intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Tổng hợp và thiết lập chất đối chiếu tạp D (Ramipril diketopiperazin) của Ramipril

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST
Báo xấu
29
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Ramipril là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp, ngăn ngừa đột quỵ, suy tim và các bệnh về thận. Ramipril diketopiperazin (tạp D trong USP 41 và BP 2018) là tạp phải kiểm tra trong cả nguyên liệu lẫn thành phẩm của ramipril. Tuy nhiên, chuẩn tạp này đang được bán với giá rất đắt và chưa có trong ngân hàng chất đối chiếu Việt nam, điều này gây khó khăn, bị động thiết cho công tác kiểm nghiệm nguyên liệu và thành phẩm của ramipril.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp và thiết lập chất đối chiếu tạp D (Ramipril diketopiperazin) của Ramipril

  1. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP CHẤT ĐỐI CHIẾU TẠP D (RAMIPRIL DIKETOPIPERAZIN) CỦA RAMIPRIL Nguyễn Trần Thiên Thanh*, Ngô Thị Thanh Diệp* TÓM TẮT Mở đầu: Ramipril là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp, ngăn ngừa đột quỵ, suy tim và các bệnh về thận. Ramipril diketopiperazin (tạp D trong USP 41 và BP 2018) là tạp phải kiểm tra trong cả nguyên liệu lẫn thành phẩm của ramipril. Tuy nhiên, chuẩn tạp này đang được bán với giá rất đắt và chưa có trong ngân hàng chất đối chiếu Việt nam, điều này gây khó khăn, bị động thiết cho công tác kiểm nghiệm nguyên liệu và thành phẩm của ramipril. Tại Việt Nam hiện vẫn chưa có công trình công bố về nghiên cứu tổng hợp tạp D. Do đó, việc tổng hợp tạp D có độ tinh khiết cao làm cơ sở cho việc thiết lập chất đối chiếu là cần thiết. Đối tượng nghiên cứu: Ramipril diketopiperazin (tạp D của ramipril). Phương pháp nghiên cứu: Ramipril diketopiperazin được tổng hợp từ nguyên liệu ramipril bằng phản ứng đóng vòng trong môi trường toluen. Sản phẩm sau khi tổng hợp và tinh chế được xác định cấu trúc bằng các kỹ thuật phổ nghiệm như IR, MS, NMR, được xác định độ tinh khiết bằng phương pháp HPLC qui về 100% diện tích pic và được thiết lập chất đối chiếu. Kết quả: Tạp D đã được tổng hợp thành công với hiệu suất toàn qui trình 57,5%. Sản phẩm thu được đạt độ tinh khiết sắc ký trên 99%, đủ điều kiện thiết lập chất đối chiếu. Tạp D có giá trị ấn định là 99,27% tính theo nguyên trạng. Kết luận: Đã tổng hợp và tinh chế thành công tạp D. Tạp D được đánh giá và thiết lập làm chất đối chiếu. Từ khóa: ramipril diketopiperazin, ramipril, tạp D ABSTRACT SYNTHESIS AND ESTABLISHMENT OF RAMIPRIL DIKETOPIPERAZINE (IMPURITY D) REFERENCE STANDARD OF RAMIPRIL Nguyen Tran Thien Thanh, Ngo Thi Thanh Diep * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 107 - 113 Background - Objectives: Ramipril is an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, used to treat high blood pressure, heart failure, and diabetic kidney diseases. The BP 2018 and USP 41 require conducting ramipril diketopiperazine (as related compound D) impurity test in ramipril pharmaceutical substances and corresponding finished products. However, this related compound is costly with limited accessibility that affects