intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Bước đầu khảo sát đột biến gen TP53 và IGHV trên bệnh bạch cầu mạn dòng lympho tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST
Báo xấu
25
lượt xem 4
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bạch cầu mạn dòng lympho là một bệnh lý ác tính được đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích tụ đơn dòng của các tế bào lympho B trưởng thành đồng biểu hiện CD5 và CD23. Bài viết bước đầu khảo sát đột biến gen TP53 và IGHV trên bệnh bạch cầu mạn dòng lympho tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bước đầu khảo sát đột biến gen TP53 và IGHV trên bệnh bạch cầu mạn dòng lympho tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học

  1. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 BƯỚC ĐẦU KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN TP53 VÀ IGHV TRÊN BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG LYMPHO TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Nguyễn Quốc Dũng1, Cao Văn Động1, Cao Sỹ Luân1, Nguyễn Tấn Bỉnh1, Phan Thị Xinh1 TÓM TẮT 51 sẽ giúp các bác sĩ phân nhóm tiên lượng chính Mục tiêu: Bước đầu khảo sát đột biến gen xác hơn và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho TP53 và tình trạng đột biến gen IGHV trên người từng NB BCMDL. bệnh (NB) BCMDL được chẩn đoán tại Bệnh Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng lympho, đột viện Truyền máu Huyết học (BVTMHM). biến gen TP53, tình trạng đột biến gen IGHV Phương pháp nghiên cứu: Mô tả loạt ca. Chúng tôi sử dụng các kỹ thuật PCR, giải trình tự SUMMARY (GTT) Sanger và phân tích trình tự gen TP53 và DETECTION OF TP53 GENE IGHV bằng phần mềm SeqScape và IMGT để MUTATION AND IGHV GENE xác định đột biến gen TP53 và tình trạng đột biến MUTATION STATUS IN CHRONIC gen IGHV trên BN được chẩn đoán BCMDL tại LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AT BVTMHH. BLOOD TRANSFUSION Kết quả: Từ tháng 12/2021 đến tháng HEMATOLOGY HOSPITAL 6/2022, chúng tôi thu thập được mẫu máu ngoại Objective: We initially investigated TP53 vi của 7 NB BCMDL để tiến hành giải trình tự gene mutation and IGHV gene mutation status in chuỗi DNA xác định đột biến gen TP53, tuy patients with chronic lymphocytic leukemia nhiên chưa ghi nhận trường hợp nào có đột biến (CLL) diagnosed at the Blood Transfusion and gen TP53. Tiếp theo, chúng tôi tiến hành khảo Hematology Hospital (BTH). sát tình trạng đột biến gen IGHV trên những NB Method: A case series. We used PCR này thì có 3 trường hợp không có đột biến gen techniques, Sanger sequencing and analyse TP53 IGHV (≥ 98% tương đồng với trình tự dòng and IGHV gene sequences by SeqScape and mầm) và 4 trường hợp có đột biến gen IGHV (< IMGT software to identify TP53 gene mutations 98% tương đồng với trình tự dòng mầm). and IGHV gene mutation status in patients Kết luận: Với kết quả xác định được đột diagnosed with CLL at BTH. biến gen TP53 và tình trạng đột biến gen IGHV Results: From December 2021 to June 2022, peripheral blood samples from 7 cases of CLL 1 were collected and performed DNA sequencing Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học to identify mutations in the TP53 gene, but no Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh cases of TP53 gene mutations were found. Next, Điện thoại: 0932.728.115 we determined the mutation status of IGHV gene Email: bsphanthixinh92@gmail.com on these patients, there were 3 cases without Ngày nhận bài: 01/8/2022 IGHV gene mutation (≥ 98% identity to Ngày phản biện khoa học: 01/8/2022 the germline sequence) and 4 cases with IGHV Ngày duyệt bài: 15/9/2022 423
