong nhóm NH của hợp chất

14a,c,f,i ban đầu. Các tín hiệu cộng hưởng của các proton và carbon có trong phần

khung phân tử cũ, nói chung, có sự chuyển dịch ít (các Bảng 3.30 và 3.31).

117

Bảng 3.31 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 15a,c,f,i

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 15a (R=H)

2 15c (R=3′-NO2)

165,8 (2×C=O); 158,6 (C-2 & C-8a); 143,8 (C-1′); 128,7 (C- 3′ & C-5′); 128,6 (C-2′ & C-6′); 127,4 (C-4′); 108,4 (C-7 & C-4a); 60,8 (C-6 & OCH2CH3); 36,6 (C-5); 18,8 (7-CH3); 14,3 (OCH2CH3); 165,5 (C=O ester); 159,8 (C-4); 148,0 (C-1′); 145,9 (C-3′); 135,5 (C-6′); 130,4 (C-5′); 129,4 (C-2); 128,7 (C-8a); 126,0 (2-CHCl2) 123,4 (C-2′); 122,5 (C-4′); 112,0 (C-7); 107,3 (C- 4a); 61,0 (OCH2CH3); 60,2 (C-6); 36,8 (C-5); 19,0 (7-CH3); 14,2 (OCH2CH3)

Bảng 3.32. Các tương tác gần trong phổ HSQC và

các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 15c

δH (ppm) Các tương tác gần δC (ppm)

H-4ʹ (8,09) C-4ʹ (122,5)

H-2ʹ (8,08) C-2ʹ (123,8)

H-6ʹ (7,73) C-6ʹ (135,5)

H-5ʹ (7,61) C-5ʹ (130,4)

H-5 (7,14) C-5 (36,8)

Các tương tác xa δC (ppm) C-1ʹ (148,0), C-3ʹ (145,9), C-6ʹ (135,5), C-2ʹ (123,8), C-5 (36,8) C-1ʹ (148,0),C-6ʹ, (135,5), C-4ʹ (122,5), C-5 (36,8) C-1ʹ (148,0), C-2ʹ (123,8), C-4ʹ (122,5), C-5 (36,8) C-1ʹ (148,0), C-3ʹ (145,9), C-2ʹ (123,8), C-4ʹ (122,5) C=O (165,5), C-4 (159,8), C-3ʹ (145,9), C-6ʹ (135,5), C-2ʹ (123,8), C-4ʹ (122,5), C-4a (107,3)

C=O (165,5), OCH2CH3 (14,2) OCH2CH3 (61,0) OCH2CH3 (4,07- 3,99)

7-CH3 (2,48) 7-CH3 (19,0)

C=O (165,5), C-4 (159,8), C-3ʹ (145,9), C-4a (107,3), C-5 (36,8) OCH2CH3 (61,0) OCH2CH3 (1,09) OCH2CH3 (14,2)

118

Chẳng hạn, phổ NMR của hợp chất đại diện 15c được dẫn ra trong Hình

3.44, các phổ 2D NMR 1H-1H COSY, HSQC, HMBC được dẫn ra trong các Hình

3.45, 3.46 và 3.47 tương ứng. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác

xa trong phổ HMBC của hợp chất 15c được dẫn ra trong Bảng 3.32. Phổ COSY cho

thấy các proton trong hợp chất 15c tạo thành hai hệ tương tác 1H-1H như sau: ở

vòng benzene thế, H-4′ (8,09 ppm) ↔ H-5′ (7,61 ppm) ↔ H-6′ (7,73 ppm), và ở

nhóm ethyl của nhóm chức ester, CH2 (4,07−3,98 ppm) ↔ CH3 (1,09 ppm).

3.10.2.3. Phổ MS

Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 15a,c,f,i được dẫn ra trong Bảng 3.32,

và phổ đồ được dẫn ra trong Hình 3.45 (Phụ lục II) đối với hợp chất 15c, của các

hợp chất khác của dãy này ở các Hình 3.65PL−3.68PL (Phụ lục III).

Phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 15a,c,f,i cho pic ion giả phân tử, thường ở

dạng [M−H]− với cường độ khá mạnh, thường là pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự

phân mảnh của pic ion phân tử này là không đáng kể, do năng lượng bắn phá được

sử dụng trong phương pháp ion hóa ESI là khá thấp. Số khối của pic ion giả phân tử

này phù hợp với trọng lượng phân tử của các hợp chất này (Bảng 3.32), điều này

góp phần xác định cấu trúc các hợp chất trên. Chẳng hạn, đối với hợp chất 15c

(Hình 3.45, Phụ lục II) có pic cơ sở với số khối ở m/z 437,97(100%), [M−2H]−

trong khi đó khối lượng phân tử của hợp chất này tương ứng với công thức phân tử

C18H15Cl2N3O6 là 439,03 Da, cho thấy sự phù hợp với phổ MS của nó.

Bảng 3.33. Số liệu phổ MS-ESI của các hợp chất 15a,c,f,i

STT M (Da) Công thức phân tử Dạng ion phân tử m/z Tìm thấy (%)

1 395,24 [M−2H]− 392,99 (100%) C18H16Cl2N2O4

2 440,24 [M−2H]− 437,97 (100%) C18H15Cl2N3O6

3 429,68 [M−3H]− 426,94 (100%) C18H15Cl3N2O4

4 409,26 [M−2H]− 407,02 (100%) C19H18Cl2N2O4 Hợp chất (nhóm thế) 15a (R=H) 15c (R=3ʹ-NO2) 15f (R=4ʹ-Cl) 15i (R=4ʹ-Me)

119

3.10.2.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X

Cấu trúc của hợp chất 15c tính toán bằng phổ nhiễu xạ tia X đơn phân tử và

được dẫn ra ở Hình 3.46. Kết quả nhận được cho thấy công thức cấu trúc dự kiến là

phù hợp. Ta có thể thấy rõ nhóm dichloromethyl với hai nguyên tử chlor (màu xanh).

Hình 3.46. Cấu trúc của hợp chất 15c tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, NMR, ESI-MS và phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh

thể nêu ở trên đã xác định cấu trúc đúng đắn của 4 hợp chất ethyl 2-

(dichloromethyl)-7-methyl-5-phenyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-

6-carboxylate 15a,c,f,i tổng hợp được.