implementation of this impurity test. There have been no published local studies on chemical synthesis of ramipril diketopiperazine so far. Therefore, this study was conducted with aim of synthesis of ramipril diketopiperazine with high purity that conforms to establish reference standard. Method: Impurity D was synthesized from ramipril by cyclization reaction in toluene media. The obtained product was determined chemical structure from its IR, MS, NMR spectroscopic data, purified by HPLC and established as reference standard. Results: Ramipril diketopiperazine was successfully synthesized with 57.7% yield. By using HPLC-PDA, its chromatographic purity was determined over 99% on the basic of peak area normalization method and Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh * Tác giả liên lạc: PGS.TS. Ngô Thị Thanh Diệp ĐT: 0776671588 Email: ngothithanhdiep@ump.edu.vn B - Khoa học Dược 107
  2. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 conformed to establish reference standard. The assigned value of impurity D is 99.27%. Conclusion: Ramipril diketopiperazine (impurity D) was successfully synthesized and standardized as reference standard. Key words: ramipril diketopiperazine, ramipril, impurity D ĐẶT VẤNĐỀ dioxodecahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a] Tăng huyết áp là tình trạng bệnh lý mãn tính pyrazin-2-yl]-4-phenyIbutanoat. có thể gây ra biến chứng tim mạch như: tai biến Nguyên liệu, dung môi, hóa chất, trang thiết bị mạch máu não, suy tim, bệnh tim mạch vành, Nguyên liệu nhồi máu cơ tim... Nhóm thuốc đối kháng thụ Ramipril đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ thể angiotensin, trong đó có ramipril được sử (USP 41). Nhà sản xuất: Trung Quốc. Số lô: dụng phổ biến để điều trị tăng huyết áp. Theo 5654 – 19 -122M. Hạn dùng: 4 – 2022. USP 41(1) và BP 2018(2), ramipril có 4 tạp chất liên Dung môi, hóa chất: Nước cất, acetonitril quan cần phải được kiểm soát, trong đó, ramipril (ACN) đạt tiêu chuẩn dùng cho sắc ký lỏng. diketopiperazin (tạp D theo BP 2018 và USP 41) Toluen, cloroform (CF), dicloromethan (DCM), là tạp bắt buộc phải kiểm tra trong nguyên liệu ethyl acetat (EA), methanol (MeOH) đạt tiêu chuẩn phân tích. và thành phẩm của ramipril. Hiện nay trong hệ thống ngân hàng chất đối chiếu của Viện Kiểm Trang thiết bị nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Waters Kiểm nghiệm thuốc Trung ương vẫn chưa có Alliance e2695 kết nối với đầu dò Waters PDA 2998, buồng soi UV Vilber Loumart CN-15LC, chất đối chiếu tạp D. Điều này gây khó khăn máy khuấy từ gia nhiệt IKA C-Mag HS 10, máy trong việc thực hiện công tác kiểm nghiệm tạp đo nhiệt độ nóng chảy Stuart SMP-10, tủ sấy chất liên quan của nguyên liệu và chế phẩm Memmert WM500CO, bản mỏng silica gel F254 chứa ramipril vì phải mua với giá cao từ nước Merck, máy quang phổ hồng ngoại Shimadzu ngoài. Do đó, việc tổng hợp, thiết lập chất đối 00556, máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker chiếu tạp D là cần thiết. Advance II. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Tạp D được tổng hợp từ ramipril bằng phản Ramipril diketopiperazin (tạp D của ramipril): ứng đóng vòng trong môi trường toluen theo ethyl(2S)-2-[(3S,5aS,8aS,9aS)-3-methyl-l,4- Hình 1. Hình 1. Quy trình tổng hợp tạp D của ramipril 108 B - Khoa học Dược
