Điều trị hỗ trợ sau mổ cho bướu mô đệm đường tiêu hóa (GIST): Phân nhóm nguy cơ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

19
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa (GIST) với imatinib là một trong những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực ung thư. Phân nhóm nguy cơ sau phẫu thuật trên bệnh nhân GIST là điều quan trọng, quyết định trong việc lựa chọn bệnh nhân cho điều trị hỗ trợ với imatinib.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Điều trị hỗ trợ sau mổ cho bướu mô đệm đường tiêu hóa (GIST): Phân nhóm nguy cơ

TIÊU HÓA ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ SAU MỔ CHO BƯỚU MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA (GIST): PHÂN NHÓM NGUY CƠ PHAN TẤN THUẬN1, PHẠM XUÂN DŨNG2 TÓM TẮT Điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa (GIST) với imatinib là một trong những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực ung thư. Phân nhóm nguy cơ sau phẫu thuật trên bệnh nhân GIST là điều quan trọng, quyết định trong việc lựa chọn bệnh nhân cho điều trị hỗ trợ với imatinib. Hiện nay, có nhiều nhóm xác định yếu tố nguy cơ tái phát và tiên lượng khác nhau, với những mục đích khác nhau trong đó có cả tiên lượng bệnh nhân và lựa chọn điều trị hỗ trợ. Một số bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng nguy cơ cao cần cân nhắc điều trị hỗ trợ bất chấp kích thước bướu và chỉ số phân bào: vỡ bướu, phẫu thuật R1, bướu xâm lấn cơ quan lân cận hay xâm lấn thanh mạc, bướu mạc treo đa tổn thương. Có thể sử dụng xét nghiệm đột biến để xác định nhóm bệnh nhân có thể không hưởng lợi từ điều trị imatinib hỗ trợ. ABSTRACT Adjuvant treatment for gastrointestinal stromal tumors (GIST): risk stratification GIST treatment with imatinib is one of the most recent advances in oncology. Risk stratification of GIST after surgery is the most important factor to select the patients who receive adjuvant imatinib. Nowadays, there are many different pronosis and recurrent risk evaluation groups, based on many purposes in selecting appropriate patients for adjuvant treatment. Patients are in high risks of recurrence, such as tumot rupture, R1 resection, tumor invasion to adjacent organs or multiple mesenteric tumors, in spite of tumor size or histology grade. We can also use mutation testing to identify group of patient who would not be benifited from adjuvant imatinib treatment. Từ khóa: Bướu mô đệm đường tiêu hóa, điều trị hỗ trợ, imatinib, nguy cơ, tiên lượng. GIỚI THIỆU thụ thể Kit (CD117) và/hoặc tìm đột biến gen KIT hay PDGFRA. Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị Bướu mô đệm đường tiêu hóa (GIST) là loại triệt để đối với bướu giai đoạn tại chỗ. bướu hiếm gặp thuộc nhóm bướu trung mô xuất Việc cân nhắc điều trị hỗ trợ với imatinib (thuốc phát dọc theo đường tiêu hóa và ổ bụng. Tế bào nhắm trúng đích phân tử ức chế thụ thể CD117) đã bướu được xem là xuất phát từ hoặc có dạng biệt mang lại hiệu quả về sống còn toàn bộ[1],[6]. hóa tương tự với tế bào phát nhịp tạo nhu động của Tuy nhiên, hiện nay chúng ta vẫn còn chưa rõ về lựa ống tiêu hóa, tế bào mô kẽ Cajal (ICC). Chúng có chọn bệnh nhân, thời gian điều trị hỗ trợ và các tiên đặc điểm hình thái học đặc trưng là dương tính với đoán đáp ứng, tiên lượng trên hiệu quả điều trị vẫn CD117 (c-kit) và nguyên nhân bệnh sinh chủ yếu là còn nhiều điều bỏ ngỏ. Chúng tôi thực hiện tổng hợp do kích hoạt các đột biến trên KIT hay PDGFRA. y văn nhằm có một khuyến nghị trong việc lựa chọn GIST có thể gặp ở bất kỳ vị trí nào trên ống tiêu hóa điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân sau phẫu thuật