Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch ở bệnh võng mạc đái tháo đường và ảnh hưởng của liệu pháp bevacizumab

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> NỒNG ĐỘ YẾU TỐ TĂNG SINH TÂN MẠCH TRONG THỦY DỊCH<br /> Ở BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ẢNH HƯỞNG<br /> CỦA LIỆU PHÁP BEVACIZUMAB<br /> Nguyễn Tuấn Thanh Hảo1, Nguyễn Quốc Đạt1, Phạm Trọng Văn2, Vũ Tuấn Anh3<br /> 1<br /> <br /> Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, 2Trường Đại Học Y Hà Nội, 3Bệnh viện Mắt Trung ương<br /> <br /> Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (VEGF) trong thủy dịch trước và sau tiêm<br /> nội nhãn Bevacizumab ở bệnh võng mạc đái tháo đường và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng của bệnh.<br /> Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng trên 30 mắt của 20 bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường,<br /> có chỉ định tiêm Bevacizumab nội nhãn tại Bệnh viện Mắt Đà Nẵng. Mẫu thủy dịch được lấy ngay trước khi<br /> tiêm nội nhãn và 1 tuần sau tiêm nội nhãn 1,25 mg Bevacizumab. Nồng độ VEGF trong thủy dịch được đo<br /> bằng phương pháp elisa định lượng. Nồng độ VEGF trong thủy dịch trước tiêm nội nhãn Bevacizumab là từ<br /> 107,2 đến 1559 pg/ml (406,91 ± 333,29 pg/ml) giảm xuống thấp từ 0 đến 51,56 pg/ml (18,32 ± 18,07 pg/ml)<br /> (p < 0,001) ở tất cả các mắt sau tiêm 1 tuần. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ VEGF<br /> giữa các nhóm bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo và phù hoàng điểm do đái tháo đường<br /> (p > 0,05). Kết quả cho thấy, nồng độ VEGF trong thủy dịch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở<br /> bệnh võng mạc đái tháo đường và không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ VEGF giữa các nhóm bệnh<br /> xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo và phù hoàng điểm do đái tháo đường.<br /> Từ khóa: bệnh võng mạc đái tháo đường, VEGF, Bevacizumab<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Bệnh võng mạc do đái tháo đường là bệnh<br /> <br /> Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.) là<br /> <br /> lý thường gặp, đe dọa thị lực ở bệnh nhân đái<br /> <br /> một trong những thuốc kháng VEGF được sử<br /> <br /> tháo đường. Cho đến nay, sinh bệnh học của<br /> <br /> dụng rất hiệu quả, an toàn cho nhiều bệnh lý<br /> <br /> bệnh võng mạc do đái tháo đường vẫn chưa rõ<br /> <br /> mạch máu võng mạc trong đó có bệnh võng<br /> <br /> ràng. Đái tháo đường gây tắc nghẽn vi mạch<br /> <br /> mạc do đái tháo đường. Bevacizumab tiêm<br /> <br /> dẫn đến thiếu máu võng mạc và rò rỉ dịch trong<br /> <br /> nội nhãn được mong đợi làm giảm nồng độ<br /> <br /> võng mạc. Võng mạc thiếu máu tiết ra yếu tố<br /> <br /> yếu tố tăng sinh tân mạch gây thoái triển tân<br /> <br /> tăng sinh tân mạch (VEGF) vào trong dịch<br /> <br /> mạch võng mạc và giảm rò rỉ dịch trong phù<br /> <br /> kính [1]. VEGF là yếu tố sinh mạch chủ chốt<br /> <br /> hoàng điểm do đái tháo đường.<br /> <br /> gây tăng tính thấm mạch dẫn đến phù hoàng<br /> <br /> Những nghiên cứu đã cho thấy tiêm<br /> <br /> điểm và sinh tân mạch. Nồng độ yếu tố VEGF<br /> <br /> bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể nồng<br /> <br /> tăng cả trong dịch kính và thủy dịch ở bệnh<br /> <br /> độ VEGF trong thủy dịch ở bệnh võng mạc do<br /> <br /> võng mạc do đái tháo đường tiến triển [2].