TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015<br />
<br />
BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP<br />
DẠNG THẤP BẰNG TOCILIZUMAB Ở BỆNH NHÂN<br />
ĐÁP ỨNG KHÔNG ĐẦY ĐỦ VỚI METHOTREXAT<br />
TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103<br />
Nguyễn Huy Thông*; Đoàn Việt Cường*; Nguyễn Minh Núi*<br />
Nguyễn Ngọc Châu*; Nguyễn Thị Phi Nga*<br />
TÓM TẮT<br />
Điều trị 6 bệnh nhân (BN) viêm khớp dạng thấp (VKDT) đáp ứng không đầy đủ với methotrexat<br />
(MTX) bằng tocilizumab - TCZ (actemra) 8 mg/kg/tháng phối hợp với MTX 15 mg/tuần, theo dõi<br />
trong 3 tháng. Kết quả: số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, điểm VAS, tốc độ lắng hồng<br />
cầu, nồng độ CRP, các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh đều giảm. Chỉ số DAS28 giảm<br />
< 3,2, đạt mục tiêu kiểm soát hoạt tính bệnh VKDT; không có BN nào xuất hiện các tác dụng<br />
ngoại ý như rối lipid máu, tăng men gan và nhiễm khuẩn.<br />
* Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp; Methotrexat; Tocilizumab.<br />
<br />
The Effectiveness of Tocilizumab in Treatment of Rheumatoid Arthritis<br />
in Patients with Incomplete Response to Methotrexate<br />
<br />
Summary<br />
69<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015<br />
6 patients with rheumatoid arthritis (RA) who had an incomplete respone to MTX were treated<br />
with TCZ 8 mg/kg/month combined with MTX 15 mg/week for 3 months. The result showed that<br />
TCZ had high effects on decrease in swollen and tender joints, VAS, ESR, CRP and DAS index<br />
in RA. No patients had dislipidemia, hyper-hepatoenzyme and infection.<br />
* Key words: Rheumatoid arthritis; Methotrexate; Tocilizumab.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh<br />
khớp viêm mạn tính do cơ chế tự miễn<br />
dịch với tổn thương ban đầu đặc hiệu là<br />
viêm mạn tính màng hoạt dịch. Có nhiều<br />
cytokine liên quan tới cơ chế bệnh sinh<br />
của VKDT, trong đó người ta tìm thấy vai<br />
trò quan trọng của các cytokine như TNF,<br />
IL-1, IL-6 và IL-17.<br />
<br />
Cho tới nay, nhiều nghiên cứu cho<br />
thấy hiệu quả của các thuốc chống thấp<br />
khớp làm thay đổi bệnh (DiseaseModifying Anti-Rheumatoid Arthritis DMARDs) kinh điển trong điều trị VKDT;<br />
việc kết hợp MTX với hydroxychloroquin<br />
(HCQ), sulfasalazin (SSZ) cho thấy dung<br />
nạp tốt và hiệu quả hơn MTX đơn thuần<br />
[4, 10]. Tuy nhiên, khi kết hợp MTX với<br />
sulfasalazin (SSZ) và<br />
<br />
* Bệnh viện Quân y 103<br />
Người phản hồi (Corresponding): §oµn ViÖt C-¬ng (drcuong1983@yahoo.com.vn)<br />
Ngày nhận bài: 27/11/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/12/2014<br />
Ngày bài báo được đăng: 31/12/2015<br />