từ thực quản đến hậu môn, nhưng thường gặp nhất cắt bướu GIST. là ở dạ dày (60-70%) và ruột non (20 - 30%). Trong một số trường hợp hiếm, bệnh có thể gặp ở những LỊCH SỬ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG ÁC TÍNH CỦA vị trí ngoài tạng như mạc treo ruột non, mạc treo đại GIST tràng, vùng chậu và sau phúc mạc. Theo các thống Song song với quá trình đánh giá những biến kê về dịch tễ gần đây, GIST có tần suất mắc bệnh đổi về di truyền và mô học, đánh giá độ ác tính của thay đổi từ 0,68 - 1,97/100.000 dân/năm [3]. Việc chẩn GIST vẫn còn là vấn đề tranh luận trong nhiều thập đoán xác định GIST ngoài hình thái giải phẫu bệnh, niên qua cho đến nay. Trong giai đoạn đầu trước khi đòi hỏi kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch tìm dấu ấn có xét nghiệm KIT, để xếp độ biệt hóa GIST thì 1 ThS.BSCKII. Phó Trưởng Phòng Chỉ đạo tuyến - BSĐT Khoa Nội 4 - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM 2 TS.BSCKII. Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM-Trưởng Bộ môn Ung Bướu ĐHYK Phạm Ngọc Thạch TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 251
TIÊU HÓA nhiều đánh giá trích dẫn công trình của Bảng 1. Tiêu chuẩn NIH - Fletcher’s Franquemont và cộng sự. Họ sử dụng kích thước Nguy cơ Kích thước Chỉ số phân bào (50HPF) bướu (10cm Bất kỳ nghiên cứu này với nhau và với những nghiên cứu gần đây trên các yếu tố tiên lượng của GIST. Bất kỳ > 10 Tiêu chuẩn đồng thuận Viện Sức khỏe Quốc Gia Tiêu chuẩn Viện giải phẫu bệnh Quốc Phòng Mỹ Hoa Kỳ (NIH) (còn gọi là tiêu chuẩn (AFIP) (Tiêu chuẩn Miettinen’s)[4],[7] Fletcher’s)[4],[7] Tiêu chuẩn này được Miettinen và cộng sự xây Được dựa trên chủ yếu kinh nghiệm cá nhân dụng dựa trên 2.000 trường hợp GIST ở những vị trí của các thành viên của Ban Chuyên gia, hệ thống khác nhau dọc theo ống tiêu hóa với thời gian theo phân tầng nguy cơ thể hiện nỗ lực đầu tiên và bước dõi kéo dài. Hệ thống nguy cơ này khác biệt với hệ đầu trong việc đánh giá mức độ ác tính của GIST với thống NIH ở điểm đưa vị trí bướu nguyên phát vào những hiểu biết trong tiêu chuẩn chẩn đoán hiện tại phân nguy cơ. Ngay từ đầu, Miettinen và cộng sự cho toàn bộ dạng bướu này. Kích thước bướu và chia thành 8 phân nhóm tiên lượng dựa trên kích hoạt động phân bào được sử dụng để phân tầng 8 thước bướu, đếm chỉ số phân bào và thêm vào đó vị nhóm tiên lượng và chia nhỏ các nhóm hơn nữa trí bướu nguyên phát để chia thành 4 nhóm nguy cơ thành 4 nhóm nguy cơ (Bảng 1). Dựa trên hệ thống khác nhau (rất thấp, thấp, trung bình và cao) tương này, GIST lành tính không tồn tại và thật ra dạng tự như 4 nhóm của hệ thống NIH với việc thêm vào bướu ít gây hại nhất được gán vào nhóm “có tiềm một nhóm mới “bướu lành” với việc không có nguy năng ác tính rất thấp”. Hệ thống này được các nhà cơ ác tính nào. Hệ thống AFIP, dựa trên những dữ lâm sàng và nhiều nhà giải phẫu bệnh sử dụng mặc liệu thật sự có lợi thế trong việc chỉ ra cụ thể về mặt dù có hạn chế trong việc có ít nhóm nguy cơ và việc tính toán nguy cơ tái phát/ tiến triển bướu, qua đó áp dụng đơn giản. Mặc dù ngưỡng là 5cm được sử giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định quyết đoán dụng để phân định bướu nguy cơ thấp và không hơn và đáng tin cậy hơn. Ý nghĩa tiên lượng của vị thấp với cùng phương cách xếp loại sarcôm phần trí bướu nguyên phát cũng được xác nhận trong mềm, nhưng trên thực tế có phần lớn bướu GIST nhiều nghiên cứu khác. Bất lợi duy nhất của hệ bao gồm những bướu có tính chất ác tính có thể thống AFIP theo quan điểm của các nhà lâm sàng và không có hoạt động phân bào thật sự, dẫn đến việc giải phẫu bệnh học là tính phức tạp của