<br /> <br /> đái tháo đường và có sự liên quan giữa nồng<br /> độ VEGF nội nhãn với tình trạng bệnh võng<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Tuấn Thanh Hảo, Khoa Đáy Mắt,<br /> <br /> mạc đái tháo đường [2 - 5]. Ngoài ra một số<br /> <br /> Bệnh viện Mắt Đà Nẵng<br /> <br /> nghiên cứu khác lại cho thấy nồng độ VEGF<br /> <br /> Email: drhao.nguyen76@gmail.com<br /> <br /> nội nhãn có thể không có mối liên quan với<br /> <br /> Ngày nhận: 25/12/2017<br /> <br /> một số đặc điểm lâm sàng của bệnh từ đó giải<br /> <br /> Ngày được chấp thuận: 18/03/2018<br /> <br /> thích cơ chế bệnh sinh phức tạp còn chưa rõ<br /> <br /> 60<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> ràng của bệnh có thể còn có vai trò của những<br /> <br /> + Điều trị phối hợp trước phẫu thuật cắt<br /> <br /> cytokines khác [6 - 9]. Việt Nam đã có vài<br /> <br /> dịch kính: Bong võng mạc co kéo, xuất huyết<br /> <br /> nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của bevaci-<br /> <br /> dịch kính.<br /> <br /> zumab trong điều trị bệnh lý mạch máu võng<br /> mạc. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có<br /> nghiên cứu nào về nồng độ yếu tố tăng sinh<br /> tân mạch ở bệnh phù hoàng điểm do đái tháo<br /> đường. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu<br /> đề tài này nhằm so sánh nồng độ yếu tố tăng<br /> sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau<br /> <br /> + Phù hoàng điểm do đái tháo đường.<br /> - Quy trình khám ghi nhận bệnh gồm: Đo<br /> thị lực có chỉnh kính, khám sinh hiển vi, chụp<br /> hình màu đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang,<br /> chụp cắt lớp quang học (OCT) hoàng điểm<br /> trước và sau tiêm 1 tuần.<br /> <br /> tiêm nội nhãn bevacizumab ở bệnh võng mạc<br /> <br /> - Lấy mẫu bệnh phẩm thủy dịch trước và<br /> <br /> đái tháo đường và tìm hiểu mối liên quan giữa<br /> <br /> sau tiêm Bevacizumab 1 tuần, ngay trước khi<br /> <br /> nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với đặc<br /> <br /> tiêm nội nhãn và ngay trước khi mổ cắt dịch<br /> <br /> điểm lâm sàng của bệnh.<br /> <br /> kính ở nhóm bệnh nhân xuất huyết dịch kính<br /> và bong võng mạc.<br /> <br /> I. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> 1. Đối tượng<br /> Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh<br /> võng mạc đái tháo đường, có chỉ định tiêm<br /> Bevacizumab nội nhãn đến khám tại Bệnh<br /> viện Mắt Đà Nẵng từ tháng 05/2016 đến tháng<br /> 05/2017.<br /> Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm<br /> Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hay<br /> đột quỵ, bệnh nhân dị ứng với Bevacizumab,<br /> đang có nhiễm trùng cấp tính tại mắt, đã tiêm<br /> các thuốc nội nhãn như Triamcinolone, thuốc<br /> ức chế VEGF, đã laser võng mạc, đã phẫu<br /> thuật dịch kính trong vòng 3 tháng trước khi<br /> nghiên cứu.<br /> 2. Phương pháp<br /> Thiết kế nghiên cứu: theo phương pháp<br /> thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng.<br /> Các bước nghiên cứu<br /> - Khám sàng lọc xác định bệnh nhân có<br /> bệnh võng mạc đái tháo đường có chỉ định<br /> tiêm Bevacizumab nội nhãn trong nghiên cứu<br /> này gồm:<br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> - Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch<br /> trong thủy dịch trước và sau tiêm 1 tuần bằng<br /> phương pháp elisa định lượng với kit elisa mã<br /> số DVE00 (R&D System).