Cấu trúc sinh học phân tử của HBV - Ý nghĩa lâm sàng

Chia sẻ: Than Kha Tu | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:38

Thêm vào BST

Báo xấu

666
lượt xem 169
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

-HBV thuộc họ Hepadaviridae, là một loại virus hướng gan có cấu trúc DNA. Đây là một loại virus gây bệnh cho người và một số loài linh trưởng khác. -Theo huyết thanh bệnh nhân ở giai đoạn hoạt động nhân đôi của virus,người ta tìm thấy 3 hình dạng khác nhau của virus + tiểu thể dance (còn gọi là virion hoàn chỉnh) + cấu trúc hình cầu + cấu trúc hình ống

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cấu trúc sinh học phân tử của HBV - Ý nghĩa lâm sàng

CẤU TRÚC SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA HBV Ý NGHĨA TRONG LÂM SÀNG ĐẶNG THỊ NGA
DỊCH TỂ
LỊCH SỬ VỀ BỆNH VIÊM GAN DO VIRUS B Hippocrate (thế kỷ thứ V trước công nguyên) Hippocrate 1898 được gọi là bệnh Botkin 1898 đư 1963 Bruch Blumberg đã tìm thấy một loại KT trong máu của bệnh 1963 Bruch Blumberg nhân bị haemophili đã được truyền máu nhiều lần. KT này phản ứng lại với KN trong mẫu huyết thanh của một thổ dân châu Úc (được gọi là KN Au - Australia antigen). Sau đó KN này được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân bị VGSV . Ngày nay KN Au được xác đư định chính là KN bề măt của VGSV B, viết tắt là HBsAg Năm 1970 Dane, J.Cameron và cộng sự đã phân lập được HBV 1970 J.Cameron hoàn chỉnh gọi là tiểu thể Dane, và từ đây người ta phát hiện nhiều dấu ấn khác của HBV như HBeAg, anti-HBe, HBcAg, anti-HBc
HBV HBV HBV thuộc họ HBV thu Hepadaviridae, là một loại virus hướng gan có cấu trúc DNA. Đây là một loại virus gây bệnh cho người và một số loài linh trưởng khác Trong huyết thanh bệnh nhân ở giai đoạn hoạt động nhân đôi của virus, người ta tìm thấy 3 hình dạng khác nhau của virus - Tiểu thể Dane (còn gọi là virion hoàn chỉnh) - Cấu trúc hình cầu - Cấu trúc hình ống
CẤU TRÚC BỘ GEN CỦA HBV HBV cá một phần vỏ với 3 loại protein S,M,L (KN HBsAg) Một phần nhân với - Màng bọc protein gọi là capside - Sợi đôi DNA Phần nhân và màng bọc này gọi là nucleocapsid (đủ thành phần để cấu tạo một virion) Cả phần vỏ và phần nucleocapside tạo ra một virion thực sự
CẤU TRÚC BỘ GEN CỦA HBV Bộ gen của HBV được cấu tạo đư từ một phân tử DNA vòng, có khoảng 3200 nucleotide (3,2 kb). DNA này bao gồm hai chuỗi, có chiều dài khác nhau: * Chuỗi dài nằm ngoài, (kí hiệu là L) có tính cực âm (-), tạo nên một vòng liên tục có chiều dài cố định 3200 nucleotide và gần như khép kín (3,2 kb) mã hoá cho các thông tin di truyền của siêu vi. * Chuỗi ngắn nằm trong, (kí hiệu là S) có tính cực dương (+), chiều dài thay đổi từ 50- 100% chiều dài của bộ gen.