  2. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU gene mutation (< 98% identity to so với NB không có bất thường gen TP53 the germline sequence). [4]. Các đột biến gen TP53 rất đa dạng gồm Conclusions: Thus, the TP53 gene mutation thêm nucleotide (insertion), mất bớt and the IGHV gene mutation status are useful nucleotide (deletion), đột biến vùng ghép nối markers for prognostic classification more (splice Site), đột biến sai nghĩa (missense), accurately and guide for an appropriate treatment đột biến vô nghĩa (nonsense) và các đột biến decision for each CLL patient. này có thể xảy ra trên toàn bộ vùng mã hóa Keywords: Chronic lymphocytic leukemia, từ exon 2 đến exon 11 của gen. TP53 gene mutation, IGHV gene mutation status Gen IGH mã hóa cho trình tự chuỗi nặng của phân tử Immunoglobulin, nằm trên NST I. ĐẶT VẤN ĐỀ 14q32.3 với chiều dài khoảng 1250 kb và Bạch cầu mạn dòng lympho (BCMDL) là được cấu tạo bởi các đoạn V, D, J và C. Tình một bệnh lý ác tính được đặc trưng bởi sự trạng đột biến vùng VH của gen IGH tăng sinh và tích tụ đơn dòng của các tế bào (IGHV) là một trong những dấu ấn tiên lympho B trưởng thành đồng biểu hiện CD5 lượng quan trọng trong BCMDL, nó ổn định và CD23 [6]. Đây là một thể bệnh không theo thời gian và ngay cả khi bệnh tiến triển; đồng nhất về diễn tiến, đáp ứng điều trị và độc lập với các dấu ấn lâm sàng và các thông thời gian sống toàn bộ (OS: Overal survival). Tình trạng bất thường về di truyền tế bào và số sinh học khác [8]. Dựa vào tình trạng đột phân tử là những cơ sở để giúp phân nhóm biến gen IGHV, có thể xác định được NB tiên lượng chính xác hơn trong BCMDL. BCMDL thuộc nhóm “Unmutated CLL” (U- Trong đó, đột biến gen TP53 và tình trạng CLL, ≥ 98% tương đồng với trình tự dòng đột biến gen IGHV đã được nhiều nhóm mầm) hay “Mutated CLL” (M-CLL, < 98% nghiên cứu trên thế giới chứng minh là tương đồng với trình tự dòng mầm) [9]. Việc những yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới tiên xác định được tình trạng đột biến gen IGHV lượng và kết quả điều trị bệnh BCMDL [7]. sẽ giúp bác sỹ lâm sàng có thể phân nhóm Gen TP53 nằm trên NST 17p13.1, có tiên lượng chính xác hơn và xác định phác đồ kích thước 22 kb, bao gồm 11 exon và 10 điều trị phù hợp đối với từng NB BCMDL. intron. Gen này mã hoá cho phân tử protein Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng p53 tham gia vào nhiều con đường truyền tín các kỹ thuật PCR, giải trình tự (GTT) Sanger hiệu quan trọng trong tế bào và được xem là và phân tích trình tự gen TP53 và IGHV để gen ức chế khối u quan trọng nhất ở người. xác định đột biến gen TP53 và tình trạng đột Trong bệnh BCMDL, đột biến TP53 được biến gen IGHV trên BN được chẩn đoán tìm thấy ở khoảng 10% người bệnh (NB) chưa điều trị và 25-50% NB tiến triển và BCMDL tại Bệnh viện Truyền máu Huyết kháng trị [1]. NB BCMDL bị bất hoạt gen học (BVTMHH). Kết quả thu được sẽ cung TP53 do mất nhánh ngắn nhiễm sắc thể cấp thông tin về hai dấu ấn phân tử có ý (NST) số 17 [del(17p)] hay do đột biến gen nghĩa rất quan trọng, giúp việc phân nhóm TP53 đều có thời gian sống không tiến triển tiên lượng và quyết định điều trị cho NB (PFS: Progression-free survival) và thời gian BCMDL tại bệnh viện được chính xác và sống toàn bộ (OS: Overal survival) kém hơn hiệu quả hơn. 424