<br /> 3. Xử lý số liệu<br /> Các số liệu thu thập được xử lý bằng phần<br /> mềm toán học SPSS 20.0. Dữ liệu được trình<br /> bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn. Sử<br /> dụng test T – student, kiểm định Pearson, giá<br /> trị p, tỉ lệ % để so sánh, xác định sự khác biệt<br /> và tìm mối liên quan.<br /> 4. Đạo đức nghiên cứu<br /> Tất cả các bệnh nhân và người nhà bệnh<br /> nhân đều được giải thích, tư vấn kỹ về bệnh,<br /> hướng điều trị, tác dụng không mong muốn có<br /> thể gặp, mục đích của nghiên cứu. Chỉ đưa<br /> vào danh sách những bệnh nhân tự nguyện<br /> tham gia nghiên cứu. Các trường hợp không<br /> đồng ý tham gia nghiên cứu không bị phân<br /> biệt đối xử.<br /> Đối tượng nghiên cứu có thể từ chối tham<br /> gia nghiên cứu ở bất cứ giai đoạn nào trong<br /> quá trình nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân thuộc<br /> nhóm nghiên cứu đều được quyền điều trị và<br /> theo dõi.<br /> 61<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> III. KẾT QUẢ<br /> Nghiên cứu thực hiện trên 30 mắt của 20 bệnh nhân.<br /> 1. Đặc điểm mẫu bệnh nhân nghiên cứu<br /> Bảng 1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu<br /> Đặc điểm<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Trung bình (± độ lệch chuẩn)<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 20<br /> <br /> 100%<br /> <br /> 40 - 49<br /> <br /> 5<br /> <br /> 25,0<br /> <br /> 50 - 59<br /> <br /> 11<br /> <br /> 55,0<br /> <br /> > = 60<br /> <br /> 4<br /> <br /> 20,0<br /> <br /> Nữ<br /> <br /> 10<br /> <br /> 50,0<br /> <br /> Nam<br /> <br /> 10<br /> <br /> 50,0<br /> <br /> type 1<br /> <br /> 4<br /> <br /> 20,0<br /> <br /> type 2<br /> <br /> 16<br /> <br /> 80,0<br /> <br /> < 5 năm<br /> <br /> 3<br /> <br /> 15,0<br /> <br /> 5 - 10 năm<br /> <br /> 6<br /> <br /> 30,0<br /> <br /> > 10 năm<br /> <br /> 11<br /> <br /> 55,0<br /> <br /> Glucose máu đói<br /> <br /> ≤ 7,2%<br /> <br /> 9<br /> <br /> 45,0<br /> <br /> (mmol/l)<br /> <br /> > 7,2%<br /> <br /> 11<br /> <br /> 55,0<br /> <br /> ≤ 7%<br /> <br /> 7<br /> <br /> 35,0<br /> <br /> > 7%<br /> <br /> 13<br /> <br /> 65,0<br /> <br /> Tuổi (năm)<br /> <br /> Giới<br /> <br /> Đái tháo đường<br /> <br /> Thời gian mắc đái<br /> tháo đường (năm)<br /> <br /> HbA1c (%)<br /> <br /> 53,9 ± 7,93<br /> <br /> 12,07 ± 6,14<br /> <br /> 9,06 ± 3,88<br /> <br /> 7,48 ± 2,05<br /> <br /> Bảng 2. Phân loại bệnh võng mạc đái tháo đường của mẫu nghiên cứu<br /> Phân loại<br /> <br /> Số mắt<br /> <br /> Tỷ lệ %<br /> <br /> Phù hoàng điểm đái tháo đường (DME)<br /> <br /> 19<br /> <br /> 63,3<br /> <br /> Bong võng mạc co kéo<br /> <br /> 3<br /> <br /> 10,0<br /> <br /> Xuất huyết dịch kính<br /> <br /> 8<br /> <br /> 26,7<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 30<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> Trong số 30 mắt nghiên cứu, có 19 mắt phù hoàng điểm đái tháo đường (chiếm 63,3%), 8 mắt<br /> xuất huyết dịch kính (chiếm 26,7%) và 3 mắt bong võng mạc co kéo (chiếm 10%).<br /> <br /> 62<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Bảng 3. Độ dày võng mạc trung tâm hoàng điểm trên OCT<br /> ở mắt phù hoàng điểm trước và sau tiêm<br /> Độ dày võng mạc trung tâm (µm)<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> Độ lệch chuẩn<br /> <br /> Trước tiêm<br /> <br /> 511,17<br /> <br /> 175,83<br /> <br /> Sau tiêm<br /> <br /> 269,33<br /> <br /> 128,39<br /> <br /> p<br /> < 0,001<br /> <br /> Bề dầy võng mạc trung tâm hoàng điểm trước tiêm là 511,17 ± 175,83 µm giảm xuống đáng<br /> kể sau tiêm chỉ còn 269,33 ± 269,33 µm, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).