CẤU TRÚC BỘ GEN CỦA HBV Đặc điểm DNA của HBV là ở chổ không phải xoắn 2 vòng như các DNA của các virus khác mà chỉ xoắn một đoạn cuối và xếp thành hình tròn DNA của HBV không sao chép thẳng thành một DNA của virus mới khi vào DNA trong tế bào gan, mà lại sao chép qua bước tạo ra 2 sợi mRNA nhờ RNA của tế bào kí chủ 2 sợi mRNA này được gọi là tiền genome, chứa đựng toàn bộ thông tin di truyền của virus. Từ 2 sợi mRNA này sẽ tổng hợp các thành phần của virion, và lúc này thì virion lại có DNA polymerase để sao chép từ mRNA ra DNA của hệ gen (tiến trình sao chép ngược). Như vậy DNA polymerase tác dụng như một men Nh sao chép ngược Khi sợi DNA dài đã hình thành thì sợi mRNA cũng tự phá hủy. Quá trình nhân đôi của sợi DNA được bắt đầu tại trình tự DR2 của sợi đầu và được tiếp tục đư nhờ sự khép vòng của sợi DNA. Sợi ngắn DNA có độ dài khác nhau do hoạt động của DNA polymerase, vì khi phần capside được bao bọc sẽ làm gián đoạn hoạt động của DNA polymerase
CẤU TRÚC BỘ GEN CỦA HBV Quy luật kinh điển là một Quy gen-một protein, nhưng ở đây số lượng nucleoside của HBV rất ít, chỉ 3200, vì vậy các đoạn gen gối chồng lên nhau ; người ta đã xác định có 4 đoạn gen kí hiệu là S, C, P, X.
TỔ CHỨC BỘ GEN HBV Chỉ có sợi DNA (-) mới được mã hoá. Trên sợi DNA này có 4 đoạn gen tương ứng với 4 khung dọc mở (opening reading frame) là các vùng mã hoá để tổng hợp các protein của siêu vi như protein bề mặt, protein của lõi, polymerase và protein X, qua trung gian của các mRNA; có nhiều dài thay đổi lần lượt là 2,1kb; 2,4kb; 3,5kb và 0,5 kb.
TỔ CHỨC BỘ GEN HBV Gen pre-S1, pre-S2 và S: tổng Gen S2 hợp protein của KN bề mặt (HBsAg). Gen pre-C và C: tổng hợp protein của KN lõi (HBcAg và HBeAg) Gen X: tổng hợp Protein có tác dụng chuyển hoạt hoá (transactivation). Gen P tổng hợp Polymerase Gen
Gen S Bao gồm vùng S, Pre-S1 Bao và Pre-S2 mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt hay HBsAg. Vùng S và Pre-S2 có S2 chiều dài cố định trong khi đó vùng Pre-S1 có chiều dài thay đổi tùy theo từng phân typ khác nhau Gen S
Gen S Gen S tổng hợp nên protein S (Small) có chiều dài 24kd gồm 226 acid Gen amin. Protein này gồm hai thành phần này là p24 và Gp27 (Glycoprotein) (Glycoprotein) đây là protein chủ yếu vì nó chiếm đa số Đoạn S và Pre-S2 tổng hợp protein M (Medium) có chiều dài 33 kd gồm281 acid amin. Protein này gồm hai loại Glycoprotein là Gp33 và Gp 36. Vùng Pre-S2 có vai trò giúp cho siêu vi bám dính và xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ nó liên kết với một loại albumin được trùng hợp trong huyết thanh đư người, đồng thời trên tế bào gan cũng có các thụ thể gắp với albumin trùng hợp trong huyết thanh người pHSA (Polymerized Human Serum Albumin ). Nếu trên tế bào gan thiếu các thụ thể này thì có thể làm cho tế bào gan có khả năng đề kháng với sự nhiễm HBV. Gen S, Pre-S1 và Pre_S2 tổng hợp protein L (Large) có chiều dài 39 kd gồm 2 loại p39 và Gp42. Chuỗi protein Pre-S1 có chiều dài thay đổi tùy theo từng phân typ khác nhau; đây là vùng chủ yếu mà các thụ thể trên bề mặt của tế bào gan sẽ liên kết với siêu vi, giúp siêu vi xâm nhập vào trong tế bào.
Protein bề mặt hay HBsAg Protein Cả 3 loại protein này hiện diện với số lượng khác nhau trên bề protein mặt của virion, trong đó Protein S chiếm đa số. Protein M chiếm 5 đến 10% và Protein L chiếm 20% trong vỏ bọc của virion
