Những tiến bộ mới trong điều trị lupus tổn thương thận

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015<br /> <br /> <br /> NHỮNG TIẾN BỘ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ LUPUS TỔN THƯƠNG THẬN<br /> Huỳnh Thoại Loan*<br /> <br /> LỊCHSỬ phẩm của hiện tượng apoptosis.<br /> <br /> Lupus là một bệnh lý viêm mạn tính, dễ tái Cơ chế bệnh sinh<br /> phát, thường kèm sốt gây tổn thương đa cơ quan Cơ chế bệnh sinh của lupus tổn thương thận<br /> của hệ thống mô liên kết, như da, khớp, thận và được phân ra hai giai đoạn ngoài thận và trong<br /> các màng thanh dịch. thận(2).<br /> Lupus được đề cập đến từ rất lâu, khoảng Giai đoạn ngoài thận<br /> thế kỷ thứ 10 trong văn chương anh quốc, từ Qua các quá trình như sau<br /> "lupus" có nghĩa la-tinh là sói, vì mô tả các sang Hiện tượng chết tế bào và khả năng kiểm<br /> thương da như tổn thương do con vật này gây soát giải quyết hiện tượng này.<br /> ra. Tuy nhiên Hippocrat được xem là người đầu<br /> Tế bào chết, phân hủy nhân tế bào và cơ<br /> tiên đề cập đến bệnh này dưới tên "herpes<br /> thể lại nhận diện lầm nhân tế bào như là một<br /> esthiomenos", là một dạng sang thương da(4).<br /> kháng nguyên siêu vi và sản xuất tự kháng thể<br /> Bước quan trọng thứ 2 là các tác giả đã mô tả chống lại.<br /> lupus như là một bệnh toàn thân với các biểu<br /> Vai trò của nhiễm siêu vi thúc đẩy quá trình<br /> hiện như sốt, trong đó William Osler là tác giả<br /> nhận diện lầm này đã được chứng minh.<br /> của một nghiên cứu 29 bệnh nhân (1894 đến<br /> 1903), với biểu hiện ban và tổn thương nội tạng. Hiện tượng tăng sản tế bào lymphô quá<br /> mức.<br /> Giai đoạn kế tiếp là tác giả Malcolm<br /> Hargraves mô tả tế bào LE cell, vai trò trong Tế bào răng cưa và tế bào lymphô B có<br /> chẩn đoán bệnh lupus. Sau đó, George Friou nhiệm vụ thực hiện nhiệm vụ nhận diện<br /> phát hiện ra kháng thể kháng nhân (ANA) trên kháng nguyên cho tế bào lymphô T.<br /> bệnh nhân lupus. Bệnh nhân lupus có sự kết hợp giữa yếu tố di<br /> Lupus gây tổn thương nhiều cơ quan, nên từ truyền trong việc hạn chế khả năng ngăn cản<br /> năm 1971 đã xuất hiện tiêu chuẩn chẩn đoán việc nhận diện thành phần nhân với hệ thống<br /> bệnh lupus (4/14), sau đó vào năm 1982 tiêu miễn dịch và khả năng hoạt hóa thụ thể nhân tế<br /> chuẩn này được Hiệp hội Thấp hoa kỳ bổ sung. bào nhận diện siêu vi.<br /> Bên cạnh đó có vai trò của yếu tố nội tiết và<br /> Định nghĩa<br /> môi trường thúc đẩy quá trình này ở các mức độ<br /> Cơ chế bệnh sinh của lupus rất phức tạp. Yếu<br /> khác nhau.<br /> tố di truyền, các cytokin tiền viêm và viêm, tự<br /> kháng thể, các tế bào lymphô cũng như các bất Giai đọan trong thận<br /> thường hệ thống bổ thể đều có vai trò trong cơ Tổn thương bệnh học liên quan đến phức<br /> chế bệnh sinh của lupus(3). hợp miễn dịch kháng nguyên kháng thể.<br /> Lupus được đặc trưng bởi hiện tượng mất cơ Tế bào lymphô ngoài việc sản xuất kháng<br /> chế tự dung nạp (self-tolerance) và sản xuất tự thể, còn còn kích hoạt tế bào lymphô T và các<br /> kháng thể chống lại kháng nguyên nhân tế bào. hiệu ứng tiền viêm.