<br /> 2. So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab<br /> Bảng 4. Nồng độ VEGF trước và sau tiêm ở tất cả bệnh nhân nghiên cứu<br /> Nồng độ VEGF (pg/mL)<br /> Tổng<br /> Phù hoàng điểm đái tháo<br /> đường<br /> Bong võng mạc co kéo<br /> <br /> Xuất huyết dịch kính<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> Độ lệch chuẩn<br /> <br /> Trước tiêm<br /> <br /> 406,91<br /> <br /> 333,29<br /> <br /> Sau tiêm<br /> <br /> 18,32<br /> <br /> 18,07<br /> <br /> Trước tiêm<br /> <br /> 467,81<br /> <br /> 386,06<br /> <br /> Sau tiêm<br /> <br /> 19,68<br /> <br /> 18,28<br /> <br /> Trước tiêm<br /> <br /> 198,73<br /> <br /> 113,12<br /> <br /> Sau tiêm<br /> <br /> 5,37<br /> <br /> 9,31<br /> <br /> Trước tiêm<br /> <br /> 347,98<br /> <br /> 215,93<br /> <br /> Sau tiêm<br /> <br /> 20,09<br /> <br /> 19,76<br /> <br /> p<br /> < 0,001<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> < 0,01<br /> <br /> Biểu đồ 1. Nồng độ yếu tố VEGF ở 3 nhóm nghiên cứu<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> 63<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Nồng độ VEGF sau tiêm giảm rõ rệt so với trước tiêm và có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê<br /> trước và sau điều trị ở cả 3 nhóm bệnh nhân nghiên cứu (p < 0,001).<br /> 3. Mối liên quan giữa nồng độ yếu tố VEGF với lâm sàng<br /> Bảng 5. Mối liên quan giữa nồng độ VEGF trước tiêm với các thông số lâm sàng<br /> Nồng độ VEGF trước tiêm<br /> <br /> Yếu tố<br /> <br /> p<br /> <br /> Tuổi<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Glucose máu<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> HbA1C<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Thị lực<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Độ dày võng mạc trung tâm<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Sử dụng kiểm định Pearson để xác định mối liên hệ tuyến tính giữa biến nồng độ VEGF trước<br /> tiêm và các biến thông số lâm sàng. Chúng tôi nhận thấy không có mối liên quan giữa nồng độ<br /> VEGF trước tiêm với các thông số tuổi, glucose máu, HbA1c, thị lực, độ dày võng mạc trung tâm<br /> (p > 0,05).<br /> Bảng 6. Mối liên quan giữa nồng độ VEGF trước tiêm giữa 3 nhóm bệnh<br /> Nhóm<br /> <br /> Số<br /> mắt<br /> <br /> Trung<br /> bình<br /> <br /> Độ lệch<br /> chuẩn<br /> <br /> Giá trị<br /> nhỏ nhất<br /> <br /> Giá trị<br /> lớn nhất<br /> <br /> Phù hoàng điểm đái tháo đường<br /> <br /> 19<br /> <br /> 467,81<br /> <br /> 386,06<br /> <br /> 107,20<br /> <br /> 1559,00<br /> <br /> Bong võng mạc co kéo<br /> <br /> 3<br /> <br /> 198,73<br /> <br /> 113,12<br /> <br /> 117,30<br /> <br /> 327,90<br /> <br /> Xuất huyết dịch kính<br /> <br /> 8<br /> <br /> 347,98<br /> <br /> 215,93<br /> <br /> 156,30<br /> <br /> 793,50<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 30<br /> <br /> 406,91<br /> <br /> 333,29<br /> <br /> 156,30<br /> <br /> 793,50<br /> <br /> p<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Biểu đồ 2. Nồng độ VEGF trong thủy dịch trước tiêm ở 3 nhóm nghiên cứu<br /> 64<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br />