<br />
hydroxychloroquin (HCQ) được gọi là liệu<br />
pháp 3 thuốc vẫn có tới 30% BN không<br />
đáp ứng đầy đủ với trị liệu này. Hơn nữa,<br />
ở những BN phải dùng corticoid kéo dài<br />
dẫn đến nhiều tác dụng ngoại ý muốn,<br />
phụ thuộc liều, làm tăng gánh nặng bệnh<br />
tật và chi phí y tế [8].<br />
Do vậy, trong những năm gần đây,<br />
việc sử dụng các tác nhân sinh học là một<br />
lựa chọn trong điều trị VKDT. Điều trị đích<br />
kháng cytokine là một phần quan trọng<br />
trong điều trị VKDT bằng tác nhân sinh<br />
học, cho thấy những kết quả khả quan<br />
trên lâm sàng, đặc biệt trên BN đáp ứng<br />
không đầy đủ với MTX. Cho đến nay, các<br />
thuốc kháng cytokine được sử dụng điều<br />
trị VKDT là kháng TNF, kháng IL-1 và<br />
kháng IL-6.<br />
Tocilizumab là một kháng thể đơn<br />
dòng kháng thụ thể IL-6 của người tái tổ<br />
<br />
70<br />
<br />
hợp, gắn với thụ cảm thể của IL-6 dạng<br />
hòa tan và trên màng tế bào, ức chế hoạt<br />
tính tiền viêm thông qua trung gian IL-6<br />
[7]. Do nồng độ IL-6 huyết thanh liên quan<br />
hoạt tính bệnh VKDT, nên điều trị nhắm<br />
đích kháng thụ cảm thể của IL-6 bằng<br />
TCZ là một hướng tiếp cận lý tưởng trong<br />
điều trị VKDT.<br />
Tocilizumab được chỉ định trong điều<br />
trị VKDT đáp ứng không đầy đủ với các<br />
DMARDs thường quy [6] cũng như ở BN<br />
VKDT thất bại với kháng TNF [5].<br />
Tuy nhiên, ở Việt Nam, giá thành các<br />
thuốc sinh học quá cao so với thu nhập,<br />
việc sử dụng các tác nhân sinh học còn<br />
chưa nhiều. Vì vậy, hiệu quả, tính an toàn<br />
của TCZ trên người Việt Nam như thế<br />
nào là vấn đề cần phải nghiên cứu.<br />
Khoa Khớp - Nội tiết, Bệnh viện Quân<br />
y 103 đã điều trị bằng TCZ cho BN VKDT<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015<br />
<br />
đáp ứng không đầy đủ với MTX, có yếu tố<br />
tiên lượng nặng, hoặc thất bại với kháng<br />
TNF. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này<br />
với mục tiêu: Bước đầu đánh giá kết quả,<br />
tính an toàn của tocilizumab (actemra)<br />
trong điều trị VKDT ở BN thất bại với<br />
methotrexat.<br />
<br />
+ BN đang dùng hoặc mới dừng sử<br />
dụng một tác nhân sinh học khác.<br />
+ BN không đồng ý dùng TCZ.<br />
+ BN xuất hiện nhiễm trùng nặng trong<br />
quá trình điều trị TCZ.<br />
+ BN bỏ điều trị trước 3 tháng.<br />
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br />
<br />
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Đối tƣợng nghiên cứu.<br />
06 BN VKDT điều trị nội trú tại Khoa<br />
Khớp - Nội tiết, Bệnh viện Quân y 103 từ<br />
3 - 2014 đến 10 - 2014 bằng TCZ<br />
(actemra) 8 mg/kg/tháng kết hợp với MTX<br />
15 mg/tuần.<br />
* Tiêu chuẩn lựa chọn BN:<br />