  3. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU thành phần gồm PCR buffer, dNTP (250 M 2.1. Đối tượng nghiên cứu: cho mỗi loại), 2 mồi xuôi và ngược (0,5 M Nghiên cứu khảo sát trên NB mới được cho mỗi loại), 1,25U TaKaRa TaqTM chẩn đoán BCMDL tại BVTMHH từ tháng HotStart Polymerase (Takara, Nhật Bản) và 12/2021 đến tháng 6/2022. 50-100 ng gDNA. Phản ứng được thực hiện 2.2. Phương pháp nghiên cứu trên máy luân nhiệt Applied Biosystems 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 2720 Thermal Cycler (Life Technologies, Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca. Hoa Kỳ) với chương trình luân nhiệt bao 2.2.2. Phương pháp tiến hành gồm 980C trong 3 phút; theo sau là 42 chu kỳ Tách chiết genomic DNA: Tiến hành lấy của 980C trong 10 giây, 600C trong 20 giây 2 ml máu ngoại vi, cho vào ống chống đông và 720C trong 1,5 phút, sau đó kết thúc bằng EDTA. DNA bộ gen (gDNA) được tách chiết giai đoạn kéo dài sản phẩm ở 720C trong 3 bằng bộ kit ReliaPrep TM Blood gDNA phút. Sản phẩm PCR được điện di trên thạch Miniprep System (Promega, Mỹ) theo hướng agarose 1,5 %, nhuộm ethidium bromide và dẫn sử dụng của nhà sản xuất. quan sát dưới hệ thống chụp ảnh Geldoc-ItTM Phản ứng PCR khuếch đại gen TP53: (UVP, Mỹ). Mỗi tube PCR có thể tích 15 l chứa các Bảng 1: Kích thước sản phẩm PCR khuếch đại các exon của gen TP53 tương ứng theo từng cặp mồi. Kích thước sản phẩm PCR STT Cặp mồi sử dụng Vùng khuếch đại (bp) 1 TP53-g2F1/g4R1 Exon 2-4 1076 2 TP53-g5F2/g6R1 Exon 5-6 696 3 TP53-g7F1/g9R1 Exon 7-9 1175 4 TP53-g10F1/g11R3 Exon 10-11 1470 Phản ứng Multiplex-PCR khuếch đại bằng điện di trên thạch agarose 2%, nhuộm vùng gen IGHV: Mỗi tube PCR có thể tích ethidium bromide và quan sát dưới hệ thống 20 µl chứa các thành phần gồm PCR buffer, chụp ảnh Geldoc-ItTM (UVP, Mỹ), kích dNTP (200 µM), hỗn hợp mồi xuôi VH(L) thước sản phẩm PCR mục tiêu là khoảng 520 mix và một mồi ngược JH (0,2 µM cho mỗi bp. loại), 0,75U TaKaRa TaqTM HotStart Tinh sạch sản phẩm PCR: Sử dụng Polymerase (Takara, Nhật Bản) và 50-100 ng ExoSAP-IT™ PCR Product Cleanup gDNA. Phản ứng được thực hiện trên máy Reagent (Thermo Fisher Scientific) để tinh luân nhiệt Applied Biosystems 2720 Thermal sạch sản phẩm PCR nếu sản phẩm PCR chứa Cycler (Life Technologies, Hoa Kỳ) với trình tự mục tiêu và không có băng phụ. Mỗi chương trình luân nhiệt bao gồm 980C trong tube PCR chứa 5 µl sản phẩm PCR và 2 µl 3 phút; theo sau là 38 chu kỳ của 980C trong ExoSap. Phản ứng thực hiện trên máy 10 giây, 680C trong 1,5 phút và kết thúc bằng Applied Biosystems 2720 Thermal Cycler giai đoạn kéo dài sản phẩm ở 720C trong 3 (Life Technologies, Hoa Kỳ) với chương phút. Sản phẩm PCR sau đó được phát hiện trình luân nhiệt bao gồm 370C trong 15 phút 425
  4. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU và 800C trong 15 phút. Trong trường hợp có IGHV thì sau khi phân tích bằng phần mềm băng phụ, sản phẩm PCR sẽ được cắt gel và SeqScape sẽ được phân tích tiếp bằng phần tinh sạch bằng kit GFX PCR DNA and Gel mềm IMGT để xác định tình trạng đột biến Band Purification (Thermo Fisher Scientific). gen IGHV. Giải trình tự chuỗi DNA: Sản phẩm PCR sau khi tinh sạch sẽ được thực hiện phản ứng III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU cycle sequencing với BigDye® Terminator 3.1. Đặc điểm NB BCMDL trong v3.1 Cycle Sequencing kit (Applied nghiên cứu Biosystems, Mỹ) theo hai chiều xuôi và Từ tháng 12/2021 đến tháng 6/2022 có 7 ngược (sử dụng mồi PCR). Trình tự DNA NB được chẩn đoán BCMDL. Trong đó, nam được đọc bằng máy ABI 3130 Genetic giới chiếm 71% và nữ giới chiếm 29%; độ Analyzer, với POP-7 polymer và capillary 50 tuổi trung bình của NB trong nghiên cứu là cm (Applied Biosystems, Mỹ). Kết quả GTT 67,14 tuổi với tuổi thấp nhất là 54 tuổi và cao sẽ được phân tích bằng phần mềm SeqScape nhất là 73 tuổi. (Life Technologies, Hoa Kỳ) để xác định đột 3.2. Kết quả khuếch đại gen TP53 và biến đối với gen TP53. Còn đối với gen IGHV Hình 1: Kết quả điện di sản phẩm PCR gen TP53 và IGHV Chúng tôi đã thực hiện phản ứng PCR TP53 sử dụng cặp mồi TP53-g10F1/g11R3. khuếch đại thành công gen TP53 và vùng Giếng số 9, 10: sản phẩm PCR khuếch đại gen IGHV trên mẫu của toàn bộ 7 NB trong gen IGHV sử dụng hỗn hợp mồi VH(L) mix nghiên cứu (Hình 1). – JH. Trong đó, L: 100 bp ladder; 1, 3, 5, 7, Giếng số 1, 2: sản phẩm PCR khuếch đại 9: mẫu NB; 2, 4, 6, 8, 10: chứng âm. gen TP53 sử dụng cặp mồi TP53-g2F1/g4R1. 