Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh không có gammaglobuline máu liên kết nhiễm sắc thể giới tính X

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG<br /> BỆNH KHÔNG CÓ GAMMAGLOBULINE MÁU LIÊN KẾT<br /> NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH X<br /> Nguyễn Thị Vân Anh1, Lê Thị Minh Hương1, Lê Thanh Hải1,<br /> Vũ Văn Quang2, Nguyễn Thanh Bình1,3, Ngô Diễm Ngọc1,<br /> Nguyễn Phương Mai1, Thục Thanh Huyền1, Nguyễn Ngọc Quỳnh Lê1<br /> 1<br /> <br /> Bệnh viện Nhi Trung ương; 2Trường Đại học Y Dược Hải Phòng; 3Trường Đại học Y Hà Nội<br /> <br /> Suy giảm miễn dịch bẩm sinh thể không có Gammaglobulin máu liên kết giới tính X (XLA) là bệnh bẩm<br /> sinh di truyền do đột biến nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X, gây nhiễm khuẩn nặng, tái diễn thậm chí tử<br /> vong. Bệnh có thể chữa được nếu được chẩn đoán sớm và điều trị bằng truyền Gammaglobulin máu định kì<br /> thích hợp. Nghiên cứu mô tả 20 bệnh nhân từ 19 gia đình được chẩn đoán bệnh XLA tại bệnh viện Nhi<br /> Trung Ương, giải trình tự gene bằng phương pháp Sanger sequencing in Seattle Children’s Hospital. Tuổi<br /> trung bình là 7,7 tuổi (từ 2 - 16,5 tuổi), khởi phát nhiễm trùng trung bình lúc 9,1 tháng; 60% bệnh nhân được<br /> chẩn đoán trước 5 tuổi. Các bệnh nhiễm trùng thường gặp trước khi trẻ được chẩn đoán là: nhiễm khuẩn<br /> đường hô hấp (95%, trong đó có 70% viêm phổi, 75% viêm tai giữa), 55% bệnh nhân đã từng nhiễm khuẩn<br /> nặng (nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm não). 55% bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh. Nồng<br /> độ IgG trung bình trước chẩn đoán là 0,58 g/L, số lượng tế bào lympho B trung bình là 15,45 tế bào/mm3.<br /> Đột biến gen BTK được tìm thấy ở 17/20 bệnh nhân. Triệu chứng nhiễm khuẩn hô hấp tái diễn, nhiễm khuẩn<br /> nặng và tiền sử gia đình có người mắc bệnh XLA hoặc tử vong sớm do nhiễm khuẩn nặng là dấu hiệu quan<br /> trọng để nghĩ tới bệnh XLA.<br /> Từ khoá: suy giảm miễn dịch bẩm sinh, thiếu hụt miễn dịch dịch thể, bệnh XLA, Bệnh Bruton<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Không có gammaglobulin di truyền liên kết<br /> <br /> đoán muộn, dẫn tới nhiều biến chứng và di<br /> <br /> giới tính X (X-linked Agammaglobulinemia -<br /> <br /> chứng nặng nề [4].<br /> Tỷ lệ mắc bệnh XLA thay đổi ở nhiều quần<br /> <br /> XLA) là bệnh di truyền do đột biến gene Btk<br /> nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X ở vị trí Xq<br /> <br /> thể nghiên cứu khác nhau. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ<br /> này là 11,25 trên 100.000 dân [5]. Chẩn đoán<br /> <br /> 21.3 - q 22 [1; 2]. Đột biến này gây nên giảm<br /> hoặc mất chức năng của protein Btk khiến cho<br /> <br /> bệnh dựa trên các dấu hiệu lâm sàng nhiễm<br /> khuẩn tái diễn, nồng độ kháng thể giảm nặng<br /> <br /> tế bào lympho B không thể biệt hóa hoặc<br /> trưởng thành được, dẫn đến cơ thể bị thiếu<br /> <br /> trong máu ngoại vi và số lượng tế bào lympho<br /> <br /> hụt hoặc không có kháng thể [3]. Do đó, người<br /> <br /> B giảm dưới 2%. Chẩn đoán xác định được<br /> thiết lập khi có kết quả đột biến gene BTK [6].