  3. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Ramipril nguyên liệu (1g; 2,40 mmol) được Bảng 1. Chương trình gradient xác định độ tinh cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm vào khiết của tạp D bình cầu 50 ml toluen, khuấy từ trong 8 - 12 giờ Thời gian Acetonitril Nước ở nhiệt độ 120 - 130 oC, sau đó cô quay chân 0–5 45 55 không hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 45 - 50 oC 5–9 90 10 để loại hết dung môi, thu được cắn khô. Sản 9 – 17 90 10 phẩm được bảo quản lạnh trong chai thủy tinh 17 – 19 45 55 màu, tránh ánh sáng. 19 – 20 45 55 Tinh chế Quy trình chạy sắc kí lỏng với điều kiện trên Sản phẩm tổng hợp được tinh chế bằng kỹ cũng được sử dụng để xác định giá trị ấn định thuật kết tinh lại trong MeOH ở nhiệt độ thấp, về độ tinh khiết sắc ký khi thiết lập chất đối 2 - 8 oC. chiếu tạp D tại 3 phòng thí nghiệm thuộc Viện Thử sơ bộ tinh khiết sản phẩm tinh chế Kiểm Nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh. Sản phẩm sau khi tinh chế được sơ bộ kiểm Đánh giá tạp D tra độ tinh khiết bằng nhiệt độ nóng chảy và sắc Tạp D được đánh giá theo các chỉ tiêu cảm ký lớp mỏng với 3 hệ dung môi có độ phân cực quan, độ tan, điểm chảy, định tính bằng các khác nhau. phương pháp phổ nghiệm và độ tinh khiết. Sắc ký lớp mỏng: bản mỏng silica gel F254 (Merck). Ba hệ dung môi được sử dụng lần lượt là Thiết lập chất đối chiếu tạp D CF – EA (4:6); DCM – EA (4:6); ACN – H2O (1 : 1). Đánh giá độ đồng nhất của quá trình đóng lọ Mẫu thử được pha trong CF với nồng độ Các mẫu được lấy ngẫu nhiên theo công 1mg/ml. thức trong đó N là tổng số lọ. Việc xác Xác định cấu trúc định độ tinh khiết của tạp D trong từng lọ được Sản phẩm sau khi tinh chế và thử sơ bộ tinh tiến hành theo phương pháp HPLC đã xây dựng và thẩm định, mỗi lọ được xác định 2 lần. Việc khiết được xác định cấu trúc bằng các phương đánh giá độ đồng nhất của quá trình đóng lọ pháp phổ nghiệm IR, MS và NMR, đồng thời so được dựa trên hướng dẫn của ISO 34:2009(4). sánh kết quả phổ nghiệm với tài liệu tham khảo. Đánh giá độ đồng nhất lọ liên phòng thí nghiệm Xác định độ tinh khiết bằng HPLC-PDA Tạp D sau khi được đóng gói và đánh giá Độ tinh khiết của sản phẩm tinh chế được đồng nhất lọ đạt yêu cầu sẽ được lấy mẫu ngẫu xác định bằng phương pháp HPLC qui về 100% nhiên và tiến hành xác định độ tinh khiết tại ba diện tích pic. Quy trình xác định độ tinh khiết phòng thí nghiệm độc lập. Các phòng thí tạp D bằng kỹ thuật HPLC-PDA được thẩm nghiệm được lựa chọn để gửi mẫu phải đạt GLP định theo hướng dẫn của ICH(3). hoặc ISO/IEC 17025. Mỗi phòng thí nghiệm sẽ Điều kiện sắc kí nhận được sáu lọ mẫu ngẫu nhiên kèm theo qui Cột sắc ký Eurospher II 100- 5 C18 (150 x 4,6 trình phân tích và các tài liệu liên quan. Trước mm; 5 µm). khi phân tích, mỗi phòng thí nghiệm sẽ kiểm tra -Nhiệt độ cột: 40 oC, bước sóng phát hiện tính phù hợp của hệ thống với yêu cầu hệ số bất 210 nm. Tốc độ dòng: 1 ml/phút. Thể tích tiêm đối của pic tạp D nằm trong khoảng 0,8 – 1,5 và mẫu: 10 µl. Thời gian sắc ký: 20 phút. RSD giữa 6 lần đo lặp lại không được quá 2%. Mẫu thử được pha trong ACN – H2O (50:50) Nếu đạt yêu cầu, sẽ tiến hành xác định độ tinh với nồng độ 300 ppm. khiết tạp D trên 6 mẫu đã nhận, mỗi mẫu được B - Khoa học Dược 109