3.10.3. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-

carboxylate thế

Như ở Phần 3.10.2 đã bàn luận, ngoài sản phẩm là dãy chất 15a,c,f,i, khi

thực hiện phản ứng chuyển hóa dãy chất 14a-d,f-m với tác nhân dichloroacetyl

chloride trong dung môi DMF khan ở nhiệt độ phòng, thì dãy các sản phẩm

16b,d,h,m cũng được tạo thành, do phản ứng diễn ra theo một chiều hướng khác.

Cơ chế của quá trình được trình bày ở Sơ đồ 3.6 (Phụ lục IV).

1H NMR, 13C NMR. Các số liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất

Cấu trúc của các hợp chất 16b,d,h,m được xác định bằng các số liệu phổ IR,

120

được liệt kê ở Bảng 2.8. Các số liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được

liệt kê trong các Bảng 3.34−3.36.

3.10.3.1. Phổ IR

Số liệu phổ IR của các hợp chất 16b,d,h,m được liệt kê trong Bảng 3.34.

Việc so sánh phổ của hợp chất các hợp chất 14b,d,h,m (Bảng 3.26 và 3.26PL) và phổ

của hợp chất 16b,d,h,m (Bảng 3.34) cho thấy băng sóng hấp thụ ở vùng 2256−2237

cm−1 của nhóm nitrile không bị biến mất mà chỉ bị suy giảm chút ít về cường độ hấp

thụ, đồng thời các băng sóng hấp thụ của nhóm amino ở vùng 3422−3330 và

3346−3206 cm−1 bị biến mất, và xuất hiện hai băng sóng hấp thụ mới, đặc trưng

amide 2°) và ở vùng 1638−1628 cm−1 (trung bình, νC=O amide 2°).

cho nhóm amido (bậc hai) nội phân tử, ở vùng 3305−3293 cm−1 (cường độ yếu, νNH

Chẳng hạn, phổ IR của hợp chất đại diện 16b (Hình 3.47) có các băng sóng

hấp thụ mới ở 3280 cm−1 (νNH) và 1628 cm−1 (νC=O amide), đồng thời nhận rõ sự suy

giảm về cường độ của băng sóng hấp thụ ở 2256 cm−1 của nhóm chức nitrile. Các

bằng chứng phổ IR này cho thấy rằng một cấu trúc mới được tạo ra, có khung phân

tử khác với khung pyran ban đầu. Để xác định được cấu trúc của khung phân tử mới

này, ta cần phải có các số liệu phổ NMR và thậm chí, cả việc tính toán cấu trúc bằng

phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X.

Bảng 3.34. Số liệu phổ IR của các hợp chất 16b,d,h,m

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) NH C≡N C=O C=C C-O-C C=O ester

1 3281 1699 2256 1628 1518

2 3293 1718 2237 1638 1520

3 3297 1707 2253 1631 1474

4 3305 1715 2251 1629 1489 1223 1095 1228 1097 1227 1100 1236 1100 16b (R=4’-NO2) 16d (R=2’-NO2) 16h (R=2’-Cl) 16m (R=3’-OCH3)

121

13.10.3.2. Phổ NMR

Các số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 16b,d,h,m, được dẫn ra trong Bảng

3.35 và 3.35PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.36 và 3.36PL (Phụ

lục I). Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.69PL−3.72PL (Phụ lục III).

Các nguyên tử khung carbon được đánh số như sau.

Bảng 3.35 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 16b,d,h,m

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) (nhóm thế)

1 16b (R=4′-NO2)

2 16d (R=2′-NO2)

Trong phổ 1H-NMR của các chất 16b,d,h,m, tín hiệu cộng hưởng xuất hiện ở

khoảng δ=10,7−10,5 ppm có thể qui kết cho độ chuyển dịch hóa học của proton

nhóm NH ở cấu trúc amide vòng, đây là điểm khác biệt hoàn toàn khi so sánh với phổ 1H NMR của hợp chất 14b,d,h,m ban đầu và hợp chất 15a,c,f,i trong kiểu

chuyển hoá này với dichloroacetyl chloride (Phần 3.10.2). Ở hợp chất 15a,c,f,i

nhóm NH có độ chuyển dịch hóa học nằm trong vùng δ=13,7−13,5 ppm, ở trường

yếu hơn nhiều so với trường hợp hợp chất 14b,d,h,m, có lẽ do ảnh hưởng nghịch từ

đồng thời của nhóm C=O(amide) và nhóm CHCl2 ở carbon C-2 của vòng

122

pyrimidine. Các tín hiệu cộng hưởng của proton và carbon-13 khác thì ít thay đổi về

vị trí.

Bảng 3.36 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 16b,d,h,m

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) (nhóm thế)

16b 1 (R=4′-NO2)

2 16d (R=2′-NO2)

Bảng 3.37. Các tương tác gần trong phổ HSQC và

các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 16b

δH (ppm)

NH (10,65) H-3ʹ (8,23) H-5ʹ (8,23) Các tương tác gần δC (ppm) - C-3ʹ (124,4) C-5ʹ (124,4)

H-2ʹ (7,50) C-2ʹ (129,7)

H-6ʹ (7,50) C-6ʹ (129,7)

H-4 (5,06) C-4 (41,0)

H-5 (4,58) C-5 (41,0)

Các tương tác xa δC (ppm) C-3 (105,4), C-5 (41,0) C-4ʹ (146,3), C-5ʹ (124,4) C-4ʹ (146,3), C-3ʹ, (124,4) C-1ʹ (147,7), C-6ʹ (129,7), C-4 (41,0), C-5 (41,0) C-1ʹ (147,7), C-2ʹ (129,7), C-4 (41,0), C-5 (41,0) C=O (163,1), C-1ʹ (147,7), CN (115,8), C-5 (41,0) C-6 (165,7), C-1ʹ (147,7), C-2ʹ (129,7), C-6ʹ (129,7), C-3 (105,3), C-4 (41,0) C-2 (148,9), C-3 (105,3) C-2 (148,9), C-3 (105,3) OCH2CH3 (61,0) OCH2CH3 (4,00) 2-CH3 (2,37) OCH2CH3 (1,10) OCH2CH3 (60,4) 7-CH3 (18,6) OCH2CH3 (14,4)

123

Chẳng hạn, phổ NMR của hợp chất đại diện 16b được dẫn ra trong Hình

3.48, các phổ 2D 1H-1H COSY, NMR HSQC và HMBC được dẫn ra trong các Hình

3.49, 3.50 và 3.51 tương ứng. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác

xa trong phổ HMBC của hợp chất 16b được dẫn ra trong Bảng 3.37. Phổ COSY cho

thấy các proton trong hợp chất 16b tạo thành các hệ tương tác 1H-1H như sau: ở

vòng benzene thế, H-3′ & H-5′ (8,26−8,22 ppm) ↔ H-2′ & H-6′ (7,52−7,47 ppm), ở

vòng tetrahydropyridine, H-4 (5,06 ppm) ↔ H-5 (4,58 ppm), và ở nhóm ethyl của

nhóm chức ester, CH2 (4,06−3,95 ppm) ↔ CH3 (1,10 ppm).

