Phương pháp trích ly bằng dung môi siêu tới hạn, trích chiết dược phẩm quý nano paclitaxel từ cây Thông đỏ taxus wallichiana Zucc

20 KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT<br /> TẠP CHÍ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ MÔI TRƯỜNG<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Phương pháp trích ly bằng dung môi siêu tới hạn, trích chiết dược phẩm<br /> quý nano paclitaxel từ cây Thông đỏ taxus wallichiana zucc<br /> BÙI THỊ NAM TRÂN,<br /> THÂN THỊ PHƯƠNG, NGUYỄN THỊ HẰNG<br /> Trường Cao đẳng Sư Phạm Gia Lai<br /> <br /> <br /> Ngày nay, trong hóa trị, hai loại dược phẩm được sử dụng nhiều nhất và<br /> có hiệu quả tốt trong việc điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư<br /> phổi là: Paclitaxel (được phát triển từ phân tử Paclitaxel hoạt hóa của Công ty<br /> Bristol Myers Squibb, Mỹ) và Taxotere (được phát triển từ phân tử Docetaxel<br /> hoạt hóa của công ty Sanofi - Aventis, Pháp). Cả hai hoạt chất này đều được<br /> trích ly từ vỏ và lá cây Thông đỏ (Taxus ssp, Taxus brevifolia).<br /> <br /> <br /> <br /> 1. Mở đầu<br /> Trong quá trình trích ly các dược phẩm<br /> quý và lưu tâm đến vấn đề môi trường, CO2 là<br /> một dung môi có nhiều ưu điểm. CO2 không<br /> độc, không cháy, rẻ tiền và có điều kiện tới hạn<br /> thấp. Nhiệt độ tới hạn của CO2 chỉ 31,1oC vừa<br /> tiết kiệm năng lượng lại vừa không làm phân<br /> hủy các dược chất[1]. Thêm vào đó, tính khuếch<br /> tán cao, tỷ trọng có thể điều chỉnh được và độ<br /> nhớt thấp nên CO2 là lưu chất phù hợp được sử<br /> dụng cho quá trình tạo hạt.<br /> Đặc tính của lá Thông đỏ<br /> Cây Thông đỏ từ lâu đã được giới khoa học<br /> và người dân biết đến là một loại dược liệu quý, - Trong lá thông đỏ có những khoáng chất<br /> dùng để điều trị nhiều bệnh, đặc biệt lá và vỏ như Vitamin C, A, K, Acicd Amino thiết yếu,<br /> cây có thể điều chế các hoạt chất để chữa trị Carbonhydrate, Phosphorus, Chất sắt, Chất béo,<br /> ung thư. Mangan, Kẽm...<br /> <br /> Cây Thông đỏ thuộc họ Thanh tùng, là - Nó chứa các Acid Amin thiết yếu là thành<br /> loài cây bụi hay cây thân gỗ nhỏ nhiều cành, phần chính của Protein đóng vai trò quan trọng<br /> phân bố tại hẻm núi các huyện Đức Trọng, Đơn trong quá trình hình thành cơ thể con người.<br /> Dương, Lạc Dương và TP. Đà Lạt (Lâm Đồng), ở - Acidamin có 22 loại mà lá thông đỏ chứa<br /> độ cao từ 1.300 - 1.700m. 8 loại thiết yếu trong số đó.<br />  KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT 21<br /> 2. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài paclitaxel từ vỏ cây. Công nghệ này đã làm lão<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> SỐ 03 NĂM 2018<br /> nước hóa nhanh và cạn kiệt nguồn nguyên liệu. Tuy<br /> Vào đầu những năm 1960, Viện Ung thư nhiên, các nhà khoa học cũng đã tìm được hợp<br /> Quốc gia Mỹ (NCI) đã phát triển một chương chất 10 - deacetyl baccatyl III (10-DAB III), đây là<br /> trình nghiên cứu dịch trích ly từ các nguồn tiền chất dùng để tổng hợp paclitaxel có trong<br /> khác nhau trong tự nhiên. Năm 1962, một trong cành và lá Thông đỏ với hàm lượng nhiều hơn<br /> những dịch chiết đã được phát hiện có hoạt tính so với vỏ cây.