  4. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 xác định 2 lần. Các phòng thí nghiệm được lựa Xác định cấu trúc sản phẩm tinh chế chọn để gửi mẫu là Khoa Thiết lập chất chuẩn & Phổ MS m/z: [M+H]+ tìm thấy: 399,2132 chất đối chiếu (PTN1), Khoa Kiểm nghiệm mỹ ([M+H]+ dự kiến: 399,2284). phẩm (PTN2), Khoa Nghiên cứu và Phát triển Phổ FT-IR cho các đỉnh hấp thụ phù hợp với (PTN3) thuộc Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ công thức cấu tạo của ramipril diketopiperazin: Chí Minh. Việc đánh giá độ đồng nhất lọ liên νmax (cm-1) (so sánh LGC Standard(6)): 2944 (2945, phòng thí nghiệm sẽ được thực hiện bằng phép C-H sp3), 1735 (1736, -O-C=O), 1659 (1660, -N- phân tích phương sai một yếu tố ANOVA. C=O), 1415 (1415, C-O-), 1314 (1314, N-C-H), 1250 (1251, C-N amin bậc 3), 750 và 700 (751 và Xác định giá trị ấn định và độ không đảm bảo đo 701, nhân thơm thế mono). Việc xác định giá trị ấn định trên phiếu kiểm Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: nghiệm tạp D và độ không đảm bảo đo được 7,29 – 7,83 (m, 2H, H3, H5); 7,16 – 7,27 (m, 3H, H1, thực hiện theo hướng dẫn của ISO 13528:2005(5), H2, H6); 4,25 (m, 1H, H28); 4,21 (m, 1H, H25); 4,04 – dựa theo 18 kết quả xác định độ tinh khiết của 4,18 (m, 3H, H24, H33); 3,99 (m, 1H, H30); 2,59 – 2,65 tạp D tại 3 phòng thí nghiệm. (m, 2H, H7); 2,17 – 2,32 (m, 4H, H8, H18); 1,47 – 1,71 (m, 7H, H19, H20, H21, H29); 1,29 (d, J = 7, 3H, KẾT QUẢ H27); 1,03 (t, J =7 , 3H, H34); phù hợp dữ liệu phổ Tổng hợp 1H NMR trong LGC Standard(6). Sản phẩm sau khi tổng hợp thu được 0,84 g Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (2,11 mmol) bột có màu trắng ngà, có mùi nhẹ. 169,99 (C26); 168,21 (C12); 166,27 (C15); 141,31 (C4); Hiệu suất tổng hợp là 87,9%. 128,30 (C2, C6); 128,1 (C3, C5); 125,83 (C1); 62,25 (C16); 60,23 (C9); 59,20 (C14); 56,34 (C33); 55,71 (C11); Tinh chế 39,00 (C17); 33,11 (C7); 31,45 (C21); 31,67 (C18); 30,87 Sản phẩm tổng hợp được đem tinh chế bằng (C19); 29,7 (C8); 23,13 (C20); 15,19 (C27); 13,83 (C34). phương pháp kết tinh lại trong MeOH. Hiệu Từ các kết quả trên có thể kết luận sản phẩm suất quá trình tinh chế là 65,4%. tinh chế chính là tạp D (ramipril Kết quả từ 1,0 g (2,40 mmol) nguyên liệu diketopiperazin), công thức phân tử: C23H30N2O4. ramipril tiến hành tổng hợp theo sơ đồ 1 và tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại trong MeOH thu được khoảng 0,55 g (1,38 mmol) sản phẩm là tinh thể màu trắng. Hiệu suất toàn quá trình tổng hợp và tinh chế là 57,5%. Thử sơ bộ tinh khiết sản phẩm tinh chế Sản phẩm tinh chế được đo nhiệt độ nóng chảy 3 lần. Khoảng nhiệt độ nóng chảy đo được là 121 – 122 oC, phù hợp với nhiệt độ nóng chảy Hình 2. Ramipril diketopiperazin (tạp D của ramipril) của tạp D trong tài liệu tham khảo . Kết quả (6) Xác định độ tinh khi0ết tạp D bằng HPLC-PDA khai triển SKLM trên ba hệ dung môi có độ phân Quy trình xác định độ tinh khiết tạp D được cực khác nhau cho thấy sản phẩm chỉ cho một thẩm định các chỉ tiêu: Tính phù hợp hệ thống, vết duy nhất. Sơ bộ kết luận sản phẩm tinh chế tính đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ lặp lại và đạt tinh khiết trên SKLM. độ chính xác trung gian. 110 B - Khoa học Dược