3.10.3.3. Phổ ESI-MS

Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 16b,d,h,m được dẫn ra trong Bảng

3.38, và phổ đồ được dẫn ra trong Hình 3.52 đối với hợp chất 16b, các hợp chất

khác của dãy này ở các Hình 3.69PL−3.72PL (Phụ lục III). Phổ ESI-MS của dãy

các hợp chất 16b,d,h,m cho pic ion giả phân tử thường ở dạng [M−H]− với cường

độ khá mạnh, thường là pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion

giả phân tử này là không đáng kể, do năng lượng bắn phá được sử dụng trong

phương pháp ion hóa ESI là khá thấp. Số khối của pic ion giả phân tử này phù hợp

với trọng lượng phân tử của các hợp chất dự kiến, điều này góp phần xác định cấu

trúc các hợp chất trên.

Bảng 3.38. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 16b,d,h,m

STT M (Da) Hợp chất (nhóm thế) Công thức phân tử Dạng ion phân tử m/z Tìm thấy (%)

1 329,31 [M−H]− 328,04(100%) C16H15N3O5

2 329,31 [M−H]− 328,05(100%) C16H15N3O5

3 318,76 [M−H]− 317,06(100%) C16H15ClN2O3

4 314,34 [M−H]− 313,12(100%) C17H18N2O4 16b (R=4ʹ-NO2) 16d (R=2ʹ-NO2) 16h (R=2ʹ-Cl) 16m (R=3ʹ-OCH3)

124

Chẳng hạn, trong phổ ESI-MS của hợp chất 16b ở Hình 3.52, pic với số khối

m/z 328,04 có cường độ tương đối 100% là pic cơ sở, có thể gán cho ion giả phân tử

[M−H]−, vì có sự tương hợp với khối lượng phân tử tính toán của hợp chất này với

công thức phân tử C16H15N3O5 là 329,10 Da, cho thấy sự phù hợp với phổ ESI-MS

của nó.

3.10.3.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X

Cấu trúc của hợp chất 16b đã được tính toán bằng phổ nhiễu xạ đơn tinh thể

tia X, được dẫn ra ở Hình 3.53, cho thấy cấu trúc của vòng tetrahydropyridine.

Hình 3.53. Cấu trúc của hợp chất 16b tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS và phổ nhiễu xạ đơn

tinh thể tia X đã xác nhận cấu trúc đúng đắn của 4 hợp chất ethyl 5-cyano-2-methyl-6-

oxo-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate 16b,d,h,m tổng hợp được.

3.10.4. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-6-carboxylate thế

Một hướng phản ứng chuyển hoá khác của các ester ethyl 4H-pyran-3-

carboxylate 14a,c,f,i,k là sự đóng vòng với anhydride acetic. Phản ứng được thực

hiện bằng cách đun nóng đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong vòng 15 phút khi có

mặt của acid sulfuric đặc làm chất xúc tác. Chúng tôi đã tổng hợp được 5 hợp chất

pyrano[2,3-d]pyrimidine thế.

125

Cấu trúc của các hợp chất này được xác nhận bằng các số liệu phổ IR, 1H

NMR, 13C NMR. Các số liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được

liệt kê ở Bảng 2.9. Các số liệu phổ IR, 1H NMR và 13C NMR được liệt kê trong các

Bảng 3.39−3.41.

3.10.4.1. Phổ IR

Số liệu phổ IR của các hợp chất 18a,c,f,i,k được liệt kê trong Bảng 3.39.

Trong phổ IR của các hợp chất pyrano[2,3-d]pyrimidine này, các bằng chứng xác

nhận phản ứng đã xảy ra là sự biến mất của các băng sóng hấp thụ của nhóm

amino ở vị trí 6 ở vùng 3422−3330 và 3346−3206 cm−1 và nhóm nitrile ở vị trí 5

của vòng chromene trong vùng 2203−2181 cm−1. Sự xuất hiện của hai băng sóng

hấp thụ mới, đặc trưng cho nhóm amido (bậc hai) nội phân tử, ở vùng 3166−3094

cm−1 (cường độ yếu, νNH amide 2°) và ở vùng 1672−1643 cm−1 (mạnh, νC=O amide 2°).

Điều này chứng tỏ sự đóng vòng nội phân tử của các nhóm amino và cyano đã xảy

ra. Các số liệu phổ NMR, ESI-MS ở dưới đã hỗ trợ cho sự khẳng định này.

Chẳng hạn, phổ IR của hợp chất 18k (Hình 3.54, Phụ lục II) cho thấy xuất

hiện các băng sóng hấp thụ đặc trưng mới như 3265 cm−1 (νNH(amide 2°)), 1667 cm−1

(νC=O amide), 1615 cm−1 (νC=N).

Bảng 3.39. Số liệu phổ IR của các hợp chất 18a,c,f,i,k

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) NH C=O C=C C-O-C C=O (ester)

1 3166 1703 1672

2 3094 1719 1643

3 3163 1719 1666

4 - 1717 1666

5 3165 1711 1666 1595 1440 1603 1440 1607 1410 1611 1402 1597 1440 1231 1063 1244 1074 1248 1070 1248 1070 1234 1063 18a (R=H) 18c (R=3ʹ-NO2) 18f (R=4’-Cl) 18i (R=4ʹ-Me) 18k (R=4ʹ-OCH3)

126

3.10.4.2. Phổ NMR

Các số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k được dẫn ra trong Bảng

3.40 và 3.40PL (Phụ lục I), và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.41 và 3.41PL (Phụ

lục I). Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.73PL−3.77PL (Phụ lục III).

Các nguyên tử khung carbon được đánh số như sau.