+ Chẩn đoán VKDT theo ACR (1987)<br />
(American College of Rheumatology).<br />
+ Đã điều trị bằng MTX với 15 mg/tuần<br />
trong thời gian 6 tháng.<br />
+ Chưa đạt mục tiêu điều trị với DAS28<br />
(CRP) > 3,2.<br />
+ Không có chống chỉ định với TCZ.<br />
* Tiêu chuẩn loại trừ:<br />
<br />
Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc sau điều<br />
trị 1, 2, 3 tháng.<br />
* Các chỉ tiêu theo dõi trước, trong và<br />
sau điều trị:<br />
+ Các chỉ số lâm sàng: số lượng khớp<br />
đau, số lượng khớp sưng (28 khớp), điểm<br />
đau VAS (Visual Analoge Score), các chỉ<br />
số đánh giá hoạt tính bệnh (Disease<br />
Activity Score - DAS28), (C-reactive<br />
protein) - DAS28 (CRP), DAS28 (tốc độ<br />
lắng hồng cầu), (chỉ số hoạt động bệnh<br />
lâm sàng - CDAI), (chỉ số hoạt động<br />
bệnh đơn thuần - SDAI).<br />
+ Các chỉ số cận lâm sàng: bilan lipid<br />
máu, AST, ALT, CRP, tốc độ lắng hồng<br />
cầu, hồng cầu, Hb, anti-CCP, RF (yếu tố<br />
thấp).<br />
* Xử lý số liệu: theo chương trình thống<br />
kê SPSS 17.0.<br />
<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br />
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN trước khi điều trị.<br />
X ± SD<br />
Tuổi (năm)<br />
<br />
45,60 ± 14,78<br />
<br />
Thời gian bị bệnh (năm)<br />
<br />
7,60 ± 4,51<br />
<br />
Số lượng khớp đau<br />
<br />
14,4 ± 4,93<br />
<br />
Số lượng khớp sưng<br />
<br />
10,8 ± 4,60<br />
<br />
VAS (mm)<br />
<br />
76,0 ± 8,94<br />
<br />
DAS28 (tốc độ lắng hồng cầu)<br />
<br />
5,21 ± 0,65<br />
<br />
DAS28<br />
<br />
5,33 ± 0,82<br />
<br />
71<br />
<br />
X ± SD<br />
<br />
n<br />
Giới tính<br />
<br />
X quang<br />
<br />
RF<br />
<br />
Nam<br />
<br />
0<br />
<br />
Nữ<br />
<br />
6<br />
<br />
SB 1<br />
<br />
0<br />
<br />
SB 2<br />
<br />
2<br />
<br />
SB 3<br />
<br />
3<br />
<br />
SB 4<br />
<br />
1<br />
<br />
Dương tính<br />
<br />
6<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015<br />
(CRP)<br />
<br />
Lui bệnh (n)<br />
<br />
0<br />
<br />
HTB nhẹ (n)<br />
<br />
1<br />
<br />
HTB vừa (n)<br />
<br />
1<br />
<br />
HTB cao (n)<br />
<br />
4<br />
<br />
Hồng cầu (T/L)<br />
<br />
3,74 ± 0,40<br />
<br />
Nồng độ Hb (g/L)<br />
<br />
125,14 ± 10,37<br />
<br />
Tốc độ lắng hồng cầu (mm/giờ)<br />
<br />
74,40 ± 33,96<br />
<br />
Nồng độ CRP (g/l)<br />
<br />
53,96 ± 33,52<br />
<br />
Nồng độ anti-CCP (U/l)<br />
<br />
54,05 ± 13,33<br />
<br />
Âm tính<br />
<br />
0<br />
<br />
Có<br />
<br />
6<br />
<br />
Không<br />
<br />
0<br />
<br />
Hội chứng Cushing<br />
do thuốc<br />
<br />
Có<br />
<br />
6<br />
<br />
Suy thượng thận<br />
do thuốc<br />
<br />
Có<br />
<br />
6<br />
<br />
Không<br />
<br />
0<br />
<br />