<br /> Tự kháng thể này được sản xuất đầu tiên qua Chính các phức hợp miễn dịch kháng<br /> nhiều cơ chế, bao gồm việc đào thải các sản<br /> <br /> * Bệnh viện Nhi Đồng 1<br /> Tác giả liên lạc: TS.BS Huỳnh Thoại Loan ĐT: 0918729603 Email: huynhthoailoan@ymail.com<br /> <br /> 16 Chuyên Đề Thận Niệu<br />  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> nguyên kháng thể gây tổn thương nhiều hơn là Bên cạnh đó các thành phần khác trong quá<br /> tác động của kháng thể lên thành phần nhân của trình viêm như các cytokin tiền viêm IFN và IFN<br /> tế bào tại thận. beta.<br /> Kháng thể kháng DNA hoạt hóa tế bào nội<br /> mô và tế bào trung mô tại thận theo nhiều cơ chế<br /> khác nhau.<br /> Tế bào chết Bạch cầu ĐNTT<br /> <br /> <br /> Vi khuẩn<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Tế bào răng cưa non<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Phức hợp Tương bào<br /> DNA-LL37-HNP<br /> <br /> <br /> Tế bào răng cưa trưởng thành Phức hợp miễn dịch KN-KT<br /> Tế bào T<br /> <br /> <br /> <br /> Tế bào B<br /> <br /> Cơ chế bệnh sinh của Lupus và viêm thận do Lupus(5)<br /> Lupus tổn thương thận  Là một biến chứng nặng của lupus, xuất<br /> hiện từ 40-80% bệnh nhân lupus.<br /> Lupus tổn thương thận<br />  Các biểu hiện lâm sàng của tổn thương<br /> thận trong lupus rất đa dạng[1]<br /> Hội chứng Dấu hiệu lâm sàng Dấu hiệu sinh học Giải phẫu bệnh<br /> Hội chứng bệnh cầu thận Triêu chứng ngoài thận Tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư Lupus WHO III, IV<br /> mạn Tiểu máu vi thể, suy thận, cao huyết áp<br /> Hội chứng thận hư Phù, thuyên tắc Tiểu đạm ngưỡng thận hư, giảm albumin Lupus WHO IV, V<br /> máu, tiểu máu vi thể.<br /> Viêm cầu thận tiến triển Triệu chứng ngoài thận, viêm Suy thận nhanh, tiểu máu vi thể, tiểu đạm ít Lupus WHO III, IV<br /> nhanh mạch máu do lupuc, thiểu niệu<br /> Thuyên tắc vi mạch máu và HA cao, dấu hiệu thần kinh, Thiếu máu tán huyết, kháng thể kháng Tổn thương huyết<br /> HC antiphosphlipid thuyên tắc động mạch và tĩnh cardiolipin, tiểu đạm ít, tiểu máu vi thể<br /> khối vi mạch, thuyên<br /> mạch tắc<br /> Bệnh thận mô kẽ HC Sjogren Tiểu bạch cầu, Ant-SSA, anti-SSB Thâm nhập tế bào<br /> mô kẽ<br /> Nhóm Giải phẫu bệnh<br /> Giải phẫu bệnh lupus tổn thương thận<br /> I Cầu thận bình thường trên KHV quang học<br />  Theo WHO, các phân loại giải phẫu Trên KHV điện tử có lắng đọng miễn dịch<br /> bệnh(8) II Thay đổi vùng trung mô<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Thận Niệu 17<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015<br /> <br /> Nhóm Giải phẫu bệnh Nhóm Giải phẫu bệnh<br /> a.Vùng trung mô giãn rộng d. Kết hợp nhóm IV<br /> b.Tăng sinh tế bào trung mô<br /> Các giai đoạn tiếp cận điều trị lupus tổn<br /> III Viêm cầu thận tăng sinh khu trú<br /> a.Tổn thương hoại tử hoạt tính thương thận(6)<br /> b.Tổn thương hoại tử hoạt tính và xơ hóa Các chuyên gia về bệnh lý viêm thận do<br /> c.Tổn thương xơ hóa<br /> lupus đã đề nghị lưu đồ điều trị sau đây được<br /> IV Viêm cầu thận lan tỏa<br /> a. Không có tổn thương khu trú<br /> nhiều tác giả trên thế giới đồng thuận, hiện tại<br /> b.Tổn thương hoại tử hoạt tính bệnh viện Nhi đồng 1 cũng áp dụng phác đồ<br /> c.Tổn thương hoại tử và xơ hóa điều trị này, tuy nhiên thuốc Rituximab vẫn<br /> d.Tổn thương xơ hóa chưa được sử dụng.