Bảng 3.40 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) (nhóm thế)

12,49 (s; 1H; 3-NH); 7,26 (t; J = 7,5 Hz; 2H; H-3′ & H-5′);

18a 1 (R=H)

7,22 (d; J = 1,5 Hz; 2H; H-2′ & H-6′); 7,18−7,15 (m; 1H; H- 4′); 4,79 (s; 1H; H-5); 4,05−4,01 (m; 2H; OCH2CH3); 2,40 (s; 3H; 2-CH3); 2,25 (s; 3H; 7-CH3); 1,12 (t; J = 7,5; 7 Hz; 3H; OCH2CH3)

12,47 (s; 1H; 3-NH); 8,08 (t; J = 1,5 Hz; 1H; H-4′); 8,06 (q;

2 18c (R=3′-NO2) 1H; H-2′); 7,70 (d; J = 7,5 Hz; 1H; H-6′); 7,59 (t; J = 8,0 Hz; 1H; H-5′); 4,91 (s; 1H; H-5); 4,04−4,00 (m; 2H; OCH2CH3); 2,44 (s; 3H; 2-CH3); 2,26 (s; 3H; 7-CH3); 1,10 (t; J = 7,0 Hz;

3H; OCH2CH3)

3 18f (R=4′-Cl)

12,53 (s; 1H; 3-NH); 7,33 (d; J = 8,5 Hz; 2H; H-3′ & H-5′); 7,24 (d; J = 8,5 Hz; 2H; H-2′ & H-6′); 4,77 (s; 1H; H-5); 4,05 (q; J = 7,0 2H; OCH2CH3); 2,40 (s; 3H; 2-CH3); 2,25 (s; 3H; 7-CH3); 1,12 (t; J = 7,0 Hz; 3H; OCH2CH3)

Trong phản ứng vòng hoá với acetic anhydride với sự có mặt của acid

sulfuric làm chất xúc tác, các pyran 14a,c,f,i,k đã được chuyển hoá thành các hợp

chất 4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine tương ứng. Quá trình vòng hoá được xác định

127

bằng sự biến mất của nhóm amino, với hấp thụ IR ở vùng 3420–3250 cm−1 biến

mất, đồng thời xuất hiện hấp thụ IR của nhóm amido ở vòng pyrimidine nằm ở

1672−1643 cm−1. Điều này được thấy rõ rằng trên phổ NMR của các hợp chất,

chẳng hạn, phổ của hợp chất 18k (R=p-OCH3, Hình 3.55, Phụ lục II). Tín hiệu với

tích phân bằng 2H ở vùng 7,09–6,86 ppm cũng không còn nữa, đồng thời có một tín

hiệu singlet với tích phân 1H xuất hiện ở vùng trường rất yếu, với δ=12,53−12,47

ppm. Tín hiệu của proton pyran ở vị trí H-5 (ở vòng pyran ban đầu là vị trí H-4)

cũng có sự chuyển dịch mạnh về phía trường yếu, với δ=4,91−4,72 ppm khi so sánh

với δ=4,53–4,25 ppm ở pyran 14a,c,f,i,k.

Bảng 3.41 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) (nhóm thế)

166,1 (C=O ester); 162,4 (C-4); 160,4 (C-2); 159,1 (C-8a);

158,2 (C-7); 144,5 (C-1′); 128,5 và 128,5 (C-3′ & C-5′; C-2′ & 18a 1 (C-4′); 108,4 (C-6); 101,1 (R=H)

C-6′); 127,1 (C-4a); 60,7 (OCH2CH3); 36,3 (C-5); 21,5 và 21,4 (2-CH3, hai đồng phân); 18,8 (7-CH3); 14,3 (OCH2CH3)

165,7 (C=O ester); 162,4 (C-4); 160,4 (C-2); 159,8 (C-8a); 18c

(R=3′- NO2) 147,9 (C-7); 146,7 (C-3′); 135,3 (C-2′); 130,2 (C-6′); 123,2 (C- 5′); 122,3 (C-4′); 107,2 (C-6); 100,1 (C-4a); 60,9 (OCH2CH3); 36,6 (C-5); 21,2 (2-CH3); 19,0 (7-CH3); 14,2 (OCH2CH3)

165,9 (C=O ester); 162,4 (C-4); 160,3 (C-2); 159,8 (C-8a);

159,0 (C-7); 143,5 (C-4′); 131,7 (C-1′); 130,4 (C-2′ & C-6′); 18f 3 (R=4′-Cl)

128,5 (C-3′ & C-5′); 107,8 (C-6); 100,6 (C-4a); 60,7 (OCH2CH3); 36,0 (C-5); 21,4 (2-CH3); 18,9 (7-CH3); 14,3 (OCH2CH3)

Phổ 13C NMR của các hợp chất 4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine cũng xuất hiện

thêm ba tín hiệu mới, thuộc về các nguyên tử carbon mới thêm vào khung phân tử,

như nguyên tử carbon C-2, với δ=160,4−160,3 ppm, và nhóm 2-Me, với

δ=21,4−21,1 ppm, hoặc do sự biến đổi thành nhóm chức mới, như nhóm chức C≡N,

với tín hiệu NMR ở δ=120,3–119,8 ppm, trở thành nhóm amido CO−NH, với tín

128

hiệu NMR xuất hiện thêm ở vùng δ=162,4 ppm (C-4). Các tín hiệu của các proton

và carbon trên vòng benzene thì chỉ có sự chuyển dịch không đáng kể (so sánh

Bảng 3.27 và Bảng 3.40). Điều tương tự cũng thấy ở nhóm ethoxy ở ester hoặc

nhóm thế methoxy ở vòng benzene. Các tín hiệu carbon-13 tương ứng cũng chuyển

dịch ít (so sánh Bảng 3.28 và Bảng 3.41). Tín hiệu của carbon C-5 ở pyran

14a,c,f,i,k ở vùng δ=58,0−56,3 ppm không xuất hiện ở phổ của hợp chất 18a,c,f,i,k,

đồng thời xuất hiện tín hiệu mới ở vùng 101,3−100,1 ppm ở nguyên tử carbon ở vị

trí tương ứng này ở hợp chất 14a,c,f,i,k, nghĩa là vị trí C-4a ở 18a,c,f,i,k.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR và 13C NMR đã xác nhận cấu trúc dự

kiến của 4 hợp chất ethyl 2,7-dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-

pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế 18a,c,f,i,k tổng hợp được.

3.11. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3- d]PYRIMIDINE THẾ

Việc đưa nhóm propargyl cần thiết cho hoá học click vào phân tử của ethyl

2,7-dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-

carboxylate thế (18a,c,f,i,k) được thực hiện bằng phản ứng của các ester này với

propargyl bromide. Phản ứng được thực hiện trong dung môi acetone khan, với sự

có mặt của kali carbonat khan làm vai trò chất xúc tiến. Phản ứng này được tiến

hành tương tự như tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-l (Phần 2.2.8).