hệ thống với sử dụng quan trường năng lượng cao 50 (HPF - 8 phân nhóm tiên lượng khác nhau và việc phân high power fields) để đếm phân bào thay vì truyền nhóm nhỏ như vậy sẽ làm giảm tính nhạy và tính thống là 10 HPF áp dụng cho sarcôm phần mềm. đặc hiệu trong việc tiên lượng bệnh lý. Hiệp hội Ung Tuy nhiên, bướu cho thấy có đúng 5 hình ảnh phân thư Nội khoa châu Âu (ESMO) đã nhấn mạnh trên bào/ 50 HPFs cũng chưa được định nghĩa rõ. Cũng những lợi thế của hệ thống nguy cơ này. Khi so tương tự như vậy, dường như có một số phân nhóm sánh giữa 2 hệ thống NIH và AFIP, hệ thống NIH có GIST có thể xếp vào nhóm chỉ là nguy cơ trung bình khuynh hướng đánh giá quá mức bướu dạ dày và khi chỉ dựa trên kích thước bướu. Đáng chú ý là hạn đánh giá thấp một nhóm bướu không ở dạ dày chế của hệ thống này ở đặc điểm rằng bỏ qua vị trí (bảng). Mặc dù toàn bộ diện tích đánh giá chỉ số bướu nguyên phát cũng như tình trạng vỡ bướu. phân bào thay đổi theo các loạt ca trong dữ liệu Cũng giống như những hệ thống nguy cơ khác, sự AFIP, đánh giá gần đây nhất của AFIP đề nghị một phát triển của bướu nguyên phát, bao gồm việc xâm diện tích đánh giá là 5mm 2. lấn thanh mạc cũng không được xem xét và giá trị ngưỡng chỉ số phân bào trên 50 quang trường phân Bảng 2. Tiêu chuẩn AFIP - Miettinen’s giải cao cũng chưa được định rõ. Tuy nhiên, độ nhạy Chỉ số phân và tình hữu dụng của của hệ thống xếp nguy cơ NIH Nguy cơ Kích thước Vị trí bào (50HPF) trong việc dự hậu GIST đã được chuẩn hóa trong vài Rất thấp 2-5cm ≤5 Dạ dày nghiên cứu, dù một số tác giả đã cho thấy một số hệ thống phân loại nguy cơ khác có tính tương hợp cao Thấp >510cm ≤5 Dạ dày hơn hệ thống NIH. 2-5cm ≤5 Ruột non 252 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
TIÊU HÓA >10cm ≤5 Dạ dày cứ hệ thống xếp loại nguy cơ trước đây. Hơn nữa, Takahashi và cộng sự cũng đề nghị thêm vào một Trung bình >510cm ≤5 Ruột non nhóm “có độ ác tính trên lâm sàng” nhằm đưa vào 2-5cm >5 Dạ dày những bệnh nhân với gieo rắc trong khoang phúc 2-5cm >5 Ruột non mạc, di căn và xâm lấn các cơ quan kế cận hay vỡ >10cm ≤5 Ruột non bướu. Rõ ràng là những nhóm bệnh nhân này có bướu ác tính rõ mà chẳng cần cân nhắc xếp hạng >510cm >5 Dạ dày theo bất cứ hệ thống nào. Khi đó, cần nhấn mạnh Cao >10cm >5 Dạ dày những bướu trong nhóm “ác tính rõ trên lâm sàng” >510cm >5 Ruột non này có thể thiếu những đặc điểm mô bệnh học ác tính và cho thấy những đặc tính mô học khác nhau. >10cm >5 Ruột non Joensuu gần đây đã đề nghị một hệ thống sử dụng hệ thống NIH làm nền tảng, bên cạnh kích thước Biểu đồ nguy cơ GOLD[5], [7], [8] bướu và đếm phân bào, còn thêm vào yếu tố vỡ Gần đây Gold và cộng sự đề nghị một biểu đồ bướu như là mộ yếu tố nguy cơ cao bất kể hai yếu (nomogram) nhằm đánh giá nguy cơ bệnh lý tái tố trên. Một thay đổi khác trong tiêu chuẩn của phát, tiến triển. Từng bướu được gán cho một số Joensuu là sát nhập phân nhóm bướu không phải ở điểm theo thang điểm dựa trên kích thước bướu (dạ dạ dày có nguy cơ trung bình vào phân nhóm nguy dày so với ruột non so với đại/ trực tràng so với cơ cao, phản ánh ảnh hưởng của hệ thống AFIP. ngoai2 ống tiêu hóa), kích thước bướu (theo đường Và thêm vào đó, bướu “bị quên lãng” với đúng 5 biểu diễn không tuyến tính liên tục), và chỉ số phân phân bào trên quang trường cũng được thêm vào bào (