Có<br />
<br />
4<br />
<br />
Không<br />
<br />
2<br />
<br />
Sử dụng corticoid<br />
kéo dài<br />
<br />
Loãng xương<br />
<br />
(HTB: hoạt tính bệnh; SB: Steibroker).<br />
Cả 6 BN trong nghiên cứu là nữ, độ tuổi trung niên, yếu tố thấp và anti-CCP dương<br />
tính, điều này phù hợp với đặc điểm dịch tễ học của VKDT. Quá trình dùng corticoid<br />
kéo dài ở BN đều dẫn đến hội chứng Cushing và suy thượng thận do thuốc.<br />
Mặc dù, BN được điều trị tối ưu bằng MTX, nhưng đều có số lượng khớp đau,<br />
số lượng khớp sưng, nồng độ CRP, tốc độ lắng hồng cầu và hoạt tính bệnh cao, hình<br />
ảnh hủy xương trên X quang, ngược lại nồng độ Hb lại thấp. Trong các chỉ số này,<br />
hoạt tính bệnh cao, hình ảnh hủy xương trên X quang là những yếu tố tiên lượng nặng<br />
cho phép chỉ định điều trị sinh học khi đáp ứng không đầy đủ với MTX.<br />
Loãng xương làm tăng tỷ lệ tàn phế và khó khắc phục ở Việt Nam. Điều trị bằng<br />
tử vong ở BN VKDT. Ở BN VKDT có tác nhân sinh học như TCZ hy vọng kiểm<br />
dùng corticoid, ngoài vai trò hoạt hóa hủy soát hoạt tính bệnh, giảm liều và cắt<br />
cốt bào của hệ thống RANKL/OPG/Wnt corticoid, cải thiện mật độ xương. Tuy<br />
và các yếu tố nguy cơ khác như nữ giới, nhiên do nghiên cứu trong thời gian ngắn<br />
chế độ ăn thiếu canxi và vitamin D, sử nên chúng tôi chưa đánh giá được thay<br />
dụng corticoid kéo dài, đây là một thực tế đổi mật độ xương ở những BN này.<br />
Bảng 2: Biến đổi các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị.<br />
Th¸ng 1 (n = 6)<br />
<br />
th¸ng 2 (n = 6)<br />
<br />
th¸ng 3 (n = 6)<br />
<br />
Số lượng khớp đau<br />
<br />
14,40 ± 4,93<br />
<br />
9,20 ± 1,92<br />
<br />
4,80 ± 2,40<br />
<br />
Số lượng khớp sưng<br />
<br />
10,80 ± 4,60<br />
<br />
5,60 ± 0,89<br />
<br />
3,20 ± 1,30<br />
<br />
Điểm đau VAS (mm)<br />
<br />
76,00 ± 8,94<br />
<br />
48,00 ± 7,58<br />
<br />
25,00 ± 8,66<br />
<br />
DAS28 (CRP)<br />
<br />
5,33 ± 0,82<br />
<br />
4,20 ± 0,60<br />
<br />
3,19 ± 0,67<br />
<br />
DAS28 (ESR)<br />
<br />
5,21 ± 0,65<br />
<br />
3,25 ± 0,35<br />
<br />
3,01 ± 0,04<br />
<br />
CDAI<br />
<br />
30,25 ± 10,50<br />
<br />
20,75 ± 3,77<br />
<br />
13,88 ± 8,80<br />
<br />
SDAI<br />
<br />
25,50 ± 6,36<br />
<br />
21,00 ± 0,00<br />
<br />
12,10 ± 6,07<br />
<br />
56<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015<br />
Hồng cầu (T/L)<br />
<br />
3,74 ± 0,40<br />
<br />
3,95 ± 0,35<br />
<br />
4,15 ± 0,45<br />
<br />
Nồng độ Hb (g/l)<br />
<br />
125,14 ± 10,37<br />
<br />
135,00 ± 7,79<br />
<br />
137,40 ± 5,27<br />
<br />
Tốc độ lắng hồng cầu (mm/giờ)<br />
<br />
74,40 ± 33,96<br />
<br />
26,60 ± 5,20<br />
<br />
14,60 ± 15,88<br />
<br />
Nồng độ CRP (g/l)<br />