Cấu trúc của các hợp chất ethyl 2,7-dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3-propargyl-

3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate thế (19a,c,f,i,k) được xác

nhận bằng các số liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, và ESI-MS, và phép đo nhiễu xạ

đơn tinh thể tia X. Các số liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được

liệt kê ở Bảng 2.10. Các số liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê

trong các Bảng 3.42−3.45.

3.11.1. Phổ IR Số liệu phổ IR của các hợp chất 19a,c,f,i,k được liệt kê trong Bảng 3.42.

Trong phổ IR, các hợp chất 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine thế 19a,c,f,i,k

có hai băng sóng hấp thụ trong vùng 3276−3250 cm−1 và ở vùng 2130−2122 cm−1,

129

đặc trưng cho nhóm 1-alkyne (dao động hoá trị của các liên kết ≡C−H và C≡C).

Cường độ của băng sóng hấp thụ C≡C khá yếu, và có thể không xuất hiện tùy vào

từng hợp chất cụ thể, trong khi đó cường độ của ≡C-H khá mạnh và hẹp. Dao động

hóa trị của nhóm C=O(ester) nằm ở 1730−1707 cm−1. Hai băng sóng hấp thụ ở

1223−1221 và 1074−1063 cm−1 thuộc về dao động hóa trị của liên kết C−C−O và

O−C−C. Băng sóng hấp thụ ở vùng 1682−1672 cm−1 là dao động hoá trị C=O của

vòng pyrimidine-4-one. Sự có mặt của các liên kết C=C vòng thơm được xác định

bởi các băng sóng hấp thụ trong vùng 1605−1500 cm−1.

Bảng 3.42. Số liệu phổ IR của các hợp chất 19a,c,f,i,k

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) C≡C ≡C-H C=O C=C C-O-C C=O (ester)

1 2130 3260 1730 1673

2 2128 3277 1711 1682

3 2126 3253 1707 1672

4 2122 3250 1707 1676

5 2122 3276 1715 1672 1605 1562 1610 1562 1605 1564 1607 1562 1607 1560 1223 1074 1227 1072 1223 1072 1225 1068 1221 1063

19a (R=H) 19c (R=3’-NO2) 19f (R=4’-Cl) 19i (R=4’-Me) 19k (R=4’-OCH3)

Chẳng hạn, phổ IR của hợp chất 19a (Hình 3.56, Phụ lục II) cho thấy sự xuất

hiện các băng sóng đặc trưng cho khung phân tử mới, như: nhóm alkyne cuối mạch

ở ≡C−H ở 3260 cm−1 (dao động hoá trị) và 694 cm−1 (dao động biến dạng) liên kết

ba C≡C ở 2127 cm−1, nhóm chức ester đặc trưng bởi các hấp thụ của C=O ở 1703

cm−1, C−O−C ở 1223 và 1072 cm−1, liên kết C−O−C pyran ở 1188 cm−1, nhóm

amide bậc ba nội phân tử có hấp thụ C=O ở 1672 cm−1; vòng thơm có hấp thụ C=C

thơm ở 1605 và 1564 cm−1.

130

3.11.2. Phổ NMR Phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất N-propargyl pyrano[2,3-

d]pyrimidine thế 19a,c,f,i,k được đo trong dung môi DMSO-d6, với chất chuẩn nội

TMS, ở tần số máy 500,13 MHz và 125,77 MHz tương ứng. Các số liệu phổ 1H

NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k được dẫn ra trong Bảng 3.43 và số liệu phổ 13C

NMR ở Bảng 3.44. Phổ đồ của chúng được dẫn ra trong các Hình 3.78PL−3.82PL

(Phụ lục III). Việc đánh số các nguyên tử khung carbon như sau.

Bảng 3.43 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) Hợp chất (nhóm thế)

1 19a (R=H)

2 19c (R=3′-NO2)

3 19f (R=4′-Cl)

7,29−7,25 (m; 2H; H-3′ & H-5′); 7,23 (d; J = 6,8 Hz; 2H; H- 2′ & H-6′); 7,16 (dd; J = 9,7;4,2 Hz; 1H; H-4′); 4,83 (dd; J = (a)C≡CH) 4,82 (s; 1H; H-5); 4,72 18,0; 2,5 Hz; 1H; N-CH2 (b)C≡CH); 4,03 (qd; J = (dd; J = 18,0; 2,5 Hz; 1H; N-CH2 7,0, 2,2 Hz; 2H; OCH2CH3); 3,34 (s; 1H; N-CH2C≡CH); 2,58 (s; 3H; 2-CH3); 2,42 (s; 3H; 7-CH3); 1,11 (t; J = 7,1 Hz; 3H; OCH2CH3) 8,09−8,5 (m; 1H; H-4′); 7,70 (d; J = 7,5 Hz; 1H; H-2′); 7,66 (d; J = 7,5 Hz; 1H; H-6′); 7,59 (q; J = 7,5; 3,0 Hz; 1H; H-5′); 5,07 (s; 1H; H-5); 4,82 (dd; J = 18,0; 2,5 Hz; 1H; N- (a)C≡CH); 4,71 (dd; J = 18,0; 2,5 Hz; 1H; N- CH2 (b)C≡CH); 4,02 (m; 2H; OCH2CH3); 3,50 (s; 1H; N- CH2 CH2C≡CH); 2,59 (s; 3H; 2-CH3); 2,45 (m; 3H; 7-CH3); 1,13 (m; 3H; OCH2CH3) 7,33 (d; J = 8,4 Hz; 2H; H-3′ & H-5′); 7,25 (d; J = 8,4 Hz; 2H; H-2′ & H-6′); 4,82 (dd; J = 18,0; 2,5 Hz; 1H; N- (a)C≡CH); 4,80 (s; 1H; H-5); 4,71 (dd; J = 18,0; 2,5 Hz; CH2 (b)C≡CH); 4,92−4,77 (m; 2H; N-CH2C≡CH); 1H; N-CH2

131

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) Hợp chất (nhóm thế)

4,03 (dt; J = 12,7, 6,3 Hz; 2H; OCH2CH3); 3,34 (s; 1H; N- CH2C≡CH); 2,58 (s; 3H; 2-CH3); 2,42 (s; 3H; 7-CH3); 1,11 (t; J = 7,1 Hz; 3H; OCH2CH3)

Sự hình thành của liên kết N-propargyl của các hợp chất 19a,c,f,i,k được xác

định bởi các dữ liệu phổ (IR, NMR). Sự có mặt của các đơn vị acetylenic chứa liên

kết ba đầu mạch của dãy chất 19a,c,f,i,k đã được kiểm tra bằng phổ IR và NMR.