<br /> V Viêm cầu thận màng lan tỏa<br /> a.Viêm cầu thận màng thuần<br /> b. Kết hợp nhóm II<br /> c. Kết hợp nhóm II<br /> Viêm thận do Lupus<br /> <br /> <br /> Nhóm III hay IV  V Nhóm V<br /> <br /> <br /> Da trắng hay châu Á Da đen hay Hispanic Tiểu đạm ngưỡng thận Tiểu đạm dưới<br /> hư ngưỡng thận hư<br /> Corticosteroids và<br /> mycophenolatemofetil hay Corticosteroids và Corticosteroids và<br /> mycophenolate mofetil cyclophosphamide hay<br /> cyclophosphamide liều thấp<br /> mycophenolate mofetil<br /> hay azathioprine hay<br /> Đáp ứng Đáp ứng không Đáp ứng Đáp ứng không Corticosteroids và<br /> hoàn toàn hoàn toàn calcineurin inhibitor<br /> hoàn toàn hoàn toàn<br /> <br /> Duy trì ức chế miễn Corticosteroids và Duy trì ức chế miễn Corticosteroids và Duy trì ức chế miễn Angiotensin-<br /> dịch liều thấp với cyclophosphamide dịch liều thấp với cyclophosphamide dịch liều thấp với converting-<br /> corticosteroids và liều cao hay kèm corticosteroids và liều cao hay kèm corticosteroids và enzyme inhibitor<br /> mycophenolate thêm rituximab hay mycophenolate thêm rituximab mycophenolate mofetil hay angiotensin-<br /> calcineurin inhibitor mofetil hay hay azathioprine hay receptor blocker<br /> mofetil hay<br /> azathioprine calcineurin inhibitor<br /> azathioprine<br /> <br /> Điều trị lupus tổn thương thận qua các giai Các thuốc điều trị theo cơ chế bệnh sinh[8]<br /> đoạn Dựa vào cơ chế bệnh sinh của viêm thận do<br /> Giai đoạn kinh điển lupus, các tác giả đã tìm ra các thuốc tương ứng<br /> Các thuốc đã được sử dụng trong gần 50 năm với các giai đoạn của cơ chế này.<br /> qua, bao gồm steroid và các thuốc ức chế miễn Điều trị hiện tại của viêm thận do lupus bao<br /> dịch không chọn lọc như: steroid, gồm các thuốc: steroid, cyclophosphamide,<br /> cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate azathioprine, mycophenolate mofetil là những<br /> mofetil và là các thuốc điều trị xuất hiện sớm nhất, thuốc ức chế miễn dịch không có chọn lọc và các<br /> vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị viêm thuốc này ức chế nhiều thành phần trong cơ chế<br /> thận do lupus. miễn dịch đáp ứng.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 18 Chuyên Đề Thận Niệu<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> A. Hiện tượng chết và đào thải tế bào bị rối loạn<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Apoptosis Hiện tượng thực<br /> lymphocyte chết<br /> Opsonin hóa<br /> bào Tiêu hóa DNA<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Lưu thông các phần tử chứa acid nhân<br /> gây kích thích miễn dịch<br /> Hoại tử<br /> <br /> B. Hiện tượng tự tiêm chủng với kháng nguyên nhân<br /> <br /> <br /> Trưởng<br /> thành<br /> <br /> <br /> Tế bào T<br /> <br /> Tế bào răng Tế bào răng<br /> cưa trưởng cưa non<br /> thành<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Kháng thể<br /> <br /> Tế bào B T ng<br /> bào<br /> <br /> <br /> <br /> Hình thành phức hợp miễn dịch KN-KT và viêm cầu thận<br /> Phức hợp miễn<br /> dịch KN-KT<br /> <br /> <br /> Bổ thể<br /> <br /> Mô viêm<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Thận<br /> Cầu thận<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Đại thực bào Bạch cầu ĐNTT<br /> <br /> Chuyên Đề Thận Niệu 19<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015<br /> <br /> Các thuốc này đã được chứng minh là có cứu viêm thận do lupus đề kháng cho thấy tỷ lệ<br /> hiệu quả làm giảm hoạt tính của viêm thận do đáp ứng là 75%, tuy nhiên nghiên cứu đa trung<br /> lupus, nhưng lại không chứng tỏ được sự cải tâm phân bố ngẫu nhiên có đối chứng không cho<br /> thiện nhiều hơn trong 30 năm gần đây. thấy bất cứ tác dụng khi nào bổ sung các thuốc<br /> Các thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc này khi điều trị tấn công bằng các thuốc ức chế<br /> này đều gây nên các biến chứng nhiễm trùng đe miễn dịch cổ điển.<br /> dọa tính mạng bệnh nhân. Vì vậy nhu cầu tìm Điều trị ức chế CD22, là sialoglycoprotein<br /> kiếm các thuốc mới có các tác dụng can thiệp vào xuyên màng nằm trên bề mặt tế bào B, nhưng<br /> cơ chế bệnh sinh của bệnh lupus và ít gây tác không có trên tương bào và tế bào B ghi nhớ,<br /> dụng phụ hơn. bằng epratuzumab có thể cải thiện các đợt cấp<br /> a. Hiện tượng chết tế bào lệch lạc và khả của bệnh nhân lupus, nhưng lại không có hiệu<br /> năng đào thải tế bào chết bị khiếm khuyết. quả trong điều trị viêm thận do lupus.<br /> <br /> Hiện tại không có thuốc sinh học nào có thể BLyS (B lymphocyte stimulator) là yếu tố bị<br /> kiểm soát đặc hiệu hiện tượng này. Việc dùng ức chế bởi belimumab, nghiên cứu với thuốc này<br /> kem chống nắng và tránh ánh sáng mặt trời là cho thấy có khả năng giảm hoạt tính bệnh lâu<br /> quan trọng. dài, được FDA và EMA công nhận cho điều trị<br /> duy trì bằng belimumab đối với bệnh nhân viêm<br /> b. Hiệu quả kích thích sinh miễn dịch của<br /> thận nặng do lupus.<br /> nhân tế bào và miễn dịch thông qua INF alpha.<br /> e. Tương bào có thời gian sống kéo dài.<br /> Toll-like receptor 7/9 blockade có thể ức chế<br /> hiện tượng tự gắn nhân tế bào gây nên hiệu ứng Tương bào có thời gian sống dài có vai trò<br /> miễn dịch, tuy nhiên các thuốc này vẫn còn quan trọng trong việc điều hòa và sản xuất<br /> trong giai đoạn thử nghiệm trên bệnh nhân kháng thể. Các tế bào này xuất phát ở tủy xương<br /> lupus, còn trên bệnh nhân viêm thận do lupus và cơ quan lymphô trong tế bào viêm. Các tế bào<br /> vẫn chưa chứng minh được hiệu quả. được ức chế bởi globulin kháng tế bào tuyến ức,<br /> ức chế proteasome, kháng thể kháng CD138/CD<br /> c Trình diện kháng nguyên và hoạt hóa tế<br /> 38. Tuy nhiên các thuốc này chưa được chứng<br /> bào T<br /> minh là có hiệu quả trong điều trị viêm thận do<br /> Dùng thuốc bất hoạt sự tương tác giữa CD80 lupus.