TIÊU HÓA GIST, thậm chí trên cùng một tác giả. Miettinen và chỉ số phân bào lớn hơn 5/50 HPF một chút có tỉ lệ cộng sự đếm số lượng phân bào trên 50 HPF liên RFS 5 năm chỉ là 27%. Do đó, việc phân tầng dữ tiếp ở vùng dường như có hoạt động phân bào liệu trên chỉ số phân bào và kích thước bướu cụ thể mạnh nhất hay vùng nhiều tế bào nhất hoặc cho đến hơn sẽ giúp nâng cao giá trị tiên lượng của hệ thống khi có hơn >100 phân bào thấy được. Những tác giả phân loại nguy cơ. Hai yếu tố hiện không được đưa khác đếm ngẫu nhiên 50 HPF. Diện tích của 50 HPF vào hệ thống tiên lượng là tuổi và sự hiện diện của thay đổi từ 5mm 2 đến 10mm2 trên loạt ca của AFIP. những bệnh lý đi kèm. Mặc dù imatinib thường có Khuyến cáo của ESMO 2010 đề xuất diện tích vùng dung nạp tốt, nhưng điều quan trọng khi cân nhắc đếm là 10mm 2. Trong đánh giá gần nhất trên chủ đề các nguy cơ và bệnh lý đi kèm so với những lợi ích này, Miettinen và Lasota đã đề nghị sử dụng một tiềm năng khi điều trị imatinib ở những bệnh nhân diện tích vùng đếm là 5mm 2 và diện tích nên giới lơ1n tuổi và có nhiều bệnh lý đi kèm. Những bệnh hạn ở 25 HPF nếu sử dụng kính hiển vi hiện đại có nhân này có thể cần được điều trị với liều thuốc góc kính quan sát quan trường rộng. Diện tích 5 imatinib hỗ trợ thấp hơn. Những bệnh nhân với suy mm2 tương tự cũng được xếp giai đoạn TNM mới đề giảm chức năng gan nghiêm trọng, chẳng hạn, nên xuất. Do vậy, diện tích đếm đề xuất bởi AFIP và được khởi đầu với liều thấp hơn 25% liều chuẩn, TNM chỉ bằng một nửa của châu Âu. Và như vậy có trong khi những bệnh nhân có chức năng thận suy nhu cầu cấp bách trong việc thống nhất chuẩn hóa giảm (độ thanh thải creatinine khoảng 20–39 ml/min) quốc tế trong việc đếm phân bào trên các vấn đề nên được giảm liều 50% và tăng liều dần sau đó nếu hình ảnh phân bào, tổng diện tích của 50 HPF và dung nạp tốt. vùng bướu tốt nhất được sùng để đếm phân bào. Đáng chú ý hơn, việc nhận biết phân bào và phân biệt một số hình ảnh giả phân bào (tế bào viêm với nhân tạo múi không đều, thể ẩm bào, nhân vỡ - karyorrhexis và những hình ảnh khác) trên một diện tích 50 HPF được định nghĩa rõ ràng là điều kiện tiên quyết cho việc xác định chỉ số phân bào tin cậy và có ý nghĩa, đặc biệt có thể tác động đến phân loại nguy cơ dù sử dụng hệ thống nào đi chăng nữa. Đặc biệt cần chú ý tránh đếm số phân bào trên 10 HPF sao đó suy ra tỉ lệ trên 50 HPF, có thể cho kết quả sai lệch. Bản đồ “nhiệt” (đường cong tiên lượng)[1],[5],[7] Gần đây nhất, đường cong tiên lượng (hay bản đồ nhiệt) đã được phát triển nhằm ước lượng chính Biểu đồ 2. Biểu đồ nhiệt xác hơn nguy cơ tái phát 10 năm dựa trên kích thước và tình trạng vỡ bướu, sử dụng mô hình NHỮNG HỆ THỐNG ĐỀ XUẤT CHO VIỆC XẾP không tuyến tính dựa trên kích thước và chỉ số phân GIAI ĐOẠN LÂM SÀNG CHO GIST bào, trong đó chỉ số phân bào được sử dụng là một biến liên tục hơn là một biến riêng biệt. Ngược lại Hệ thống theo SEER (hệ thống TGM)[4],[9] với hệ thống NIH-Fletcher sửa đổi có thể xác định Woodall và cộng sự đã đề nghị một hệ thống một nhóm nguy cơ cao, bản đồ nhiệt thích hợp trong xếp giai đoạn cho GIST dựa trên hệ thống TGM việc xác định kết cục tiên lượng trên từng bệnh nhân (bướu T – độ mô học G – di căn M). Các tác giả đã cụ thể. sử dụng cơ sở dữ liệu SEER trên 2537 trường hợp. Tất cả những hệ thống xếp nguy cơ không phải Tác giả đã phát hiện điểm cắt kích thước bướu 70 bản đồ nhiệt, chỉ số phân bào và kích thước bướu mm là hiệu quả nhất trong việc phân chia hoạt tính được sử dụng như biến nhị phân thay vì là một biến lâm sàng của GIST khi so với các điểm cắt khác đã liên tục trong việc đánh giá nguy cơ tái phát. Do đó, đánh giá 2cm, 5cm và 10cm trong các hệ thống xếp những khác biệt nhỏ trong chỉ số phân bào và kích nguy cơ trước đó. Tuy nhiên, 7 các tác giả chỉ ra thước bướu gần các giá trị ngưỡng (ví dụ chỉ số trong bài viết của mình, một tỉ lệ các trường hợp phân bào = 5/50 HPF; kích thước bướu = 5cm) sẽ được chẩn