Trong phổ 1H NMR của dãy chất 19a,c,f,i,k, sự vắng mặt của pic xuất hiện trong

vùng tại δ=~ 12,5 ppm (singlet, 1H) của nhóm NH ở vị trí 3 cũng khẳng định phản

ứng N-alkyl hóa đã xảy ra.

Bảng 3.44 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) Hợp chất (nhóm thế)

1 19a (R=H)

2 (N-CH2C≡CH); 60,9 (N-CH2C≡CH); 75,7 19c (R=3′-NO2)

3 19f (R=4′-Cl)

166,0 (COOEt); 160,7 (C-4); 159,7 (C-2); 158,7 (C-8a); 158,5 (C-7); 144,2 (C-4′); 128,6 (C-1′); 128,6 (C-2′ & C-6′); 127,2 (C-3′ & C-5′); 108,4 (C-6); 100,7 (C-4a); 78,2 (N- CH2C≡CH); 75,6 (N-CH2C≡CH); 60,7 (6-COOCH2CH3); 37,1 (C-5); 33,4 (N-CH2C≡CH); 22,6 (2-CH3); 18,8 (7- CH3); 14,3 (6-COOCH2CH3) 165,6 (COOEt); 162,4(C-4); 160,7 (C-2); 159,7 (C-8a); 158,8 (C-7); 147,9 (C-1′); 146,4 (C-3′); 135,3 (C-2′); 130,5 (C-5′); 123,4 (C-6′); 122,5 (C-4′); 107,2 (C-6); 99,8 (C-4a); (6- 78,1 COOCH2CH3); 37,4 (C-5); 33,5 (N-CH2C≡CH); 22,7 (2- CH3); 19,0 (7-CH3); 14,2 (6-COOCH2CH3) 165,8 (COOEt); 160,7 (C-4); 159,9 (C-2); 158,9 (C-8a); 158,7 (C-7); 143,2 (C-4′); 131,8 (C-1′); 130,5 (C-2′ & C-6′); 128,6 (C-3′ & C-5′); 107,9 (C-6); 100,3 (C-4a); 78,1 (N- CH2C≡CH); 75,6 (N-CH2C≡CH); 60,8 (6-COOCH2CH3); 36,7 (C-5); 33,4 (N-CH2C≡CH); 22,6 (2-CH3); 18,9 (7- CH3); 14,3 (6-COOCH2CH3)

132

Sự N-propargyl hoá nhóm chức amide nội phân tử của vòng pyrimidine được

xác định bằng việc xuất hiện hai tín hiệu proton của nhóm CH2 và của alkyne cuối

mạch ở phổ 1H NMR và ba tín hiệu carbon-13 ở phổ 13C NMR (Hình 3.57, Phụ lục

II) của nhóm propargyl. Hai proton của nhóm methylene là không tương đương

nhau về mặt từ, do vậy tín hiệu của chúng xuất hiện ở dạng doublet-doublet với

hằng số ghép cặp giữa chúng là J = 18.0 Hz, và có một tương tác với proton

acetylenic ở xa với hằng số ghép cặp bằng J = 2.5 Hz. Đây là các tương tác tiêu

biểu cho hệ proton propargylic. Tuy nhiên, do hằng số ghép cặp nhỏ, nên tín hiệu

của proton acetylenic này suy biến thành giả singlet ở vùng δ=3,50−3,35 ppm. Mặt

khác, sự vắng mặt của tín hiệu ở trường rất yếu (δ=12,53−12,47 ppm) cũng minh

chứng cho việc gắn được nhóm propargyl vào vị trí NH này. Các liên kết C≡C cũng

đã được xác định bởi các tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử carbon acetylenic

ở 13C NMR, được nằm trong vùng tại δ=78,2−78,1 ppm và δ=75,6−75,5 ppm. Trên

vị trí 2 và 7 của phân tử có sự chuyển dịch hóa học tại 22,6 và 18,8 ppm là của

carbon trong các nhóm CH3.

Proton ở vị trí thứ 5 có tín hiệu hình thành sự cộng hưởng trong khoảng

δ=4,84−4,76 ppm, và carbon C-5 đã có một độ chuyển dịch hoá học trong vùng tại

δ=36,2−37,1 ppm. Sự có mặt của vòng thơm được xác định bởi các băng sóng hấp

thụ trong vùng tại 1600−1400 cm−1, cũng như các tín hiệu cộng hưởng của proton

và carbon. Các proton thơm có độ chuyển dịch hóa học trong vùng tại δ=7,3−7,0

ppm, và các nguyên tử carbon của vòng thơm có tín hiệu cộng hưởng trong phạm vi

của δ=144,0−128,0 ppm.

3.11.3 Phổ MS Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 19a,c,f,i,k được dẫn ra trong Bảng

3.45, và phổ đồ được dẫn ra trong Hình 3.24 đối với hợp chất 19a, các hợp chất

khác của dãy này ở các Hình 3.78PL−3.82PL (Phụ lục III).

Phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 19a,c,f,i,k cho pic ion giả phân tử, thường

ở dạng [M+H]+ hoặc [M+Na]+ với cường độ khá mạnh, thường là pic cơ sở (với

cường độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion giả phân tử này là không đáng kể, do

năng lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp ion hóa ESI là khá thấp. Số

133

khối của pic ion giả phân tử này phù hợp với trọng lượng phân tử của các hợp chất

19a,c,f,i,k (Bảng 3.45), điều này xác định cấu trúc các hợp chất đã cho.

Chẳng hạn, đối với hợp chất 19a (Hình 3.58, Phụ lục II) có pic cơ sở với số

khối ở m/z 365.22(100%), [M+H]+, trong khi đó khối lượng phân tử của hợp chất

này tương ứng với công thức phân tử C21H20N2O4 là 364.14 Da, cho thấy sự phù

hợp với phổ MS của nó.