<br /> <br /> bệnh thường xuyên bị nhiễm khuẩn sớm,<br /> nặng và tái diễn thường xuyên. Đa số các<br /> <br /> Trên thế giới, bệnh nhân XLA đã được<br /> chẩn đoán và nghiên cứu từ những năm 50<br /> <br /> bệnh nhân không được chẩn đoán hoặc chẩn<br /> <br /> của thế kỉ XX. Đa số các bệnh nhân XLA<br /> được phát hiện sớm, điều trị kịp thời và có<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Thị Vân Anh, Bệnh viện Nhi<br /> <br /> cuộc sống tương đối khỏe mạnh. Tại Việt<br /> <br /> Trung ương<br /> <br /> Nam, có rất ít các báo cáo về bệnh XLA. Năm<br /> 2010, trẻ bị bệnh XLA đầu tiên được chẩn<br /> <br /> Email: bacsivananh@yahoo.com<br /> Ngày nhận: 18/10/2018<br /> Ngày được chấp thuận: 20/11/2018<br /> <br /> TCNCYH 117 (1) - 2019<br /> <br /> đoán sơ bộ bằng xét nghiệm định lượng<br /> <br /> 93<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> kháng thể và xác định dấu ấn màng tế bào.<br /> <br /> + Xuất hiện các đợt nhiễm vi khuẩn tái diễn<br /> <br /> Điều này cho thấy thực tế là nhiều bệnh nhân<br /> XLA không được chẩn đoán, chuẩn đoán<br /> <br /> trong năm năm đầu đời.<br /> + Nồng độ IgG, IgM và IgA ≤ - 2 độ lệch<br /> <br /> muộn hoặc nhầm. Vì vậy chúng tôi tiến hành<br /> đề tài này với mục tiêu:<br /> <br /> chuẩn với nồng độ ở trẻ bình thường cùng<br /> lứa tuổi.<br /> <br /> 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của trẻ mắc<br /> bệnh không có gammaglobulin máu liên kết<br /> <br /> + Không có kháng thể kháng hồng cầu Anti<br /> -A và Anti-B trong máu và/hoặc đáp ứng kém<br /> <br /> giới tính X (XLA) tại Bệnh viện Nhi Trung<br /> <br /> với vaccine.<br /> <br /> ương.<br /> 2. Phân tích xét nghiệm miễn dịch và phân<br /> <br /> 1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: một trong các<br /> tiêu chuẩn sau<br /> <br /> tích đột biến gen Bruton Tyrosine Kinase ở<br /> các đối tượng nghiên cứu trên.<br /> <br /> II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> 1. Đối tượng<br /> 1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân<br /> Chúng tôi áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán<br /> bệnh không có gammaglobulin di truyền liên<br /> kết giới tính X (XLA) theo tiêu chuẩn của<br /> European Society for Immunodeficiencies năm<br /> 1999 [6].<br /> - Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định: bệnh<br /> nhân nam có số lượng tế bào lympho B<br /> CD19+ ≤ 2% và ít nhất một tiêu chuẩn sau:<br /> + Tìm thấy đột biến trên gen Btk (Bruton<br /> tyrosine kinase).<br /> + Anh, em trai cùng mẹ của bệnh nhân,<br /> cậu và bác trai bên mẹ, hoặc cháu trai bên mẹ<br /> có số lượng tế bào lympho B CD19+ ≤ 2%.<br /> + Không có Btk mRNA trong mẫu phân tích<br /> mARN của bạch cầu hạt trung tính và bạch<br /> cầu đơn nhân theo phương pháp Northern<br /> blot analysis.<br /> + Không có protein Btk trong tế bào bạch<br /> cầu mono hoặc tiểu cầu.<br /> <br /> - Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch thứ<br /> phát do HIV, thuốc hoặc hóa chất.<br /> - Bệnh nhân hoặc người nhà không chấp<br /> thuận tham gia nghiên cứu.