Protein bề mặt hay HBsAg Protein Nguời ta phát hiện vùng S có ít nhất Ngu 5 quyết định khàng nguyên của HBsAg HBsAg. Tùy theo sự phân bố của các a quyết định kháng nguyên này mà người ta phân biệt ra các phân typ khác nhau. ad ay Mỗi phân typ đều có chung phần quyết định kháng nguyên a và khác adw adr ayw ayr nhau tùy theo sự ghép cặp của các quyết định kháng nguyên d hoặc y ghép với w hoặc r để tạo nên các a1-2dw a3dw a1yw a2-1yw a2-3yw a3yw phân typ như adw, ayw, adr, ayr. Chính vùng a có liên quan đến tính miễn dịch vì nó quyết định cho sự tổng hợp Anti HBs
Protein bề mặt hay HBsAg HBsAg in Cytoplasm of HBsAg Ground Glass Hepatocytes
GEN C GEN Gen C gồm vùng C và pre-C Nếu quá trình đọc mã thực hiện suốt chiều dài của đoạn pre-C và C sẽ tổng hợp được HBeAg. Các nucleotide đầu tiên của vùng pre-C sẽ mã hóa cho việc tạo nên một đoạn peptide tín hiệu. Đoạn peptide tín hiệu này giúp cho HBeAg được bài tiết qua hệ thống lưới nội bào của tế bào gan, đồng thời cũng giúp cho kháng nguyên này hòa tan được trong huyết thanh. Vì vậy đư HBeAg được gọi là KN hòa tan. KN này không tham gia vào cấu trúc của virion và chức năng của nó chưa được biết rõ. Sự hiện diện của HBeAg phản ảnh tình trạng nhân đôi của siêu vi và có liên quan đến tính lây nhiễm Nếu quá trình đọc mã chỉ đi suốt đoạn C thì sẽ tổng hợp nên KN lõi hay còn gọi là HBcAg. HBcAg không có đoạn peptide tín hiệu nên nó không được bài tiết ra khỏi tế bào gan, do đó không thể tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân
HBcAg HBcAg HBcAg in Nuclei and Cytoplasm HBcAg
GEN P GEN Gen P chiếm 80% chiều dài của bộ gen Gen chi Sản phẩm của gen P là một men vừa có hoạt tính DNA polymerase phụ thuộc RNA, vừa có hoạt tính DNA polymerase phụ thuộc DNA DNA polymerase được dùng để tổng DNA đư hợp một DNA mới từ RNA tiền genome (sợi RNA này được tạo ra từ khuôn mẫu DNA của HBV dưới tác dụng của RNA polymerase của tế bào gan) Như vậy sản phẩm của gen P liên quan đến cơ chế sao chép ngược của virus, và tham gia một phần vào việc tạo ra capside bao bọc bên ngoài cấu trúc của tiền genome
Cấu trúc và chức năng của Polymerase Gen P mã hóa để tổng hợp polymerase của virus. Men này có đặc tính Gen mã tương tự như các men sao chép ngược khác. Cấu trúc của polymerase bao gồm: Ở đầu N-tận của polymerase của virus có một acid amin là Tyrosin tương đối hằng định, được sử dụng làm chất mồi (primase) để khởi đư phát quá trình tổng hợp DNA của virus Tiếp theo là vùng “khoảng trống” (Spacer) có trình tự rất thay đổi, nó giúp cho men này không thay đổi chức năng khi có đột biến xãy ra. Kế đến là vùng có hoạt tính của men sao chép ngược, bao gồm một trình tự các a.amin tương đối hằng định đó là Tyrosin-Methionin- Asparagin-Asparagin. Trình tự này có lẽ là vị trí xúc tác của men sao chép ngược Ở đầu C-tận là vùng của men Ribonuclease H (RNase H), có chức năng làm thoái biến khuông RNA trong lúc tổng hợp sợi DNA(-)
GEN X GEN Chức năng của gen này vẫn chưa được biết chính xác, nhưng có lẽ nó đóng vai trò chuyển hoạt hóa (transactivation) trong quá trình nhân đôi của virus. Sự chuyển hoạt hóa như vậy có thể làm tăng sự nhân lên của HBV và cả những virus ngoài HBV như HIV Protein X còn có liên quan đến sự điều hòa quá trình tăng trưởng Protein còn của tế bào, cho nên có vai trò trong cơ chế sinh ung thư của tế bào gan bị nhiễm