Bảng 3.45. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 19a,c,f,i,k

STT M (Da) Công thức phân tử Dạng ion phân tử m/z Tìm thấy (%)

Hợp chất (nhóm thế) 19a 1 364,14 [M+H]+ 365,22(100%) C21H20N2O4 (R=H)

2 409,13 [M+Na]+ 432,25(100%) C21H19N3O6 19c (R=3′-NO2)

398,10/ 421,28(100%)/ 19f 3 [M+Na]+ C21H19ClN2O4 400,10 423,32(28%) (R=4′-Cl)

19i 4 378,16 [M+H]+ 379,28(100%) C22H22N2O4 (R=4′-Me)

5 394,15 [M+Na]+ 417,29(100%) C22H22N2O5 19k (R=4′-OCH3)

3.11.4. Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cấu trúc của hợp chất 19a, được dẫn ra trong Hình 3.59, tính toán được bằng

phép đo phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Từ đó ta thấy sự phù hợp của cấu trúc dự

kiến với cấu trúc đơn tinh thể nhận được.

134

Hình 3.59. Cấu trúc của hợp chất 19a tính toán bằng phép đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

Như vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS và phổ nhiễu xạ

tia X đơn tinh thể đã nêu ở trên đã xác định cấu trúc đúng đắn của các hợp chất

19a,c,f,i,k tổng hợp được.

3.12. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-

PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE

Tương tự như các phản ứng click để tạo thành các hợp chất 1H-1,2,3-triazole

7a-l (Phần 3.6) và 11a,c,e-g,i-k,m (Phần 3.9) đã được nghiên cứu, các hợp chất 1H-

1,2,3-triazole 20a,c,f,i,k có chứa đồng thời hệ vòng pyrano[2,3-d]pyrimidine và D-

glucopyranose, ethyl 3-(1-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl))-1H-1,2,3-

triazole-4-yl)methyl-2,7-dimethyl-5-(phenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrano[2,3-

d]pyrimidine-6-carboxylate thế, đã nhận được từ phản ứng click của 3-propargyl-

pyrano[2,3-d]pyrimidine 19a,c,f,i,k và 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl

azide. Phản ứng click này được thực hiện trong dung môi ethanol tuyệt đối với chất

xúc tác vật liệu khung hữu cơ của đồng Cu@MOF-5. Sản phẩm 1H-1,2,3-triazole

20a,c,f,i,k thu được là chất rắn vô định hình có màu trắng ngà đến màu trắng, tan tốt

trong các dung môi thông thường như ethyl acetate, dichloromethane, acetone, tan

kém hơn trong toluene, benzene.

135

Cấu trúc của các hợp chất 20a,c,f,i,k này được xác nhận bằng các số liệu phổ

IR, 1H NMR, 13C NMR, và ESI-MS, và phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. Các số

liệu về dạng bề ngoài, điểm nóng chảy và hiệu suất được liệt kê ở Bảng 2.11. Các số

liệu phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS được liệt kê trong các Bảng 3.47−3.50.

3.12.1. Phổ IR Số liệu phổ IR của các hợp chất 20a,c,f,i,k được liệt kê trong Bảng 3.46.

Trong phổ IR của các sản phẩm xuất hiện băng sóng hấp thụ mạnh của 4 nhóm

acetate của hợp phần 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl ở vùng 1751−1747

cm−1 (dao động hoá trị của nhóm C=O ester), hai băng sóng hấp thụ ở vùng

1211−1209 và 1038−1034 cm−1 (dao động hoá trị của liên kết C−C−O và O−C−C

của nhóm chức ester).

Bảng 3.46. Số liệu phổ IR của các hợp chất 20a,c,f,i,k.

Phổ IR (cm-1)

STT Hợp chất (nhóm thế) C=O C=C C-O-C N−N=N C=O (ester) =C-H (Triazole)

1 2980 1747 1670 922

2 2961 1747 1670 924

3 2961 1751 1674 910

4 2959 1751 1676 910

5 2957 1749 1676 908 1605 1429 1609 1431 1611 1429 1611 1429 1609 1429 1211 1034 1215 1038 1209 1036 1209 1036 1209 1036 20a (R=H) 20c (R=3′-NO2) 20f (R=4′-Cl) 20i (R=4′-Me) 20k (R=4′-OCH3)

Hợp phần pyrano[2,3-d]pyrimidine được đặc trưng bằng các dữ kiện phổ IR

như sau: nhóm C=O amide bậc ba có hấp thụ ở vùng 1676−1670 cm−1; vòng thơm

có hấp thụ C=C thơm ở 1608 và 1429 cm−1. Với vòng triazole xuất hiện băng sóng

hấp thụ yếu ở ~ 3100 cm−1 thuộc về dao động hóa trị của nhóm =C−H dị vòng

thơm. Dao động hóa trị N=N của vòng triazole cũng bị lẫn trong vùng vòng thơm

và dao động hóa trị N−N của vòng triazole có băng sóng hấp thụ ở 924−908 cm−1.

Điều này được chỉ rõ ở phổ IR của hợp chất đại diện 20a (Hình 3.60, Phụ lục II).

136

Trong phổ IR của hợp chất này, các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho nhóm chức ester đều mạnh (với 4 nhóm acetate), nằm ở 1747 cm−1 (νC=O ester), 1211 và 1034 cm−1 (νC−C−O và νO−C−C). băng sóng hấp thụ có cường độ nhỏ hơn ở 1709 cm−1 đặc trưng cho

dao động hoá trị của nhóm chức ester ở C-6 của vòng pyrano[2,3-d]pyrimidine. Nhóm C=O của amide bậc ba có băng sóng hấp thụ đặc trưng ở 1670 cm−1. Vòng thơm có các hấp thụ ở 1608 và 1558 cm−1 (đặc trưng cho các liên kết C=N và C=C thơm).

3.12.2. Phổ NMR Các số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 1H-1,2,3-triazole 20a,c,f,i,k được dẫn ra trong Bảng 3.47 và số liệu phổ 13C NMR ở Bảng 3.48. Phổ 1D NMR và 2D NMR, bao gồm 1H-1H COSY, HSQC, HMBC, của hợp chất đại diện 20a được dẫn

ra ở các Hình 3.60−3.63 tương ứng. Phổ đồ của các hợp chất 20a,c,f,i,k được dẫn ra

trong các Hình 3.83PL−3.87PL (Phụ lục II).