đoán trước năm 2000 và khi đó tình cho những thay đổi lớn trên nguy cơ tái phát. Chẳng trạng KIT chưa thể xác định ở những trường hợp hạn dựa trên biểu đồ Gold, một bệnh nhân GIST dạ liên quan, qua đó, việc áp dụng dữ liệu như vậy cho dày có bướu 5cm và chỉ số phân bào là 5/50 HPF có GISTs nhìn chung không mang tính đại diện. Thêm tỉ lệ RFS 5 năm là 91%, trong khi một bệnh nhân nữa, phương pháp xếp độ GIST thành 4 grad vẫn GIST khác có cùng vị trí và kích thước bướu nhưng còn chưa rõ. Hơn nữa, khi áp dụng “độ biệt hóa của 254 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
TIÊU HÓA bướu” có thể không đồng nhất như trong tình huống pháp điều trị phẫu thuật và nội khoa của bệnh lý này. của sarcôm phần mềm. Điều đáng chú ý là GIST Quan trọng hơn, bảng TNM giúp xác định việc theo ruột non với hoạt tính actin cơ trơn mạnh được xem dõi sau điều trị của GIST. Theo bảng, hệ thống TNM là bướu có biệt hóa trong các nghiên cứu trước khi được áp dụng cùng cách phân chia bướu thành 4 có xét nghiệm KIT, và do đó được gán cho giá trị nhóm giai đoạn bướu (T) chính tương ứng các giai thấp, mặc dù những bướu này có thể có diễn tiến ác đoạn UICC. Trong các phân loại TNM cho các loại tính bởi vì vị trí nguyên phát ở ruột non. Sự hiện diện ung thư khác trước đó 4 phân nhóm T được phân của di căn hạch và di căn xa được xem là giai đoạn chia theo kích thước bướu. Sau đó, giai đoạn T tiến xa, tương tự tình huống của hệ thống TNM hiện được tích hợp chỉ số phân bào và vị trí bướu nguyên tại. phát nhằm phân định giai đoạn lâm sàng UICC. Vấn đề di căn hạch vô cùng hiếm trong GIST, pNx không Những đặc điểm chính của hệ thống TNM do được xét và khi không có thám sát hạch thì có thể UICC đề xuất (phân loại TNM 2010)[8],[9] xếp bệnh nhân là pN0. Rõ ràng là xếp giai đoạn Trong phiên bản TNM lần thứ 7 của UICC, lần TNM theo UICC nhìn chung sao chép lại 8 phân đầu tiên có sự xuất hiện của phân loại và xếp giai nhóm tiên lượng của hệ thống AFIP. Có di căn hạch đoạn của GIST. hay di căn xa được xếp là giai đoạn IV theo UICC. Điều này cho thấy có một bước tiến quan trọng trong việc nhìn nhận GIST, cũng như các phương Bảng 2. Phân loại TNM theo UICC [9] Kích thước bướu Chỉ số phân bào Giai đoạn T TNM (dạ dày) Giai đoạn T TNM 50 HPF (dạ dày) (ngoài dạ dày) (ngoài dạ dày) ≤2cm ≤5 T1 IA T1 I >25cm ≤5 T2 IA T2 I >510cm ≤5 T3 IB T3 II >10cm ≤5 T4 II T4 IIIA ≤2cm >5 T1 II T1 IIIA >25cm >5 T2 II T2 IIIB >510cm >5 T3 IIIA T3 IIIB >10cm >5 T4 IIIB T4 IIIB Tất cả bệnh N1 hay M1 đều là giai đoạn IV Liệu rằng hệ thống TNM hiện thời áp dụng tốt tiêu chuẩn về nguy cơ phối hợp vào giai đoạn TNM cho GIST? chẳng qua làm thay đổi tên của các phân nhóm nguy cơ đã được các tác giả đề ra trước đó. Và thật ra, hệ Mục đích chính của TNM là nhằm tạo ra một hệ thống TNM dường như tương ứng với hệ thống thống dễ dàng và chuẩn hóa trong việc phân tích các phân loại nguy cơ AFIP. Do vậy, phân loại nguy cơ bướu ác tính dựa trên giai đoạn phát triển/ lan tràn thấp và cực thấp được thay thế bằng giai đoạn IA của bướu. Nhìn chung, tất cả bướu được xếp giai cho bướu ở dạ dày và giai đoạn I cho bướu ngoài dạ đoạn TNM đều có khả năng xâm lấn tại chỗ (qua đó dày. Đặc điểm nổi trội là việc phân chia bướu nguy phù hợp xếp giai đoạn T) và chúng có khả năng lan cơ cao thành 3 phân nhóm (II, IIIA hay IIIB). Giá trị tràn qua hệ bạch huyết và/ hoặc đường máu (qua đó của việc phân chia nhóm nguy cơ này cần được phù hợp xếp giai đoạn N và M). Trong khi hệ thống chuẩn hóa trong các nghiên cứu tương lai. TNM áp dụng tốt cho carcinôm và melanôm, tính khả dụng cho sarcôm phần mềm không gì khác ngoài Một trong những câu hỏi