3.3. Kết quả xác định đột biến gen Giếng số 3, 4: sản phẩm PCR khuếch đại gen TP53 trên bệnh BCMDL TP53 sử dụng cặp mồi TP53-g5F2/g6R1. Phân tích dữ liệu GTT bằng phần mềm Giếng số 5, 6: sản phẩm PCR khuếch đại gen SeqScape trên mẫu của 7 NB cho thấy tất cả TP53 sử dụng cặp mồi TP53-g7F1/g9R1. các trường hợp đều không phát hiện đột biến Giếng số 7, 8: sản phẩm PCR khuếch đại gen gen TP53. 426
  5. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 Hình 2: Kết quả điện di sản phẩm PCR và GTT gen TP53 (NB CLL-03) 3.4. Kết quả xác định tình trạng đột biến gen IGHV trên bệnh BCMDL Sau khi thực hiện phản ứng PCR khuếch đại thành công vùng gen IGHV, chúng tôi cũng tiến hành GTT và phân tích trình tự bằng phần mềm SeqScape và IMGT để xác định được kiểu tái sắp xếp (TSX) gen và tình trạng đột biến gen IGHV ở mỗi NB (Hình 3). Hình 3: Kết quả GTT và phân tích bằng phần mềm IMGT (NB CLL-03) 427
  6. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU (A) Kết quả GTT và phân tích trình tự phù hợp với từng vùng gen đã được khuếch của NB CLL-03 sử dụng mồi JH xác định đại. kiểu gen là IGHV3-48 với tỷ lệ tương đồng Gen TP53 có vai trò quan trọng trong là 97,22%. (B) Kết quả GTT và phân tích kiểm soát sự phân chia và chết theo chương trình tự của NB CLL-03 sử dụng mồi trình của tế bào (apoptosis). Phần lớn các gen VH3(L) cũng cho kết quả kiểu gen là ức chế khối u thường bị bất hoạt do đột biến IGHV3-48 với tỷ lệ tương đồng là 97,22%. mất đoạn hoặc cắt cụt (truncating) nên không Dựa vào điểm “cut off” là 98% tương biểu hiện protein. Các đột biến phổ biến và đồng với trình tự dòng mầm của gen IGHV, đặc trưng nhất ở TP53 là đột biến sai nghĩa chúng tôi xác định được số lượng NB U-CLL (missense) trong vùng liên kết DNA. Một và M-CLL chiếm tỉ lệ lần lượt là 3 NB (43%) nghiên cứu trên BCMDL cho thấy del (17p) và 4 NB (57%). thường đi kèm với đột biến TP53 và cả hai loại đột biến này đều có thể xảy ra độc lập IV. BÀN LUẬN với tần suất khác nhau tùy vào từng nhóm BCMDL là một bệnh có diễn tiến không NB cụ thể [5]. Trong nghiên cứu này, chúng đồng nhất, khó dự đoán sự tiến triển của tôi chưa phát hiện NB BCMDL mang đột bệnh, đặc biệt ở các NB được chẩn đoán ở biến TP53. Theo kết quả nghiên cứu của giai đoạn sớm. Hệ thống phân loại giai đoạn Thorsten Zenz và cộng sự năm 2010 cho thấy bệnh dựa trên đặc điểm lâm sàng (Rai và chỉ có 28 NB BCMDL mang đột biến TP53 Binet) là tiêu chuẩn vàng trong tiên lượng trên tổng số 328 NB tham gia khảo sát, BCMDL trong hơn 40 năm qua. Tuy nhiên, chiếm 8,5% [10]. Do đó, có thể do tần suất hai hệ thống này không thể dự đoán được đột biến TP53 thấp ở những NB chưa điều trị diễn tiến bệnh. Do đó, việc phát hiện ra cũng như số lượng mẫu được khảo sát trong những dấu ấn tiên lượng mới trong BCMDL nghiên cứu này chưa đủ lớn nên chúng tôi có ý nghĩa rất quan trọng, trong đó có đột chưa phát hiện NB mang đột biến TP53. Vì biến gen TP53 và tình trạng đột biến gen vậy, để có thể phát hiện NB BCMDL mang IGHV [8]. đột biến TP53 cần tiến hành khảo sát trên cỡ Để GTT DNA thì cần sử dụng mẫu lớn hơn (từ 35 mẫu trở lên). polymerase có độ trung thực cao nên trong Khi NB BCMDL được xác định không nghiên cứu này, tất cả phản ứng PCR được có bất thường TP53 thì cần khảo sát tình thực hiện với TaKaRa