Bảng 3.47 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) Hợp chất (nhóm thế)

8,34 và 8,32 (H-a-A và H-a-B, 0,53:0,45); 7,27-7,24 (m; 4H;

H-2ʹ, H-3ʹ, H-5ʹ, H-6ʹ); 7,16 (m; 1H; H-4ʹ); 6,32 (d; J = 9,0

1 20a (R=H) Hz; H-1ʹʹA); 6,29 (d; J = 9,0 Hz; H-1ʹʹB); 5,61-5,58 (m; 1H; H-3ʹʹ); 5,57-5,52 (m; 1H; H-2ʹʹ); 5,34-5,25 (m; 1H; N-CH2- A-triazole); 5,19-5,16 (m; 1H; H-4ʹʹ); 5,07-5,01 (m; 1H; N- CH2-B-triazole); 4,85 (s; 1H; H-5-A); 4,83 (s; 1H; H-5-B); 4,37-4,36 (m; 1H; H-5ʹʹ); 4,14-4,10 (m; 2H; H-6ʹʹA & H-

6ʹʹB); 4,06-4,01 (m; 2H; OCH2CH3); 2,59 (7-CH3-A); 2,52 (7-CH3-B); 2,42 (2-CH3-A); 2,40 (2-CH3-B); 2,04 & 2,03, 2,01, 1,98 &1,97, 1,77 &1,74 (3H; 2,3,4 & 6-COCH3); 1,12 (s; 3H; OCH2CH3)

2 20c (R=3′-NO2)

8,34 (Ha), 8,07 (s, 1H, H-4'), 8,06 (s, 1H, H-2'), 7,72 – 7,71 (m, 1H, H-6'), 7,61 – 757 (m, 1H, H-5'), 6,31 (d, J=9,0 Hz, H-1ʹʹA), 6,29 (d, J=9,0 Hz, H-1ʹʹB), 5,58-5,56 (m, 1H, H- (a)- 3ʹʹ), 5,55-5,52 (m, 1H, H-2ʹʹ), 5,33-5,24 (m, 1H, N-CH2 triazole), 5,19-5,15 (m, 1H, H-4ʹʹ), 5,07-5,04 (m, 1H, N-

137

(b)-triazole), 4,98 (s, 1H, H-5A), 4,95 (s, 1H, H-5B), CH2 4,37-4,35 (m, 1H, H-5ʹʹ), 4,14-4,06 (m, 2H, H-6ʹʹa & H-6ʹʹb), 4,04-3,99 (m, 2H, OCH2CH3), 2,61 (7-CH3-A), 2,53 (7- CH3-B), 2,46 (2-CH3-A) & 2,44 (2-CH3-B), 2,04 & 2,03, 2,01, 1,98 & 1,97, 1,75 & 1,74 (3H, 2,3,4 & 6-COCH3) (cả 4 tín hiệu này), 1,09 (s, 3H, OCH2CH3)

STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm; độ bội, J) Hợp chất (nhóm thế)

Tương tự như trường hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần

pyran 7a-l (Phần 3.6.2) và chromene 11a,c,e-l (Phần 3.9.2), phổ NMR của các hợp

chất 20a,c,f,i,k có các đặc trưng chính như sau. Các độ chuyển dịch hoá học bao

gồm ba vùng. Vùng phổ proton của vòng 1H-1,2,3-triazole ở 8,30 ppm, vùng phổ

của vòng thơm và vòng pyran ở 7,29−5,00 ppm, vùng phổ của vòng D-

glucopyranose ở 7,10−4,00 ppm, vùng phổ của các nhóm acetate ở 2,04−1,10 ppm.

Tín hiệu cộng hưởng ở vùng 8,30 ppm thuộc về proton của nhóm liên kết CH của

vòng 1H-1,2,3-triazole, tích phân của tín hiệu bằng 1 tương ứng với hai độ chuyển

dịch hoá học, ở δ=8,34 ppm và δ=8,21 ppm, với tỉ lệ cường độ 0,51:0,44.

Bảng 3.48 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) (nhóm thế)

170,5; 170,0; 169,9&169,8; 168,9&168,8 (COCH3); 166,0 (6- COOEt); 161,3 (C-4A); 161,3 (C-4B); 160,0 (C-2); 158,8 (C-

1 20a (R=H)

8a-A); 158,8 (C-8a-B); 158,6 (C-7A); 158,5 (C-7B); 144,2 (C- 1′A); 144,2 (C-1′B); 143,2 (C-bA); 143,0 (C-bB); 128,6, 128,5 và 128,51 (C-1′, C-2′, C-3′, C-6′); 127,2 (C-4′); 123,3 (C-a); 108,4 (C-6); 100,8 (C-4a); 84,4 (C-1′′); 3,8 (C-5′′A); 73,7 (C- 5′′B); 72,4 (C-2′′A); 72,4 (C-2′′B); 70,8 (C-3′′A); 70,7 (C- 3′′B); 68,0 (C-4′′A); 68,0 (C-4′′B); 62,3 (C-6′′); 60,7 (6- COOCH2CH3); 39,9 (N-CH2-triazole); 37,0 (C-5); 23,0 (7- CH3-A); 22,8 (7-CH3-B); 21,0, 20,8, 20,7, 20,3 &20,3 (2,3,4 & 6-COCH3); 18,8 (2-CH3); 14,3 (6-COOCH2CH3)

138

Hợp chất STT Độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) (nhóm thế)

170,5, 170,0, 169,9, 168,9 & 168,8 (2,3,4 & 6-COCH3), 165,6 (6-COOEt), 161,3 (C-4A), 161,3 (C-4B), 160,7 (C-2), 159,8

(C-8a-A), 159,7 (C-8a-B), 158,8 (C-7), 147,9 (C-1′A), 146,4 (C-1′B), 143,1 (C-3ʹA), 142,9 (C-3ʹB), 135,4 (C-2ʹ), 130,3 (C-

5ʹ), 123,4 (C-6ʹB), 123,3 (C-6ʹB), 123,3 (C-4ʹA), 122,4 (C- 20c 4ʹB), 107,2 (C-6), 99,8 (C-4a), 84,4 (C-1ʹʹA), 84,4 (C-1ʹʹB), 2 (R=3′-NO2)

73,8 (C-5ʹʹA), 73,7 (C-5ʹʹB), 72,4 (C-2ʹʹA), 72,4 (C-2ʹʹB), 70,8 (C-3ʹʹA), 70,7 (C-3ʹʹB), 68,0 (C-4′′), 62,3 (C-6ʹʹ), 60,9 (6- COOCH2CH3), 40,1 (N-CH2-triazole), 37,3 (C-5), 23,1 (7- CH3-A), 22,9 (7-CH3-B), 21,0, 20,9, 20,7, 20,3 & 20,3, (2,3,4 & 6-COCH3), 19,0 (2-CH3), 14,2 (6-COOCH2CH3)