cần được trả lời: Hình thể hiện kích thước bướu, grad mô học và độ sâu thức phát triển bướu ảnh hưởng như thế nào? Đặc bướu. Đối với GIST, những đặc điểm cho thấy có biệt, ý nghĩa của việc xâm nhiễm bướu vào mỡ dưới liên quan đến tiên lượng và do đó được sử dụng niêm hay mạc treo ruột, việc xâm nhập vào thanh đánh giá nguy cơ là kích thước bướu, vị trí bướu mạc bởi tế bào bướu hay vỡ bướu, hoặc sự hiện nguyên phát và chỉ số phân bào, bên cạnh vỡ bướu diện của những bướu nguyên phát nhỏ khác trong trong tiêu chuẩn NIH sửa đổi. Do đó, việc phối hợp mạc treo? Có hay không sự khác biệt bướu ngoài hệ TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 255
TIÊU HÓA tiêu hóa và nằm trong mạc treo (còn gọi là EGIST), nguy cơ tái phát trong phúc mạc cao vẫn chưa rõ. mà những bướu này nếu trên ống tiêu hóa với cùng Hiện tượng vỡ bướu có liên quan đến nguy cơ tái kích thước bướu lại được bao quanh bởi những bó phát caotrong nghiên cứu của Rutkowski và cộng sợi cơ hoặc bị giới hạn bởi thanh mạc liền lạc? Hầu sự, qua đó yếu tố này được thêm vào nhóm nguy cơ hết những nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tái phát cao hơn của hệ thống NIH điều chỉnh. với bướu gieo rắc trong phúc mạc hơn là di căn theo đường máu thực sự tới gan. Tuy nhiên, những tiêu chuẩn tin cậy để nhận biết những bệnh nhân có Bảng 2. So sánh các bảng phân nhóm nguy cơ Có phải tất cả GIST đều thật sự có tiềm năng ác treo, 8% bệnh nhân có vỡ bướu, một tỉ lệ cao hơn tính?[1],[7] so với GIST chung. Hầu hết bướu trong nhóm này lớn (>10cm), nhưng có chỉ số phân bào thấp. Nhiều Cảm nhận ban đầu rằng tất cả trường hợp bệnh nhân có bướu đơn độc có sống còn lâu dài GIST đều có tiềm năng ác tính là kết quả của việc (trung vị 129 tháng) cho thấy đây là dạng bướu tiến thiếu chứng cứ cho thấy tính chất lành thật sự của triển chậm bất kể kích thước bướu. Mặc khác, bệnh bướu trong những năm đầu tiên khi bắt đầu nhận nhân có hàng loạt các bướu trên mạc treo có tiên biết GIST. Và do đó, hệ thống NIH sử dụng thuất lượng kém (trung vị sống còn 8 tháng). Xâm lấn mô ngữ “nguy cơ rất thấp” thay vì “lành tính” nhằm chỉ ra mỡ quanh bướu không tương quan với kết cục của những bướu có diễn tiến lâm sàng lành tính, nhưng nghiên cứu. Một nghiên cứu gần đây trên một loạt ca cũng đồng thời phản ánh sự không chắc chắn và lo nhỏ cho thấy có mối tương quan giữa việc bướu gán một bướu lầm sang hoàn toàn lành tính. xâm lấn thanh mạc và tiến triển của bướu. Tuy Tuy nhiên, hệ thống AFIP có thể chỉ ra rằng những nhiên, phương pháp được sử dụng để đánh giá mức bướu nhỏ (
TIÊU HÓA bướu và kiểm tra để tìm bất kỳ bằng chứng nào về với thể người lớn ở nhiều đặc điểm. Bất kể biểu hiện sự mất liền lạc của thanh mạc hay vết sẹo của bướu sinh học, GIST trẻ em với biểu hiện tam chứng vỡ trước đó cả về mặc đại thể và vi thể. Ảnh hưởng Carney triad có nguy cơ không đồng nhất. Đặc biệt, bất lợi của việc vỡ bướu hay phẫu thuật R1 trên nhóm nguy cơ không có tương quan với tiên lượng sống còn không bệnh đã được khẳng định trong vài bệnh và khả năng phát triển tái phát hay di căn. nghiên cứu. Đáng chú ý hơn, nhiều nghiên cứu cho Đáng chú ý là 3 trên 6 bệnh nhân tử vong vì GIST có thấy việc gieo rắc trong phúc mạc là con đường lan tam chứng Carney có bướu nguy cơ thấp so với 2 ở tràn chính của GIST; với 25% số trường hợp chỉ di nhóm nguy cơ cao. căn gan, 33% chỉ tái phát trong khoang phúc mạc và PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN CỦA BƯỚU[1],[6] 28% ở cả gan và phúc mạc (Rutkowsky và cộng sự). Vì có một số đột biến phát hiện trên những Có phải GIST là một thể bệnh thuần nhất?