<br /> chống ung thư rõ rệt, có khả năng cô lập những Theo các nhà khoa học, Thông đỏ không<br /> khối u. Tuy nhiên, công trình này đã không phải là loài cây đặc hữu chỉ có ở Việt Nam mà<br /> được phát triển cho tới khi hai nhà nghiên cứu phân bố rải rác suốt từ châu Mỹ, châu Âu sang<br /> Wall và Wani của Viện nghiên cứu Triangle, Bắc châu Á. Tuy nhiên, loài Thông đỏ mọc ở vùng<br /> Carolina, tách ra được một hợp chất có hoạt rừng Việt Nam được chứng minh là có giá trị<br /> tính chống ung thư từ cây Thông đỏ Thái Bình cao hơn Thông đỏ ở các vùng khác vì chỉ số<br /> Dương Taxus brevifolia. Vào thời điểm này, việc tích lũy hoạt chất cao hơn. Theo các kết quả<br /> xác định cấu trúc của hợp chất này không phải khảo sát, ở Việt Nam có 2 lại Thông đỏ: Taxus<br /> là công việc đơn giản. Năm 1971, Wall và Wani wallichiana (Thông đỏ Hymalaya) ở Lâm Đồng<br /> đã cô lập được dẫn xuất của taxol dưới dạng tinh và Taxus chinensis (Thông đỏ Trung Hoa) ở Mai<br /> thể và xác định được cấu trúc dựa vào nhiễu xạ Châu (Hòa Bình) và một số vùng cao khác. Hiện<br /> tia X. Đây là loại diterpen phức tạp chứa nhiều nay, Trung tâm nghiên cứu trồng và chế biến<br /> oxygen hứa hẹn nhiều về hoạt tính chống ung cây thuốc Đà Lạt - Vimedimex đang triển khai<br /> thư. Hợp chất này được lấy tên thương mại là trồng Thông đỏ theo các chế độ phân bón khác<br /> Taxol. Và cũng năm này, Wall và Wani đã công nhau để tạo nguồn nguyên liệu chiết tách 10-<br /> bố cấu trúc của hợp chất này gọi là Paclitaxel. DAB III và paclitaxel theo chương trình của nhà<br /> Ngày nay, trong hóa trị, hai loại dược phẩm nước. Trung tâm cũng đang thu thập các cá thể<br /> được sử dụng nhiều nhất và có hiệu quả tốt Thông đỏ mọc hoang dại trên địa bàn tỉnh Lâm<br /> trong việc điều trị ung thư buồng trứng, ung Đồng trong việc chọn lọc dòng có hàm lượng<br /> thư vú, ung thư phổi là: Paclitaxel (được phát hoạt chất cao.<br /> triển từ phân tử Paclitaxel hoạt hóa của Công ty “Nghiên cứu quy trình trồng cây Thông đỏ<br /> Bristol Myers Squibb, Mỹ) và Taxotere (được phát để làm nguyên liệu sản xuất thuốc chữa bệnh”<br /> triển từ phân tử Docetaxel hoạt hóa của công do ThS. Vương Chí Hùng - Trung tâm Nghiên cứu<br /> ty Sanofi - Aventis, Pháp). Cả hai hoạt chất này trồng và chế biến cây thuốc Ðà Lạt (VIMEDIMEX)<br /> đều được trích ly từ vỏ và lá cây Thông đỏ (Taxus - thực hiện cùng với nhóm tác giả nhằm thuần<br /> ssp, Taxus brevifolia), mang về những nguồn thu hóa cây Thông đỏ (một loại cây rừng) thành<br /> khổng lồ cho các hãng sản xuất. Trong 10 năm cây trồng hướng thâm canh cây nông nghiệp<br /> qua, Bristol Myers Squibb đã thu được 11 tỷ có một ý nghĩa rất lớn. Trên cơ sở nghiên cứu,<br /> USD từ việc bán Paclitaxel. Riêng Sanofi Aventis, nhóm tác giả nói trên đã bước đầu đưa ra những<br /> trong năm 2005 đã thu được 1,7 tỷ USD từ việc Thông số kỹ thuật phù hợp về điều kiện sinh<br /> bán Taxotere. Vì thế, 10-DAB III và paclitaxel được thái, thời vụ, chế độ phân bón... để thâm canh<br /> xem là thành phần khá quan trọng có trong các trồng cây Thông đỏ theo phương thức canh tác<br /> loài Thông đỏ. Và cũng vì Thông đỏ có giá trị nông nghiệp tại vùng đất Lâm Ðồng - cái nôi<br /> kinh tế cao nên chúng bị khai thác trầm trọng cuối cùng của cây Thông đỏ Việt Nam. Các nhà<br /> và nguồn dược liệu này đang đứng trước nguy khoa học đã nghiên cứu được 49 dòng Thông<br /> cơ bị đe dọa tuyệt chủng. Một số nước trên đỏ tự