TaqTM HotStart trạng đột biến gen IGHV để có thể xác định Polymerase (Takara, Nhật Bản), là một NB thuộc nhóm U-CLL hay M-CLL. Các polymerase có độ trung thực cao. Trong 7 nghiên cứu chỉ ra rằng NB U-CLL có tiên mẫu NB được khảo sát thì kết quả điện di sản lượng xấu hơn so với NB M-CLL, cụ thể các phẩm PCR cho thấy hầu hết các mẫu đều chỉ trường hợp U-CLL có thời gian từ lúc chẩn có một băng duy nhất và có kích thước phù đoán đến khởi động điều trị (TTFT: time-to- hợp với kích thước trình tự mục tiêu. Sản first treatment) và OS ngắn hơn so với M- phẩm PCR được GTT bằng kỹ thuật GTT CLL. Đặc biệt, NB M-CLL được hóa trị liệu Sanger trên hệ thống ABI 3130 Genetic cho thấy có PFS và OS dài hơn so với NB U- Analyzer cho kết quả trình tự chuỗi DNA CLL [2]. Trong nghiên cứa của chúng tôi, 3 NB được xác định là U-CLL (43%); 4 NB 428
  7. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 còn lại được xác định là M-CLL (57%). Mặc lymphocytic leukemia. Blood, dù số lượng mẫu được khảo sát còn hạn chế 1999;94(6):1848-54 nhưng tỷ lệ này cho thấy sự tương đồng với 4. Hartmut Döhner, M.D., Stephan một số nghiên cứu khác trên thế giới, chẳng Stilgenbauer, M.D., Axel Benner, et al. hạn như trong nghiên cứu của Hamblin TJ và Genomic Aberrations and Survival in cộng sự trên 84 NB cho thấy tỉ lệ NB U-CLL Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J và M-CLL chiếm tỉ lệ lần lược là 45% và Med, 2000;343:1910-1916 55% [3]. 5. M López-Guerra, S Xargay-Torrent, L Rosich, et al. The gamma-secretase inhibitor V. KẾT LUẬN PF-03084014 combined with fludarabine Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ NB antagonizes migration, invasion and không có đột biến gen IGHV (U-CLL) là angiogenesis in NOTCH1-mutated CLL 43% và có đột biến gen IGHV (M-CLL) là cells. Leukemia, 2015;29(1):96-106. 57%; chưa phát hiện NB mang đột biến 6. Michael Hallek, Bruce D. Cheson, Daniel TP53. Như vậy, chúng tôi đã thành công Catovsky, et al. iwCLL guidelines for bước đầu trong việc khảo sát đột biến gen diagnosis, indications for treatment, response TP53 và tình trạng đột biến gen IGHV giúp assessment, and supportive management of phân nhóm tiên lượng và lựa chọn phác đồ CLL. Blood, 2018;131(25):2745-2760 điều trị phù hợp cho NB BCMDL. 7. Michael Hallek, Othman Al-Sawaf. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update TÀI LIỆU THAM KHẢO on diagnostic and therapeutic procedures. 1. David Gonzalez, Pilar Martinez MD, American Journal of Hematology, Rachel Wade, et al. Mutational status of the 2021;96(12):1679-1705 TP53 gene as a predictor of response and 8. Sutton LA, Hadzidimitriou A, Baliakas P, survival in patients with chronic lymphocytic et al. Immunoglobulin genes in chronic leukemia: results from the LRF CLL4 trial. J lymphocytic leukemia: key to understanding Clin Oncol, 2011,29(16):2223-9. the disease and improving risk stratification. 2. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long- Haematologica, 2017;102(6):968-971. term remissions after FCR 9. Xose S. Puente, Magda Pinyol, Víctor chemoimmunotherapy in previously Quesada, et al. Whole-genome sequencing untreated patients with CLL: updated results identifies recurrent mutations in chronic of the CLL8 trial. Blood, 2016;127(2):208- lymphocytic leukaemia. Nature, 15. 2011;475(7354):101-5. 3. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. 10. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 Unmutated Ig V(H) genes are associated with mutation and survival in chronic lymphocytic a more aggressive form of chronic leukemia. J Clin Oncol, 2010;28(29):4473-9. 429
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
3=>0