<br />
53,98 ± 33,52<br />
<br />
6,92 ± 2,77<br />
<br />
1,86 ± 2,42<br />
<br />
Sau điều trị 03 tháng, các chỉ số như<br />
số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng,<br />
điểm đau VAS, nồng độ CRP, tốc độ lắng<br />
hồng cầu, các chỉ số kết hợp đánh giá mức<br />
độ hoạt động bệnh DAS28 (CRP/ESR),<br />
CDAI, SDAI đều giảm. Ngược lại, số lượng<br />
hồng cầu và nồng độ Hb tăng. Riêng chỉ<br />
số DAS28 (CRP/tốc độ lắng hồng cầu)<br />
giảm ≤ 3,2, đạt mục tiêu kiểm soát hoạt<br />
tính bệnh ở BN VKDT giai đoạn muộn.<br />
<br />
BN. Phần lớn BN điều trị với liều 8 mg/kg,<br />
nồng độ CRP và tốc độ lắng hồng cầu<br />
đều trở về giá trị bình thường. Từ đó, các<br />
tác giả đưa ra kết luận tác nhân kháng<br />
IL-6 có hiệu quả cao và là công cụ triển<br />
vọng trong giảm hoạt tính bệnh VKDT.<br />
<br />
Ở Việt Nam, TCZ được sử dụng 05<br />
năm nay, tuy nhiên số lượng BN chưa<br />
nhiều. Theo nghiên cứu của Đặng Hồng<br />
Hoa [1], Nguyễn Mai Hồng [2], Phan Văn<br />
Nghiên cứu của Maini RN và CS Thuấn [3], TCZ (actemra) có hiệu quả cải<br />
(2006) [9] trên 359 BN VKDT hoạt động thiện đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở<br />
đáp ứng không đầy đủ với MTX cho thấy BN VKDT tốt hơn rõ rệt so với trước khi<br />
giảm chỉ số DAS28 sau 4 tuần ở tất cả điều trị.<br />
Bảng 3: Theo dõi các chỉ số sau điều trị TCZ.<br />
Th¸ng 1 (n = 6)<br />
<br />
Th¸ng 2 (n = 6)<br />
<br />
Th¸ng 3 (n = 6)<br />
<br />
AST (U/L)<br />
<br />
20,23 ± 3,54<br />
<br />
25,26 ± 4,64<br />
<br />
20,32 ± 2,44<br />
<br />
ALT (U/L)<br />
<br />
32,23 ± 4,54<br />
<br />
35,23 ± 5,74<br />
<br />
30,43 ± 1,87<br />
<br />
Cholesterol toàn phần (mmol/l)<br />
<br />
4,32 ± 0,30<br />
<br />
5,41 ± 0,87<br />
<br />
4,96 ± 0,68<br />
<br />
Triglycerid (mmol/l)<br />
<br />
1,75 ± 1,17<br />
<br />
2,36 ± 1,57<br />
<br />
2,56 ± 1,75<br />
<br />
LDL-C (mmol/l)<br />
<br />
2,55 ± 0,81<br />
<br />
3,30 ± 0,78<br />
<br />
3,25 ± 0,72<br />
<br />
HDL-C (mmol/l)<br />
<br />
1,43 ± 0,40<br />
<br />
1,36 ± 0,41<br />
<br />
1,40 ± 0,43<br />
<br />
0/6<br />
<br />
0/6<br />
<br />
0/6<br />
<br />
Nhiễm khuẩn<br />
<br />
Trong 6 BN nghiên cứu, chúng tôi thấy không có sự biến đổi về tính chất bệnh lý<br />
nồng độ chỉ số lipid, men gan, không xuất hiện nhiễm khuẩn huyết, lao phổi. Tuy nhiên,<br />
do nghiên cứu với số lượng BN hạn chế, thời gian ngắn nên chưa thể nhận định một<br />
cách chính xác độ an toàn của TCZ ở người Việt Nam.<br />
Maini RN và CS (2006) [9] thấy TCZ dung nạp tốt, có độ an toàn tương đương các<br />
tác nhân sinh học và thuốc ức chế miễn dịch khác. Sự biến đổi hình răng cưa của<br />
<br />
56<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