[1],[6] bệnh nhân GIST dẫn đến các kinases không nhạy Cho đến ngày nay, tất cả những hệ thống xếp với imatinib, việc phân tích đột biến KIT và PDGFRA loại nguy cơ đều giả định rằng GIST 2 một thể bệnh được khuyến cáo trước khi cân nhắc điều trị hỗ trợ thuần nhất. Tuy nhiên, những chứng cứ hiện nay đã với imatinib. Đột biến thường gặp khiến kháng trị với cho thấy điều ngược lại. Những bướu được gọi là imatinib là đột biến điểm PDGFRA trên exon 18 thay GIST có thể xếp thành vài loại khác nhau với những thế Asp842Val, có thể chiếm đến 10% bướu GIST đặc điểm bệnh học – lâm sàng và phân tử khác biệt. mổ được, nhưng chỉ khoảng 2% GIST tiến xa. Những bướu nguyên phát tại dạ dày ban đầu được Phân tích dưới nhóm trên nghiên cứu Z9001 và nghĩ là thể bệnh thuần nhất, nhưng hiện những SSGXVIII/AIO cho thấy bệnh nhân có đột biến KIT nghiên cứu mới nhất cho thấy có nhiều loại khác exon 11 1 lợi khi điều trị imatinib hỗ trợ, trong khi lợi nhau tuỳ theo vị trí bướu xuất phát trên dạ dày (chỗ ích có thể không có trên đột biến KIT exon 9 hay nối thực quản – dạ dày, thân vị so với hang môn GIST tự nhiên (wild-type). Những phân tích gần đây vị)[7], mô học (tế bào hình thoi thuần nhất so với hỗn thường không đủ độ mạnh và không thể loại trừ tính hợp/ dạng biểu mô) và dạng biến đổi phân tử (đột hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng. Điều đã được ghi biến mất đoạn KIT so với đột biến điểm trên nhận là ở những bệnh nhân GIST tiến xa được điều PDGFRA), tuổi bệnh nhân (trẻ em so với người già) trị với imatinib, bệnh nhân có đột biến KIT exon 11 và bệnh di truyền đi kèm (tam chứng Carney, NF1 đáp úng nhiều hơn và dài hơn so với những bệnh so với ngẫu nhiên). Tóm lại, 4 nhóm bệnh chính nhân có đột biến KIT exon 9 mutation hay GIST wild- dường như cần phân biệt là: 1) GIST có đột biến KIT type, nhưng nhiều bệnh nhân của hai nhóm sau xuất phát từ bất cứ vị trí nào có kích thước bướu lớn cũng cho đáp ứng với GIST thể hiện bằng bệnh ổn và hầu hết những bài báo đều mô tả nhóm này, định và do đó có thể có lợi với imatinib. Vì bệnh 2) Đột biến PDGFRA thường xuất hiện trên bướu nhân GIST tiến xa có đột biến KIT exon 9 có thể cho dạng biểu mô ở dạ dày và có thể phát triển lên kích đáp ứng kéo dài hơn với imatinib ở mức liều 800 thước khổng lồ, nhưng lại có tiên lượng tốt. 3) GIST mg/ngày so với mức liều chuẩn (400 mg/ngày) nên dạng trẻ em (dạng Carney) có thể gặp ở cả trẻ em dường như những bệnh nhân với đột biến KIT exon và người lớn, bất kể có hay không có tam chứng 9 có thể đã nhận một mức liều dưới chuẩn trong các Carney và dường như có biểu hiện bệnh học – lâm thử nghiệm lâm sàng điều trị hỗ trợ. sàng và rối loạn phân tử khác biệt và 4) GIST liên Điều trị imatinib hỗ trợ có thể không khuyến cáo quan NF-1 mà không có đột biến kinase và có trên những bệnh nhân có đột biến thay thế khuynh hướng có diễn tiến lâm sàng thuận lợi hơn. Asp842Val trên PDGFRA. Neurofibromatosis type 1 4 phân nhóm GIST chính này khác biệt không chỉ ở làm tăng nguy cơ GIST, với biểu hiện thông thường đặc điểm lâm sàng, biểu hiện mô bệnh học mà còn là KIT và PDGFRA tự nhiên khi phân tích đột biến. trong tiên lượng, cách thức lan tràn của bướu và Bệnh nhân có GIST liên quan đến NF-1 hiếm khi đáp sống còn toàn bộ. ứng với imatinib và do đó những bệnh nhân có GIST GIST ở trẻ em và GIST ở người lớn dưới góc độ liên quan NF-1 dường như không có lợi khi điều trị hệ thống TNM imatinib hỗ trợ. Hiện vẫn chưa rõ là những bệnh nhân GIST có KIT và PDGFRA có hưởng lợi từ điều GIST thường gặp ở bệnh nhân trên 50 tuổi. trị imatinib hỗ trợ hay không. Tuy nhiên, ≤10% rường hợp GIST gặp ở bệnh nhân ≤40 tuổi tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Đánh giá THỰC TẾ LÂM SÀNG TẠI TP.HCM nhóm bệnh nhân này theo những y văn gần đây cho Chúng tôi đã áp dụng khuyến cáo của NIH và thấy GIST ở nhóm tuổi này thường gặp là GIST trẻ sau này là NIH cải biên trong việc xác định nhóm em với KIT tự nhiên (wild-type). Bướu có đặc tính bệnh nhân nguy cơ cao cần điều trị hỗ trợ. Hiện nay, gần giống với “sarcôm mô đệm dạ dày” trên bệnh phần lớn bệnh nhân được điều trị hỗ trợ 3 năm với nhân với tam chứng Carney. Những bướu này khác mức liều 400mg/ngày cho tất cả nhóm bệnh nhân TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 257
TIÊU HÓA nguy cơ cao theo phác đồ điều trị quốc gia. Chúng systematic review of population-based cohort tôi vẫn chưa áp dụng biểu đồ nhiệt trong việc đưa ra studies", Cancer Epidemiology 40 (2016) 39–46. tiên lượng cho từng bệnh nhân cụ thể. Hiện với 4. Abbas Agaimy (2010), "Gastrointestinal stromal những trường hợp điều trị hỗ trợ, việc xét nghiệm tumors (GIST) from risk stratification systems to tìm đột biến KIT và PDGFRA để lựa chọn điều trị hỗ the new TNM proposal: more questions than trợ hay không vẫn chưa thực hiện thường qui vì tỉ lệ answers? A review emphasizing the need for a đột biến thay thế Asp842Val trên PDGFRA là thấp. standardized GIST reporting", Int J Clin Exp KẾT LUẬN Pathol 2010; 3 (5):461-471. Việc phân nhóm nguy cơ sau phẫu thuật trên 5. Jonathan C Trent and Meenakshi P bệnh nhân GIST là điều quan trọng, quyết định trong Subramanian (2014), " Managing GIST in the việc lựa chọn bệnh nhân cho điều trị hỗ trợ với imatinib era: optimization of adjuvant therapy", imatinib. Hiện nay, có nhiều nhóm xác định yếu tố Expert Rev. Anticancer Ther. 14(12), 1445– nguy cơ tái phát và tiên lượng khác nhau, nhưng 1459. bản phân loại nguy cơ thường được sử dụng là NIH 6. Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. (2005) cải biên của Joensuu và biểu đồ nhiệt có thể áp “Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: dụng để xác định nguy cơ cho từng cá thể. Một số a clinicopathologic, immunohistochemical, and bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng nguy cơ cao cần molecular genetic study of 1765 cases with long- cân nhắc điều trị hỗ trợ bất chấp kích thước bướu và term follow-up”; Am J Surg Pathol 2005; 29(1): chỉ số phân bào: vỡ bướu, phẫu thuật R1, bướu xâm 52-68. lấn cơ quan lân cận hay xâm lấn thanh mạc, bướu mạc treo đa tổn thương. Có thể sử dụng xét nghiệm 7. Joensuu H, Vehtari A, Riihimaki J, et al. (2012) đột biến để xác định nhóm bệnh nhân có thể không “Risk of recurrence of gastrointestinal stromal hưởng lợi từ điều trị imatinib hỗ trợ là GIST có tumour after surgery: an analysis of pooled đột biến thay thế Asp842Val trên PDGFRA hay GIST population-based cohorts”; Lancet Oncol 2012; thể trẻ em có liên quan NF-1 với KIT và PDGFRA 3(3):265-74. tự nhiên. 8. National Comprehensive Cancer Network! TÀI LIỆU THAM KHẢO (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in OncologyTM: soft tissue sarcoma. 2018; Version 1. Andrés Poveda, et al. (2017), "GEIS guidelines 1. 2018. for gastrointestinal sarcomas (GIST)", Cancer Treatment Reviews 55 (2017); 107–119. 9. International Union Against Cancer (UICC), Sobin LH, Wittekind C. TNM classification of 2. Joensuu, H. et al. (2012), "Adjuvant treatment of malignant tumours. 7th edition. Wiley; New York, GIST: patient selection and treatment NY, USA: 2009. strategies", Nat. Rev. Clin. Oncol. 9, 351–358. 3. Kjetil Søreide et al. (2016), "Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumours (GIST): A 258 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM