Tài liệu học tập Dược động học: Phần 1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:107

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tài liệu học tập "Dược động học" Phần 1 được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Khái niệm về dược động học; Tổng quát quá trình vận chuyển thuốc trong cơ thể; Đặc điểm chung của hấp thu thuốc; Đặc điểm sự hấp thu thuốc qua các đường đưa thuốc vào cơ thể;...Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tài liệu học tập Dược động học: Phần 1

TÀI LIỆU HỌC TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Tài liệu thuộc bản quyền của Trường Đại học Đại Nam
TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM KHOA DƯỢC TS. Vũ Thị Trâm TÀI LIỆU HỌC TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC (Lưu hành nội bộ) Hà Nội - 2023
MỤC LỤC LỜI NÓI ĐẦU 11 Chương 1 13 BÀI MỞ ĐẦU 1.1. Khái niệm về dược động học 13 1.2. Tổng quát quá trình vận chuyển thuốc trong 14 cơ thể 1.2.1. Điều kiện để một thuốc qua màng tế bào 16 1.2.2. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng tế 25 bào 1.3. Câu hỏi lượng giá 30 Chương 2 37 HẤP THU THUỐC 2.1. Đặc điểm chung của hấp thu thuốc 37 2.1.1. Định nghĩa về hấp thu thuốc 37 2.1.2. Đặc điểm chung của sự hấp thu thuốc 38 2.1.3. Áp dụng làm cơ sở lý luận trong bào chế thuốc 39 và sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn 2.2. Đặc điểm sự hấp thu thuốc qua các đường đưa 40 thuốc vào cơ thể 5
TLHT DƯỢC ĐỘNG HỌC 2.2.1. Sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa 40 2.2.2. Hấp thu thuốc qua các đường ngoài đường tiêu 51 hóa 2.3. Câu hỏi lượng giá 63 Chương 3 77 PHÂN BỐ THUỐC 3.1. Liên kết thuốc với protein huyết tương 77 3.2. Phân bố thuốc đến các tổ chức 84 3.2.1. Phân bố thuốc vào não và dịch não tủy 85 3.2.2. Phân bố thuốc qua nhau thai 88 3.2.3. Phân bố thuốc vào các tổ chức khác 90 3.2.4. Phân bố lại 91 3.2.5. Tích lũy thuốc 91 3.2.6. Phân bố thuốc ở các đối tượng đặc biệt 92 3.3. Câu hỏi lượng giá 95 Chương 4 107 CHUYỂN HÓA THUỐC 4.1. Kết quả của chuyển hóa đối với tác dụng sinh 109 học và độc tính của thuốc 4.2. Phương thức của chuyển hóa 111 4.2.1. Các phản ứng chuyển hóa phase I 112 4.2.2. Phản ứng chuyển hóa phase II (Phản ứng liên 118 hợp) 6
Mục lục 4.3. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa 125 thuốc 4.3.1. Tuổi 125 4.3.2. Di truyền 125 4.3.3. Yếu tố ngoại lai 126 4.3.4. Yếu tố bệnh lý 127 4.4. Hiện tượng cảm ứng enzyme, ức chế enzyme 128 và ý nghĩa lâm sàng 4.4.1. Hiện tượng cảm ứng enzyme (Enzyme Induc- 128 tion) 4.4.2. Hiện tượng ức chế enzyme (Enzyme inhibition) 131 4.5. Chuyển hóa thuốc ở các đối tượng đặc biệt 132 4.5.1. Chuyển hóa thuốc ở trẻ em 132 4.5.2. Chuyển hóa thuốc ở người cao tuổi 132 4.5.3. Chuyển hóa thuốc ở phụ nữ có thai 134 4.6. Câu hỏi lượng giá 134 Chương 5 143 THẢI TRỪ THUỐC 5.1. Thải trừ qua thận 144 5.1.1. Lọc qua cầu thận 144 5.1.2. Tái hấp thu ở ống thận 145 5.1.3. Bài tiết qua ống thận 146 5.2. Thải trừ qua đường tiêu hóa 149 7
TLHT DƯỢC ĐỘNG HỌC 5.2.1. Thải trừ thuốc qua mật 149 5.2.2. Thải trừ thuốc qua dịch dạ dày 150 5.2.3. Thải trừ thuốc qua nước bọt 150 5.3. Thải trừ thuốc qua đường hô hấp 151 5.4. Thải trừ thuốc qua sữa 151 5.5. Thải trừ thuốc qua các đường khác 152 5.6. Thải trừ thuốc ở các trường hợp đặc biệt 152 5.6.1. Thải trừ thuốc ở trẻ em 152 5.6.2. Thải trừ thuốc ở người cao tuổi 153 5.6.3. Thải trừ thuốc ở phụ nữ có thai 153 5.7. Động học của sự thải trừ thuốc 154 5.7.1. Động học bài xuất bậc 1 (first order elimination) 154 5.7.2. Động học bài xuất bậc 0 (Zero order elimina- 155 tion) 5.7.3. Động học bài xuất Michalis Menten 156 5.8. Câu hỏi lượng giá 157 Chương 6 162 MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC 6.1. Thông số của sự hấp thụ thuốc 163 6.1.1. Diện tích dưới đường cong (AUC) 163 6.1.2. Sinh khả dụng của thuốc (Bioavailability) 165 6.2. Thông số của sự phân bố thuốc 170 6.2.1. Thể tích phân bố Vd (Volume of distribution) 170 8
Mục lục 6.3. Các thông số của sự thải trừ thuốc 173 6.3.1. Độ thanh thải Cl (Clearance) 173 6.3.2. Thời gian bán thải (t/2) 177 6.4. Sự biến đổi các thông số dược động học khi suy 180 gan, suy thận 6.4.1. Những biến đổi thông số DĐH khi suy gan 181 6.4.2. Suy giảm chức năng thận 187 6.4.3. Hiệu chỉnh liều khi suy giảm chức năng gan - 190 thận 6.5. Câu hỏi lượng giá 191 TÀI LIỆU THAM KHẢO 203 9
10
Lời nói đầu Để đáp ứng mục tiêu đào tạo của ngành, một trong các tiêu chí chuẩn đầu ra của Dược sĩ đại học hiện nay là hướng dẫn sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn và hợp lý. Dược động học là một học phần của Dược lý, nghiên cứu quá trình của thuốc khi vào cơ thể sẽ được cơ thể “tiếp nhận” như thế nào? Cụ thể: thuốc được cơ thể hấp thu thế nào? được phân bố ra sao vào trong các tổ chức, cơ quan để phát huy tác dụng?. Sau khi tác dụng xong, thuốc được chuyển hóa như thế nào? để rồi được thải trừ ra khỏi cơ thể… tất cả kiến thức của các quá trình này đã góp phần quan trọng giúp sinh viên Dược thực hiện được tiêu chí trên với mục tiêu của học phần là: Cung cấp những kiến thức cơ bản, cập nhật về dược động học đó là quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc và các thông số dược động học của từng quá trình. Từ đó giúp người học có kiến thức để phân tích mối liên quan mật thiết giữa Dược động học (Pharmacokinetic - PK) với Dược lực học (Pharmacodynamic - PD) của thuốc, áp dụng nhằm tối ưu hóa việc dùng thuốc trên người bệnh. 11
TLHT DƯỢC ĐỘNG HỌC Tài liệu “Dược động học” do TS. Vũ Thị Trâm biên soạn, dùng làm tài liệu cho sinh viên Đại học Dược và được biên soạn cho học phần “Dược động học” thuộc phần chuyên môn ngành trong chương trình đào tạo Dược sĩ Đại học của trường Đại học Đại Nam. Tài liệu gồm 6 chương: Chương 1 Bài mở đầu; Chương 2 Hấp thu thuốc; Chương 3 Phân bố thuốc; Chương 4 Chuyển hóa thuốc; Chương 5 Thải trừ thuốc và Chương 6 Các thông số dược động học cơ bản. Do bước đầu biên soạn, dù đã có nhiều cố gắng, song chắc chắn không tránh khỏi những thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự góp ý của các đồng nghiệp và độc giả để bổ sung, sửa đổi cho những lần biên soạn sau. Xin trân trọng cảm ơn Tác giả 12
CHƯƠNG 1 BÀI MỞ ĐẦU MỤC TIÊU - Hiểu được khái niệm Dược động học. - Phân tích được các điều kiện để một thuốc qua được màng tế bào thực hiện quá trình ADME. - Trình bày được đặc điểm của các hình thức vận chuyển thuốc qua màng tế bào để làm cơ sở nắm chắc các kiến thức về dược lực học của thuốc (tác dụng, cơ chế tác dụng...) giúp cho sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn. NỘI DUNG 1.1. Khái niệm về dược động học - Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình biến chuyển hay quá trình động học của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể. - Dược động học là quá trình bị động, được “tiếp đón” bởi cơ thể người dùng thuốc nên quan niệm trước còn gọi quá trình Dược động học là “số phận của thuốc trong cơ thể” 13
TLHT DƯỢC ĐỘNG HỌC và được biểu hiện qua các quá trình: hấp thu (Absorption), phân bố (Distribution), chuyển hóa (Metabolism) và thải trừ (Elimination), gọi tắt là quá trình ADME. Với khái niệm mới là: Dược động học mang tính khoa học hơn so với khái niệm “số phận của thuốc”, thể hiện được mối liên quan, tác động qua lại giữa Dược động học và Dược lực học. Để thực hiện được những quá trình ADME, thuốc phải vượt qua các màng tế bào của các tổ chức, cơ quan trong cơ thể như: màng tế bào niêm mạc ruột non, màng tế bào nội mô mạch máu, màng các tế bào trong các tổ chức cơ quan (còn gọi là mô). Vì thế, trước khi trình bày 4 quá trình này, cần phải biết các đặc điểm của sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào liên quan đến các đặc tính lý - hóa của thuốc và cấu trúc của màng tế bào có ảnh hưởng đến các quá trình vận chuyển đó như thế nào?. 1.2. Tổng quát quá trình vận chuyển thuốc trong cơ thể Thuốc khi được đưa vào cơ thể theo các đường đưa thuốc khác nhau (uống, tiêm bắp, tiêm, truyền tĩnh mạch…) thường được hấp thu vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể(trong huyết tương là chủ yếu) rồi theo máu tới các tổ chức, cơ quan (mô). Ở huyết tương thuốc phần lớn được liên kết với protein huyết tương theo trạng thái cân bằng động để phân bố vào mô. Nhờ phản xạ hướng hóa động của cơ thể, theo tuần hoàn thuốc chủ yếu thuốc được phân bố tới mô đích của thuốc - nơi thuốc phát huy tác dụng 14
Chương 1. Bài mở đầu chính (nơi tác dụng trong sơ đồ) để tác dụng, sau đó sẽ được chuyển hóa và thải trừ. Mặt khác còn do đặc tính ái lực của thuốc với các tổ chức, cơ quan khác mà thuốc còn được phân bố vào đó để dự trữ (nơi dự trữ trong sơ đồ) hoặc gây các tác dụng không mong muốn, thể hiện qua sơ đồ sau: Huyết tương Mô Nơi dự trữ Thuốc- protein Nơi tác dụng Protein + Thuốc Thuốc Thuốc Thuốc- receptor Tác dụng Nơi chuyển hóa Chất chuyển Chất chuyển hóa hóa Đường thải trừ Đường khác Thận Tiêu hóa Hình 1.1. Sơ đồ vận chuyển của thuốc trong cơ thể Qua sơ đồ trên, quá trình từ khi đưa thuốc vào cơ thể theo các đường khác nhau (uống, tiêm…) tới khi thuốc vào trong vòng tuần hoàn chung (huyết tương trong sơ đồ) đó là quá trình hấp thu thuốc (absorption); giai đoạn thuốc ở trong huyết tương theo tuần hoàn đi tới các mô và vận chuyển vào mô để phát huy tác dụng là quá trình phân bố 15
TLHT DƯỢC ĐỘNG HỌC (distribution); sau khi thuốc phát huy tác dụng ở các mô, thuốc sẽ vào máu, theo tuần hoàn đến các cơ quan chuyển hóa (lớn nhất là gan) để chuyển hóa - đó là quá trình chuyển hóa của thuốc (metabolism). Sau khi chuyển hóa, thuốc được thải trừ (chủ yếu qua thận) - đây là quá trình thải trừ của thuốc (elimination). 