  5. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Tính phù hợp hệ thống thời gian lưu tương đương với thời gian lưu của Tính phù hợp hệ thống được xác định bằng pic tạp D trong sắc ký đồ mẫu thử. Sắc ký đồ các cách tiến hành tiêm lặp lại 6 lần dung dịch tạp D mẫu phân hủy bởi HCl 0,1N; NaOH 0,1N; H2O2 300 ppm. Kết quả được trình bày trong Bảng 2. 3%, sấy 80 oC trong 24h, UV 254 nm và ánh sáng Bảng 2. Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống (n = 6) Giá trị thống kê tR (phút) S (µV x giây) T N mặt trời có xuất hiện các pic phân hủy, các pic Trung bình 9,005 4138178 1,3 23398 này đều tách hoàn toàn với pic tạp D. Pic tạp D RSD 0,244 0,764 0 1,551 trong sắc ký đồ của các mẫu trước và sau khi RSD của các thông số thời gian lưu (tR), diện phân hủy đều tinh khiết. Như vậy quy trình xác tích pic (S) và số đĩa lý thuyết (N) đều nhỏ hơn định độ tinh khiết tạp D có tính đặc hiệu cao. 2%, hệ số kéo đuôi (T) trong khoảng 0,8 – 1,5, như vậy quy trình đạt tính phù hợp hệ thống. Khoảng tuyến tính Phương trình biểu diễn tương quan diện Tính đặc hiệu tích pic theo nồng độ phân tích tạp D ở bước Kết quả khảo sát tính đặc hiệu (Hình 3) cho sóng 210 nm là ŷ = 19426x, hệ số tương quan R thấy: sắc ký đồ mẫu trắng không xuất hiện pic có = 0,9999; khoảng tuyến tính 50 – 500 ppm. Hình 3. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu B - Khoa học Dược 111
  6. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Độ chính xác nghiệm khác biệt không có ý nghĩa thống kê, Độ lặp lại: Tiến hành với 6 mẫu thử tạp D. quy trình phân tích có độ lặp lại cao, độ tinh Kết quả cho thấy quy trình phân tích có độ lặp khiết chất phân tích không phụ thuộc vào phòng lại tốt với giá trị độ tinh khiết sắc ký của tạp D thí nghiệm tham gia đánh giá. Bảng 4 và Bảng 5 trung bình là 99,76%, RSD là 0,59%. minh họa kết quả đánh giá độ đồng nhất của quá trình đóng lọ và độ đồng nhất lọ liên phòng Độ chính xác trung gian: Giá trị trung bình thí nghiệm. Bảng 6 trình bày kết quả xác định giá độ tinh khiết của tạp D ngày 1 là 99,76%, RSD trị ấn định tạp D. 0,59%. Giá trị trung bình độ tinh khiết của tạp D ngày 2 là 99,93%, RSD 0,18%. Kết quả giá trị Bảng 4. Kết quả đánh giá độ đồng nhất của quá trình trung bình độ tinh khiết của cả hai ngày (n=12) là đóng lọ (n=2) Số thứ tự lọ Độ tinh khiết tạp D (%) 99,81%, RSD 0,16%. Độ sai khác kết quả độ tinh 29 99,25 khiết của tạp D giữa hai ngày là 0,17%