<br /> và CD86 trên tế bào trình diện kháng nguyên và<br /> f. Chất trung gian của hiện tương viêm ở<br /> CD28 trên tế bào T sẽ ức chế hiệu quả hiện tượng<br /> mô<br /> hoạt hóa tế bào T sau ghép thận.<br /> Hiện tượng viêm ở mô ảnh hưởng đến nhiều<br /> Tuy nhiên Abatacept lại cho thấy không hiệu<br /> cytokine tiền viêm, vài chất có thể được ức chế<br /> quả trong những nghiên cứu ngẫu nhiên về điều<br /> với các thuốc sinh học: TNF-alpha (infliximab),<br /> trị tấn công viêm thận do lupus WHO III, IV,<br /> Interleuline -6 (tocilizumab), Interleukine-12<br /> nhưng lại có hiệu quả trên kháng thể kháng ds<br /> (ustekinumab), Interleukine-17 (ixekizumab và<br /> DNA và việc hồi phục bổ thể.<br /> secukinumab), và TWEAK (BIIB023).<br /> d. Tế bào B và tương bào có thời gian sống<br /> Thuốc ức chế TNF là infliximab có khả năng<br /> ngắn<br /> cải thiện viêm thận do lupus nặng nhưng lại<br /> Tế bào B và tương bào có thời gian sống khiến bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng nặng.<br /> ngắn có tham gia vào cơ chế bệnh sinh của lupus<br /> Tiến bộ trong cơ chế bệnh sinh và điều trị lupus tổn<br /> và viêm thận do lupus nên việc điều trị có sử<br /> thương thận(7).<br /> dụng thuốc ức chế CD20 và tương bào như<br /> rituximab, ocrelizumab, ofatumunab. Các nghiên Trong hơn 20 năm qua đã có rất nhiều<br /> <br /> <br /> <br /> 20 Chuyên Đề Thận Niệu<br />  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh và các thử Biểu đồ sau đây cho phép tổng kết lại các<br /> nghiệm điều trị bệnh lupus và viêm thận do thành tựu đã đạt được cũng như các khó khăn<br /> lupus, đã có rất nhiều thành công tuy nhiên cũng trong tương lai trong việc đối phó với căn bệnh<br /> vẫn còn đầy thách thức cho bệnh lý phức tạp này.<br /> này.<br /> Nhận diện microRNAs như là<br /> biomarker của SLE trong cặn<br /> nước tiểu. Vai trò của<br /> Hiểu biết vai trò của Các nghiên cứ về anmicroRNA trong cơ chế bệnh<br /> microRNA trong hệ sinh viêm thận lupus<br /> toàn và hiệu quả của<br /> thống Rituximab trong viêm<br /> Ghi nhận chức microRNAs ghi mi n d ch Vai trò microRNAs<br /> thận tăng sinh lupus co của tế bào Bvà tự<br /> Phát hiện năng chính của nhận là 1 các kết quả thấp<br /> microRNAs biomarkers trong kháng thể trong bệnh<br /> microRNAs lupus được nhận diện<br /> viêm thận lupus Hiểu biết vai trò của Nghiên cứu tiền cứu đối<br /> Lần đầu sử dụng nephritis tế bào B dẫn đến sử chứng giả dược của Vấn đề thiết kế nghiên<br /> Rituximab điều trị dụng Rituximab trong Rituximab trên bệnh cứu được đặt ra chú<br /> bệnh ở người viêm thận lupus nhân viêm thận lupus không phải bản thân<br /> (lymphoma) trung bình-nặng cho các Rituximab dẫn đến kết<br /> kết quả thất vọng quả hạn chế<br /> <br /> <br /> <br /> 1992 1994 2004 2006 2008 2010 2012 2014<br /> <br /> <br /> Các nghiên cứu thử<br /> nghiệm giai đoạn II về<br /> ức chế Phase II trial về<br /> ức chế kháng thể<br /> kháng Tweak<br /> Tự kháng thể từ<br /> tương bào tạo ra<br /> Hiệu quả tiền viêm Tweak nước tiểu phức hợp miễn dịch<br /> của Tweak/Fn14 tại được ghi nhận là KN-KT gây viêm thận<br /> Tweak/Fn14 được<br /> các tế bào ở