nhiên và qua đó chọn lọc được chín loài<br /> thế giới đã rất thành công trong việc sản xuất Thông đỏ cho hàm lượng hoạt chất 10-DAB III và<br /> 22 KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT<br /> taxol cao. Ðây cũng là chín loài được chọn để tạo trình tầm soát ung thư quốc gia Hoa Kỳ tài trợ;<br /> TẠP CHÍ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ MÔI TRƯỜNG<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> ra nguồn giống bằng phương pháp vô tính mới. được phân lập từ vỏ cây của Thủy tùng Thái<br /> Nhà nghiên cứu Trần Công Luận và cộng Bình Dương, brevifolia Taxus, đúng như tên<br /> sự đã tiến hành xác định được đặc điểm vi gọi của nó “taxol”. Phát triển thương mại bởi<br /> học và khảo sát thành phần hóa học của lá Bristol-Myers Squibb, tên chung đã thay đổi để<br /> Thông đỏ Taxus Wallichiana Zucc như các hợp “paclitaxel” với tên thương mại trở thành Taxol.<br /> chất: tinh dầu; chất béo; triterpenoid; alkaloid; Các thương hiệu khác bao gồm Abraxane. Các<br /> proanthocianidin; tannin; saponin; chất khử; bác sĩ đôi khi sử dụng chữ viết tắt “PTX” cho<br /> acid hữu cơ. paclitaxel, mà không được khuyến khích, bởi<br /> vì nó không phải là một định danh duy nhất.[10]<br /> 3. Hợp chất paclitaxel Paclitaxel là tên gọi được Tổ chức Y tế thế giới<br /> Hợp chất Paclitaxel có tên theo UIPAC công nhận trong Danh sách thuốc thiết yếu,<br /> là4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-Bis(acetyloxy)-13- thuốc quan trọng nhất cần thiết trong một hệ<br /> {[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3- thống y tế cơ bản.<br /> phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo- 4. Lưu chất siêu tới hạn (supercritical fluid)<br /> 5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate, còn tên theo<br /> Lưu chất siêu tới hạn nói chung được định<br /> thương mại là Abraxane, Taxol, Onxol, Nov-Onxol.<br /> nghĩa là một trạng thái vật lý của một chất nào<br /> đó ở điều kiện nhiệt độ và áp suất cao hơn nhiệt<br /> độ tới hạn và áp suất tới hạn. Lưu chất siêu tới<br /> hạn có các thông số vật lý nằm trong khoảng<br /> biến thiên giữa lưu chất ở trạng thái khí và trạng<br /> thái lỏng [4]. Do mang cả tính chất của chất khí<br /> (dễ khuếch tán vào chất khác) và tính chất của<br /> chất lỏng (hòa tan chất) nên lưu chất siêu tới<br /> hạn có rất nhiều ứng dụng trong thực tiễn.<br /> Đặc điểm của một số chất lỏng được sử<br /> dụng làm dung môi siêu tới hạn thể hiện ở<br /> bảng sau<br /> Hình 2: Cấu trúc hóa học của hợp chất Paclitaxel.<br /> Bảng 1. Một số chất lỏng siêu tới hạn thông<br /> dụng<br /> Paclitaxel là một loại thuốc dùng để điều<br /> trị ung thư buồng trứng, vú, phổi, tuyến tụy Nhiệt độ tới Áp suất tới hạn<br /> Dung môi<br /> và những bệnh ung thư khác. [3] Paclitaxel hạn (oC) (bar)<br /> và docetaxel đại diện cho họ gia đình thuốc<br /> Nước 374 218<br /> taxane. Cơ chế hoạt động của Paclitaxel liên<br /> quan đến việc can thiệp với sự cố thông thường EtOH 241 61<br /> của vi ống trong phân chia tế bào. Tác dụng MeOH 240 80<br /> phụ thường gặp bao gồm: rụng tóc, đau cơ và<br /> Aceton 235 46<br /> khớp và tiêu chảy, .... [6] Đó là kết quả của một<br /> nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng. Sử dụng NH3 132 115<br /> loại thuốc này trong khi mang thai thường dẫn<br /> CO2 thường được sử dụng làm lưu chất<br /> đến các vấn đề ở trẻ sơ sinh... siêu tới hạn do các ưu điểm nổi trội của nó so<br /> Paclitaxel được phát hiện bắt đầu vào năm với các chất khác, đặc biệt là trong công nghiệp<br /> 1962 [3] như là một kết quả của một chương dược phẩm.<br />  KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT 23<br /> Điểm tới hạn thấp (TC = 31,10C, PC = 73,8 của một chất. Điểm ba là nơi mà ba trạng thái<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> SỐ 03 NĂM 2018<br /> bar) vì thế ít tốn năng lượng hơn để đưa CO2 rắn, lỏng và khí giao nhau. Các đường cong là<br /> tới vùng siêu tới hạn. nơi hai trạng thái cùng hiện diện. Quan sát dọc<br /> theo đường cong khí - lỏng hướng lên cao gặp<br /> 1 điểm, nơi đó nồng độ của khí và lỏng bằng<br /> nhau. Điểm này được gọi là điểm siêu tới hạn và<br /> hợp chất lúc đó gọi là chất lỏng siêu tới hạn. Tại<br /> điểm tới hạn, áp suất và nhiệt độ có các giá trị<br /> được gọi lần lượt là áp suất tới hạn (Pc) và nhiệt<br /> độ tới hạn (Tc ). Hai giá trị này là đặc trưng cho<br /> từng chất riêng biệt. Các trạng thái vật lý của<br /> một chất tinh khiết được miêu tả trong giản đồ<br /> ba chiều áp suất-thể tích-nhiệt độ (PVT), thể<br /> hiện như hình sau:<br /> Giản đồ P-T-V của SCFs các bề mặt đại diện<br /> Hình 3: Giản đồ pha thể hiện điểm tới hạn của CO2[9]. các trạng thái rắn, lỏng và khí tương ứng với các<br /> giá trị khác nhau của nhiệt độ và áp suất. Theo<br /> 5. Phương pháp kỹ thuật trích ly siêu quy tắc pha, cân bằng hai pha (rắn-lỏng, rắn-<br /> tới hạn hơi, lỏng-hơi) của một chất tinh khiết chỉ thể<br /> Trong nhiều thập kỷ qua, kỹ thuật lỏng hiện trong phạm vi nhất định. Vì vậy, áp suất cân<br /> siêu tới hạn đã được sử dụng rất nhiều chủ bằng trong mỗi trường hợp là một hàm theo<br /> yếu trong việc nghiên cứu về dược phẩm, thực nhiệt độ. Hình chiếu đường cân bằng rắn-lỏng,<br /> phẩm. Trong ngành công nghiệp thực phẩm, rắn-hơi, lỏng-hơi được thể hiện bên trái.<br /> việc trích chiết các hợp chất là rất quan trọng - Khả năng hòa tan có thể tăng hay giảm<br /> nhưng một yêu cầu đặt ra là phải loại bỏ hoàn khi nhiệt độ tăng lên ở điều kiện đẳng áp. Trong<br /> toàn lượng dung môi sử dụng[8]. Chất lỏng mọi trường hợp, khả năng hòa tan giảm đột<br /> siêu tới hạn (SCFs) nói chung có thể được định ngột khi lưu chất bị hạ áp suất ở điều kiện đẳng<br /> nghĩa là trạng thái vật lý của một chất nào đó nhiệt dưới áp suất tới hạn của nó. Đây là điều<br /> thể hiện cả tính chất của chất lỏng và chất khí. cơ bản của hầu hết các qui trình sử dụng SCF:<br /> Không giống như chất khí, SCFs có tính chất SCF được sử dụng như những dung môi trong<br /> của một dung môi mạnh và nó còn thể hiện vùng siêu tới hạn để có thể chiết một cách có<br /> khả năng khuếch tán tốt hơn dung môi thông chọn lọc một số hợp chất trước khi bị hạ áp để<br /> thường. SCFs được nghiên cứu từ thế kỷ thứ thu được hợp chất tinh khiết ở kích thước nano<br /> 19 khi Hannay phát hiện ra điểm tới hạn của hoặc sub-micro cần chiết. Cần lưu ý rằng, nước<br /> phân tử (Critical point). Họ cũng quan sát thấy hầu như hòa tan rất ít trong SCF. Ví dụ như trong<br /> ảnh hưởng của áp suất lên độ tan của KI trong SCF CO2, nước chỉ có thể hòa tan được 1 - 2 g/<br /> Ethanol. Sự tiến bộ của kỹ thuật SCFs phát