  7. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu BÀNLUẬN công ở quy mô phòng thí nghiệm, đạt hiệu suất Theo tài liệu tham khảo, phản ứng đóng toàn quy trình 57,5%. Sản phẩm thu được có vòng loại nước điều chế tạp D từ nguyên liệu độ tinh khiết trên 99% được thiết lập làm chất xảy ra trong điều kiện nhiệt độ cao khoảng đối chiếu với giá trị ấn định 99,27% có thể 120 oC. Do đó, toluen được lựa chọn làm môi được sử dụng trong kiểm nghiệm tạp chất liên trường phản ứng. Trong quá trình tổng hợp tạp quan của rampril. D, khi nhiệt độ thấp hơn 100 oC, phản ứng diễn TÀI LIỆU THAM KHẢO ra kéo dài, tốn thời gian, nguyên liệu không 1. United States Pharmacopeial Convention (2018). The United States pharmacopeia 2018: USP 41; The national formulary: NF phản ứng hết dẫn đến hiệu suất giảm đi. Vì vậy, 36, pp.3572-3577. Rockville, United States MD. để đạt được hiệu suất phản ứng cao nhất, 2. The British Pharmacopoeia Commission Secretariat of the nhiệt độ của phản ứng phải được kiểm soát ở Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) (2018). British pharmacopoeia, pp.738-739. The 125 – 130 oC. Toluen là dung môi hữu cơ tương Stationery Office, United Kingdom, UK. đối dễ bay hơi, tan ít trong nước, không tan 3. International Conference on Harmonisation of Technical trong methanol, cồn, aceton. Sau phản ứng tổng Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2005). ICH Harmonized tripartite guideline, Validation of hợp, dễ dàng loại toluen bằng máy cô quay dưới analytical procedures: test and methodology, pp.1-13. URL: áp suất giảm ở nhiệt độ 50 oC. Sau khi tinh chế, https://pacificbiolabs.com/wp-content/uploads/2017/12/ Q2_R1__Guideline-4.pdf (access on 10/5/2020). thu được sản phẩm là tạp D có hiệu suất toàn 4. ISO Standards (2009) ISO guide 34:2009: General requirements quá trình tổng hợp và tinh chế là 57,5%. Sản for the competence of reference material producers. URL: phẩm sau tinh chế có độ tinh khiết cao trên 99% https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:guide:34:ed-3:v1:en (access on 10/5/2020). (xác định theo phương pháp HPLC quy về phần 5. ISO Standards (2005). ISO 13528:2005: Statistical methods for trăm diện tích pic). Thực nghiệm cho thấy tạp D use in proficiency testing by inter-laboratory comparisons, có sự nhạy cảm với H2O2, HCl và NaOH, do đó URL: https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:13528:ed-1:v1:en (access on 10/5/2020). quy trình tổng hợp và tinh chế nên được tiến 6. LGC Standards (2019). Certificate of analysis: ethyl(2S)-2- hành tránh các tác nhân acid, kiềm và oxy hóa để [(3S,5aS,8aS,9aS)-3-methyl-l,4-dioxodecahydro-2H- cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-4-phenylbutanoat. thu được sản phẩm có độ tinh khiết cao. Sau khi URL: https://www.lgcstandards.com/PL/en/Ethyl-2S-2-3S-8aS- tinh chế, sản phẩm nên được bảo quản trong lọ 3-Methyl-1-4-dioxooctahydropyrrolo-1-2-a-pyrazin-2-yl-4- kín, bảo quản lạnh (2 - 8 oC). phenylbutanoate-Enalapril-Diketopiperazine-/p/MM0010.06 (access on 10/5/2020). KẾT LUẬN Từ nguyên liệu là ramipril và các hóa chất sử dụng thông dụng, dễ tìm, nghiên cứu đã tổng Ngày nhận bài báo: 15/05/2020 hợp được tạp D (ramipril diketopiperazin) bằng Ngày phản biện nhận xét bài báo: 15/06/2020 quy trình tương đối đơn giản chỉ qua một giai Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020 đoạn. Tạp D đã được tổng hợp và tinh chế thành B - Khoa học Dược 113
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
13=>1