thận biomarker của lupusNghiên cứu<br /> Tương bào nhận diện trên thận<br /> được ghi nhận viêm thận lupus thêm về các đặc tính<br /> của bệnh nhân viêm<br /> tế bào B tại thận giúp<br /> microRNAs thận lupus. Các<br /> Tương bào tự hoạt hóa cho các nghiên cứu<br /> nghiên cứu ức chế<br /> Tweak/Fn14 pathway có thể tích tụ tại ống thận điều trị trúng đích<br /> Tweak trên chuột<br /> mô kẻ và gây nên hiện (CD40-silencing RNA,<br /> được công bố<br /> Rituximab tượng viêm kéo dài BAFF inhibition)<br /> <br /> <br /> <br /> KẾT LUẬN bào trong bệnh lupus. Tuy nhiên viêm thận do<br /> lupus là một trường hợp viêm cầu thận do phức<br /> Cơ chế bệnh sinh của viêm thận do lupus hợp miễn dịch ảnh hưởng hiện tượng viêm thận<br /> phát triển từ ngoài thận và trong thận. Các yếu<br /> qua trung gian bổ thể, được khuếch đại bởi hiện<br /> tố ngoài thận là một phức hợp bao gồm các yếu<br /> tượng thấm nhập của bạch cầu và nhiều<br /> tố di truyền của nhiều con đường miễn dịch cytokine tiền viêm. Tổn thương thận do hiện<br /> khác nhau ở mỗi bệnh nhân, do đó dẫn đến các tượng viêm và tái cấu trúc mô dẫn đến rối loạn<br /> đáp ứng lâm sàng rất khác nhau khi điều trị chức năng thận và bệnh thận mạn do lupus do<br /> bằng thuốc sinh học. Vì vậy việc điều trị viêm đó việc sử dụng thuốc khánh viêm sinh học là<br /> thận do lupus với 1 loại thuốc sinh học sẽ là một một kết hợp đáng ghi nhận với các thuốc ức chế<br /> thách thức. Các thuốc ức chế miễn dịch không miễn dịch không chọn lọc hiện tượng tự miễn<br /> chọn lọc vẫn còn cần thiết để ức chế các phức toàn thân.<br /> hợp miễn dịch của nhiều loại tế bào miễn dịch<br /> góp phần vào miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Thận Niệu 21<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015<br /> <br /> 5. Rekvig OP, Van der Vlag J, (2014) The pathogenesis and<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> diagnosis of systemic lupus erythematosus: still not<br /> 1. Karras A (2015) Lupus nephritis: Up-to-date. La Revue de resolved. Semin Immunopathol, 36: p. 301-311.<br /> médecine interne, 2015. 36: p. 98-106. 6. Rovin BH, Parikh SV (2014) Lupus Nephritis: The<br /> 2. Liu Y, Anders HJ, (2014) Lupus Nephritis: From Evolving Role of Novel Therapeutics. Am J Kidney Dis.,<br /> Pathogenesis to Targets for Biologic Treatment. Nephron 63(4): p. 677-690.<br /> Clin Pract, 128: p. 224-231. 7. Schwartza N, Goilavb B, Puttermanc C, (2014) The<br /> 3. Liu Z, Davidson A (2012), Taming lupus—a new pathogenesis, diagnosis and treatment of lupus nephritis.<br /> understanding of pathogenesis is leading to clinical Current Opinion in Rheum., 26 (5): p. 502-509.<br /> advances. Nature medicine, 18 (6): p. 871-882. 8. Weening JJ, D'agati VD, Melvin M (2004) The<br /> 4. Mallavarapu RK, Grimsley EW, (2007) The History of Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus<br /> Lupus Erythematosus. South Med J. 100(9): p. 896-898. Erythematosus Revisited. J Am Soc Nephrol, 2004. 15: p.<br /> 241–250.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 22 Chuyên Đề Thận Niệu<br />