kg, nhưng nó đóng vai trò quan trọng như một<br /> triển chậm hơn mãi đến những năm 1970 và đồng dung môi cho rất nhiều các chất tan là<br /> 1980 một số quy trình mới được thương mại các phân tử phân cực. Hiện nay, nước được sử<br /> hóa và nghiên cứu tăng cường. Theo tính chất dụng rộng rãi trong hầu hết các ứng dụng, đặc<br /> nhiệt động lực học, định nghĩa SCFs như là biệt trong quá trình sản xuất các sản phẩm tự<br /> chất lỏng ở nhiệt độ và áp suất cao hơn giá trị nhiên. Tóm lại, bởi vì đặc điểm không có tính<br /> tới hạn [9]. Giản đồ pha trạng thái siêu tới hạn phân cực, SCF được sử dụng như một loại dung<br /> 24 KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT<br /> môi chống lại các dung môi hữu cơ phân cực (có các dung môi khó đuổi và độc hại mà phương<br /> TẠP CHÍ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ MÔI TRƯỜNG<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> chứa chất tan), dẫn đến sự suy giảm tính phân pháp trích ly truyền thống đang gặp phải. Tuy<br /> cực của chúng, và là nguyên nhân dẫn đến sự nhiên, phương pháp này có tính ưu việt đối với<br /> lắng của các hợp chất mà trước đó đã được hòa các dược chất có tính phân cực yếu đến trung<br /> tan trong các dung môi này. Mặt khác, những bình và tan được trong CO2 siêu tới hạn là tiêu<br /> dung môi siêu tới hạn SCFs có tỉ trọng lớn (0,2 - chí cho sự lựa chọn dung môi sạch.<br /> 0,5g/cm3), tương đối đậm đặc, có khả năng hòa Paclitaxel là một dược phẩm vô cùng quý<br /> tan các phân tử không bay hơi có kích thước lớn giá. Các nhà khoa học trong nước đang lựa chọn<br /> không phân cực, ví dụ như CO2 siêu tới hạn dễ hướng đi mới này cho các dược phẩm quý được<br /> dàng hòa tan n-ankan từ C5 đến C30, di-n-ankyl trích ly bằng dung môi CO2 siêu tới hạn. Đồng<br /> phthalates với nhóm ankyl từ C4 đến C16 và một thời, những dược phẩm quý khác nữa cũng sẽ<br /> số các hợp chất đa vòng khác. Cường độ solvat được nghiên cứu trên các dung môi siêu tới<br /> hóa của SCF có liên quan trực tiếp đến tỉ trọng hạn có độ phân cực khác nhau, khác với dung<br /> của lưu chất. Vì thế khả năng hòa tan của chất môi CO2./.<br /> rắn có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi<br /> nhiệt độ và áp suất.<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> Tính chất vật lý: Chất lỏng siêu tới hạn có 1. Defne Kayrak, Ugur, Akman, Oner Hortacsu,<br /> đặc tính trung gian giữa hai trạng thái khí và Micronization of Ibuprofen by RESS, Supercritical Fluids,<br /> Elsevier, Accepted 18 September 2002.<br /> lỏng của nó. Bảng 1.2 cho thấy tính chất vật lý<br /> 2. Edited by Ya- Ping Sun, Supercritical Fluid technology<br /> của chất ở các trạng thái khác nhau. inmaterials science and engineering, New York, 2002.<br /> 3. Jennifer Jung, Michel Perrut, Particle design using<br /> CO2 được sử dụng rộng rãi nhất trong kỹ supercritical fluids: Literature and patent survey, Supercritical<br /> Fluids, Elsevier, Accepted 28 December 2000.<br /> thuật siêu tới hạn. Một số ưu điểm nổi bật của<br /> 4. Jump up^  Heldman, AW; Cheng, L; Jenkins, GM;<br /> CO2 siêu tới hạn (SC-CO2): + Áp suất và nhiệt Heller, PF; Kim, DW; Ware Jr, M; Nater, C; Hruban, RH; et<br /> độ tới hạn thấp (T = 31,10C P = 73,8 at): + Giá al. (2001). “Paclitaxel stent coating inhibits neointimal<br /> hyperplasia at 4 weeks in a porcine model of coronary<br /> tiền rẻ + Bền về hóa học + Không độc, không restenosis”.Circulation 103 (18)<br /> <br /> dễ cháy + Độ nhớt thấp + Khả năng khuếch tán 5. M. Mirzajanzadeh, M. Ardjmand, H.