<br /> 1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:<br /> nghiên cứu thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung<br /> ương từ tháng 6/2015 đến tháng 6/2017.<br /> 2. Phương pháp<br /> 2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả.<br /> 2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: lựa chọn tất cả<br /> các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán;<br /> chúng tôi có được 20 bệnh nhân trong thời<br /> gian nghiên cứu.<br /> 2.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập<br /> số liệu<br /> - Mỗi bệnh nhân có 1 bệnh án thống nhất<br /> để thu thập thông tin.<br /> - Tiền sử bản thân: khai thác tuổi khởi phát<br /> nhiễm khuẩn, cơ quan nhiễm khuẩn, tần suất<br /> và vị trí nhiễm khuẩn, tại tất cả các cơ quan,<br /> mức độ nặng, di chứng, ảnh hưởng tới phát<br /> triển thể chất. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm<br /> khuẩn như: viêm phổi, viêm khớp, viêm tai<br /> giữa, viêm não màng não, nhiễm khuẩn ngoài<br /> <br /> - Tiêu chuẩn chẩn đoán gần chắc chắn<br /> <br /> da, áp xe cơ, nhiễm khuẩn huyết, viêm não<br /> màng não, dựa vào chẩn đoán của các bác sỹ<br /> <br /> (possible): Bệnh nhân nam có số lượng tế bào<br /> <br /> tại nơi bệnh nhân được thăm khám. Chỉ có<br /> <br /> lympho B CD19+ ≤ 2% và ít nhất một tiêu<br /> <br /> biểu hiện nhiễm khuẩn trên (viêm muĩ họng,<br /> viêm thanh quản) là chủ quan của bệnh nhân.<br /> <br /> chuẩn sau:<br /> 94<br /> <br /> TCNCYH 117 (1) - 2019<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> - Tiền sử gia đình: bệnh nhân có anh trai<br /> hoặc em trai hoặc có anh/em họ là nam giới con của em gái hoặc chị gái của mẹ; em trai<br /> hoặc anh trai của mẹ được chẩn đoán bệnh<br /> Không có Gammaglobulin máu liên kết nhiễm<br /> sắc thể giới tính X hoặc nhiễm khuẩn nặng, tái<br /> diễn và tử vong từ khi còn nhỏ do.<br /> - Khám lâm sàng: phát hiện các biểu hiện,<br /> cơ quan nhiễm khuẩn, các di chứng về thần<br /> kinh, hô hấp. Khám dấu hiệu thực thể: thiểu<br /> sản Amydal và hệ hạch bạch huyết ngoại vi.<br /> - Cận lâm sàng:<br /> • Nồng độ Immunoglobulin<br /> Định lượng các Immunoglobulin: IgG, IgA,<br /> IgM bằng kỹ thuật miễn dịch đo độ đục trên hệ<br /> thống xét nghiệm hóa sinh tự động AU 2700.<br /> Nồng độ IgG, IgA, IgM được tính tại thời<br /> điểm bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu (khi<br /> chưa được điều trị truyền Gammaglobulin tĩnh<br /> mạch).<br /> • Phân tích lympho dưới nhóm: Số lượng<br /> tuyệt đối cũng như tỷ lệ phân bố theo phần<br /> trăm các tế bào lympho B (CD19+) và lympho<br /> T (CD3+; CD4+; CD8+) ở máu ngoại vi được<br /> phân tích bằng máy dòng chảy tế bào 3 màu<br /> FACSCalibur và xử lý với phần mềm Cell<br /> Quest software (BD Biosciences PharMingen).<br /> Số lượng tế bào lympho B được tính tại<br /> <br /> thời điểm bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu<br /> (khi chưa được điều trị truyền Gammaglobulin<br /> tĩnh mạch).