1.2.1. Điều kiện để một thuốc qua màng tế bào Để thực hiện được quá trình ADME các thuốc đều phải vận chuyển qua màng tế bào (màng sinh học). Vì tế bào là một đơn vị nhỏ nhất của tổ chức, cơ quan (mô). Tế bào được bao bọc bởi màng tế bào hay còn được gọi là màng sinh học, giữ một vai trò không thể thiếu để giúp cho tế bào sống và hoạt động đó là “trao đổi” các chất qua lại màng tế bào. Thuốc muốn phân bố vào trong mô cũng phải vận chuyển qua màng sinh học của các tế bào để phát huy tác dụng, rồi chuyển hóa và thải trừ. Sự vận chuyển này của thuốc cần những điều kiện sau: 1.2.1.1. Thuốc phải có độ hòa tan lipid/ nước thích hợp Vì: Cấu trúc màng tế bào có thành phần cơ bản là protein và lipid, trong đó quan trọng nhất là lớp phospholipid màng với thành phần chủ yếu là lớp lipid kép có một cực ưa lipid (mỡ) và một cực ưa nước, nên muốn vận chuyển qua màng tế bào vào trong tổ chức, thuốc phải được hòa tan cả trong lipid và trong nước với một tỷ lệ lipid/nước thích hợp với từng loại màng của mỗi tổ chức, cơ quan khác nhau. Ví dụ: Thuốc có tác dụng trên thần kinh trung ương (thuốc mê, 16
Chương 1. Bài mở đầu thuốc ngủ…) muốn vào được thần kinh trung ương phải có tỷ lệ tan lipid/ nước cao, do lớp phospholipid màng của tế bào thần kinh dày hơn so với lớp phospholipid màng của tế bào các mô khác. Nếu thuốc không tan hoặc rất ít tan trong nước, rất khó qua được màng tế bào, khó hấp thu nên không có tác dụng toàn thân. Ví dụ streptomycine nếu dùng theo đường uống, thuốc chỉ có tác dụng tại chỗ, do thuốc không được hấp thu, nên chỉ điều trị được nhiễm khuẩn đường tiêu hóa mà không điều trị được nhiễm khuẩn ở các mô theo đường toàn thân (phổi, tụy, lách, hạch…). Muốn điều trị được nhiễm khuẩn ở mô trên cần phải dùng dạng bào chế theo đường tiêm. Ứng dụng trong sử dụng thuốc: ví dụ một bệnh nhân bị viêm phổi được chỉ định dùng streptomycine. Thuốc được bào chế dưới dạng thuốc viên và thuốc bột pha tiêm. Hỏi: phải dùng dạng bào chế nào cho bệnh nhân trên? Với các điều kiện để thuốc vận chuyển qua màng tế bào ở trên thì phải cho bệnh nhân dùng streptomycine dạng bột pha tiêm để thuốc có tác dụng toàn thân mà vào được vị trí viêm ở phổi, do thuốc rất ít tan trong nước nên rất khó qua tế bào niêm mạc ruột non để được hấp thu vào tuần hoàn chung mà tới phổi bị viêm được. Mặt khác, cấu trúc màng tế bào còn có các phân tử protein đã tạo thành các kênh (canal) chứa đầy nước xuyên 17
TLHT DƯỢC ĐỘNG HỌC qua màng (PX) giúp các chất tan trong nước có phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán qua màng. Hình 1.2. Cấu trúc của màng tế bào PX: protein xuyên màng. Pr: protein rìa 1.2.1.2. Độ phân ly của thuốc Một số thuốc là acid yếu: có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích (-)) và một proton (H+). C8H7O2COOH  C8H7O2COO- + H+ Aspirine trung tính Aspirine anion Proton Một số thuốc là base yếu: có thể phân ly thuận nghịch thành một cation (điện tích (+)) bằng cách kết hợp với 1 proton: C12H11ClN3NH3+  C12H11ClN3NH2 + H+ Pyrimethamine cation Pyrimethamine Proton 18
Chương 1. Bài mở đầu Độ phân ly của các phân tử thuốc được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa. pKa được suy ra từ phương trình Henderson- Hasselbach. Độ phân ly này phụ thuộc rất nhiều vào môi trường mà thuốc hiện diện ở đó. - Đối với một acid yếu: pKa = pH + log HA  A [HA]: nồng độ thuốc ở dạng phân tử. [A]: nồng độ thuốc ở dạng ion. - Đối với một base yếu: pKa = pH + log BH B  [BH]: nồng độ thuốc ở dạng ion. [B]: nồng độ thuốc ở dạng phân tử. Một acid hữu cơ có pKa thấp là một acid mạnh và ngược lại một base có pKa thấp là 1 base yếu và ngược lại một base có pKa cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu. Khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể 19