<br /> Moghadamzadeh, L. Khosravani, F. Saberi, Sh. Saed<br /> cao + An toàn, độ tinh khiết cao + Ưu điểm nổi Lashgari, Determining sublimation pressure of ibuprofen<br /> from solubility data in supercritical carbon dioxide, Procedia<br /> bật của CO2 siêu tới hạn là tạo điều kiện cho Engineering, Elsevier, August 2012.<br /> việc phân riêng sản phẩm thu hồi tái sử dụng 6. Mehdi Ahmadi Sabegh, Feridun Esmaeilzadeh,<br /> Solubility of ketoprofen in supercritical carbon dioxide,<br /> xúc tác + Có thể pha thêm MeOH, EtOH để tạo Supercritical Fluids, Elsevier, Accepted 18 August 2012.<br /> thành dung dịch chiết chất phân cực. Vấn đề 7. P. Hirunsit, Z. Huang, T. Srinophakun, M.<br /> chính đối với SC-CO2 chính là khả năng hòa Charoenchaitrakool, S. Kawi, Pariticle formation of ibuprofen-<br /> supercritical CO2 system from rapid expansion of supercritical<br /> tan kém các chất phân cực, chỉ có thể hòa tan solution (RESS): A mathematical model, Powder Technology,<br /> Elsevier, Accepted 11 March 2005.<br /> tốt các chất không phân cực và phân cực yếu<br /> 8. Pankaj Pathak, Mohammed, Ya-Ping Sun, Formation<br /> như: Hidrocacbon, Hidrocacbon halogelnua, and stabilization of ibuprofen nanoparticle in supercritical<br /> fluid processing, Supercritical Fluids, Elsevier, Accepted 26<br /> chất béo,. September 2005.<br /> <br /> 6. Hướng phát triển trong tương lai 9. Peter Molnár, Edit Székely, Béla Simándi, Sándor<br /> Keszei, Judit Lovász, Elemér Fogassy, Enantioseparation<br /> of ibuprofen by supercritical fluid extraction, Supercritical<br /> Phương pháp SCF, phương pháp trích ly Fluids, Elsevier, Accepted 17 October 2005.<br /> dùng dung môi siêu tới hạn thật sự thu hút vì 10. Ranjit Thakur, Ram B. Gupta, Rapid expansion of<br /> supercritical solution with solid cosolvent (RESS-SC) process:<br /> quy trình đơn giản và tương đối dễ vận hành, Formation of 2-aminobenzoic acid nanoparticle, Supercritical<br /> không gây ô nhiễm môi trường và các dược Fluids, Elsevier, Accepted 19 December 2005.<br /> <br /> phẩm quý sau khi được trích ly vẫn không bị lẫn<br />  KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT 25<br /> Tính toán năng suất các nhân tố tổng hợp (TFP) và đánh giá vai trò của khoa<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> SỐ 03 NĂM 2018<br /> học công nghệ đối với tăng trưởng TFP của tỉnh Gia Lai giai đoạn 2010-2016<br /> ThS. NGÔ XUÂN HÒA & CỘNG SỰ<br /> Trung tâm Kỹ thuật Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng tỉnh Gia Lai<br /> TẠP CHÍ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ MÔI TRƯỜNG<br /> <br /> <br /> 26<br /> KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT<br /> KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT 27<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> SỐ 03 NĂM 2018<br /> TẠP CHÍ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ MÔI TRƯỜNG<br /> <br /> <br /> 28<br /> KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT<br /> KHOA HOÏC KYÕ THUAÄT 29<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> SỐ 03 NĂM 2018<br />