<br /> • Phân tích gen: genomic DNA được tách<br /> từ máu ngoại vi của bệnh nhân sau đó gửi<br /> phân tích tại bệnh phẩm được thực hiện tại<br /> bệnh viện trẻ em Seattle - Hoa Kỳ từ tháng 5<br /> tới tháng 7 năm 2017.<br /> 3. Xử lý số liệu: Xử lý trên phần mềm<br /> SPSS 20.0 để tính các tỉ lệ; ABI system<br /> software để phân tích kết quả giải trình tự gen;<br /> so sánh kết quả giải trình tự gen với ngân<br /> hàng gen trực tuyến để tìm đột biến.<br /> 4. Đạo đức nghiên cứu<br /> Bệnh nhân và người nhà tham gia nghiên<br /> cứu một cách tự nguyện. Nghiên cứu được<br /> tiến hành trung thực và chính xác. Nghiên cứu<br /> sẽ được thông qua Hội đồng y đức của Bệnh<br /> viện Nhi Trung ương tháng 1 năm 2016.<br /> Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được<br /> chẩn đoán xác định bệnh, từ đó trẻ sẽ được<br /> điều trị, chăm sóc, theo dõi và quản lý theo<br /> phác đồ và chương trình điều trị của bệnh<br /> viện. Những bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn<br /> nghiên cứu hoặc từ chối nghiên cứu vẫn được<br /> khám, điều trị đầy đủ.<br /> <br /> III. KẾT QUẢ<br /> Chúng tôi có 20 bệnh nhân từ 19 gia đình khác nhau đã được chẩn đoán bệnh không có<br /> gammaglobulin di truyền liên kết giới tính X.<br /> Bảng 1. Triệu chứng nhiễm khuẩn lần đầu<br /> Vị trí nhiễm khuẩn<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Viêm phổi<br /> <br /> 9<br /> <br /> 45,0<br /> <br /> Viêm tai giữa<br /> <br /> 6<br /> <br /> 30,0<br /> <br /> Viêm đường hô hấp trên<br /> <br /> 2<br /> <br /> 10,0<br /> <br /> Viêm não-màng não<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> Ỉa chảy nhiễm khuẩn<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> Áp xe da, cơ<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> Tổng:<br /> <br /> 20<br /> <br /> 100<br /> <br /> TCNCYH 117 (1) - 2019<br /> <br /> 95<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Trong số 20 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh do nhiễm khuẩn, bệnh nhiễm trùng đầu tiên trẻ<br /> thường mắc nhất là viêm phổi (45%), tiếp đó là viêm tai giữa (30%), tiếp đó là nhiễm khuẩn hô<br /> hấp trên khác và ỉa chảy nhiễm khuẩn.<br /> Bảng 2. Tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm khuẩn trước khi được chẩn đoán bệnh<br /> Tình trạng nhiễm khuẩn<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Viêm thanh quản, viêm đường hô hấp trên<br /> <br /> 19<br /> <br /> 95<br /> <br /> Viêm tai giữa<br /> <br /> 15<br /> <br /> 75<br /> <br /> Viêm phổi<br /> <br /> 14<br /> <br /> 70<br /> <br /> Viêm khớp gối có mủ hoặc ko có mủ<br /> <br /> 8<br /> <br /> 40<br /> <br /> Ỉa chảy<br /> <br /> 7<br /> <br /> 35<br /> <br /> Viêm màng não hoặc viêm não màng não<br /> <br /> 6<br /> <br /> 30<br /> <br /> Nhiễm khuẩn huyết<br /> <br /> 6<br /> <br /> 30<br /> <br /> Nhiễm khuẩn da hoặc viêm mô tế bào<br /> <br /> 6<br /> <br /> 30<br /> <br /> Nhiễm khuẩn da<br /> <br /> 5<br /> <br /> 25<br /> <br /> Chậm lớn tại thời điểm đc chẩn đoán<br /> <br /> 5<br /> <br /> 25<br /> <br /> Nhiễm khuẩn sau tiêm vaccine<br /> <br /> 2<br /> <br /> 10<br /> <br /> Co giật do sốt cao<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5<br /> <br /> Mắc bệnh Tay – chân - miệng<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5<br /> <br /> Giãn phế quản<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5<br /> <br /> Bệnh phổi mạn<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5<br /> <br /> Tiền sử gia đình *<br /> <br /> 11<br /> <br /> 55<br /> <br /> Viêm đường hô hấp (viêm đường hô hấp trên và viêm phổi) là triệu chứng thường gặp nhất<br /> (95%), tiếp đó là viêm tai giữa (70%), đặc biệt nhiễm khuẩn huyết rất cao (55%).<br /> Bảng 3. Tuổi và tuổi chẩn đoán, điều trị của bệnh nhân<br /> Các chỉ số<br /> <br /> Trung bình (tháng)<br /> <br /> Khoảng dao động (tháng)<br /> <br /> Tuổi hiện tại<br /> <br /> 154<br /> <br /> 24 - 176<br /> <br /> Tuổi bắt đầu bệnh<br /> <br /> 9,1<br /> <br /> 1 - 27<br /> <br /> Tuổi chẩn đoán<br /> <br /> 54,7<br /> <br /> 6 - 153<br /> <br /> Thời gian chậm chẩn đoán<br /> <br /> 45,6<br /> <br /> 5 - 152<br /> <br /> Tuổi bắt đầu IVIG<br /> <br /> 54,9<br /> <br /> 6 - 153<br /> <br /> 96<br /> <br /> TCNCYH 117 (1) - 2019<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Tuổi khởi phát bệnh trung bình là 9,1 tháng; có những bệnh nhân khởi phát đợt nhiễm khuẩn<br /> đầu tiên sau 3 tuổi. Tuổi chẩn đoán trung bình của bệnh nhân là 54 tháng, muộn hơn tuổi khởi<br /> phát bệnh 45 tháng.<br /> Có 11/20 trẻ có tiền sử gia đình có người được chẩn đoán XLA, trong đó có 7 bệnh nhân có<br /> tiền sử đã có người cậu, bác trai ruột mất vì nhiễm trùng nặng, 6/31 bệnh nhân có anh hoặc em<br /> trai, anh hoặc em họ bên mẹ được chẩn đoán XLA hoặc tử vong do nhiễm khuẩn.<br /> Bảng 4. Nồng độ gammaglobuline và số lượng tế bào lympho B trước chẩn đoán<br /> Các chỉ số<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> Khoảng dao động<br /> <br /> IgG trước chẩn đoán (g/L)<br /> <br /> 0,58<br /> <br /> 0 - 3,17<br /> <br /> IgA trung bình trước chẩn đoán (g/l)<br /> <br /> 0,05<br /> <br /> 0 - 0,35<br /> <br /> IgM trung bình trước chẩn đoán (g/l)<br /> <br /> 0,18<br /> <br /> 0 - 0,82<br /> <br /> Số lượng tế bào lympho B (tế bào/mm3)<br /> <br /> 15,5<br /> <br /> 0 - 78<br /> <br /> Tế bào lympho B (%)<br /> <br /> 0,28<br /> <br /> 0-1<br /> <br /> Nồng độ IgA, IgM, IgG trong máu của bệnh nhân đều giảm nặng. Một số trường hợp IgG trong<br /> giới hạn bình thường nhưng IgA, IgM của bệnh nhân đó đều giảm nặng. Tất cả bệnh nhân đều có<br /> số lượng tế bào lympho B dưới 2%.<br /> Dạng đột biến lệch khung dịch mã chiến tỷ lệ cao nhất với 35%, đứng thứ 2 là các đột biến vô<br /> nghĩa 20% và đột biến sai nghĩa đều chiếm tỷ lệ 15%.<br /> <br /> Hình 2. Các dạng đột biến ở đối tượng nghiên cứu<br /> <br /> IV. BÀN LUẬN<br /> Chúng tôi phân tích các triệu chứng lâm<br /> <br /> triệu chứng nhiễm trùng hay gặp nhất là viêm<br /> <br /> sàng, cận lâm sàng của 20 bệnh nhân XLA từ<br /> <br /> đường hô hấp trên và viêm phổi (95%), tiếp<br /> đó là viêm tai giữa (14/20). Kết quả tương tự<br /> <br /> 19 gia đình khác nhau tại Việt Nam cho thấy,<br /> <br /> các nghiên cứu tại Hoa Kỳ [9]. Tỷ lệ viêm<br /> <br /> TCNCYH 117 (1) - 2019<br /> <br /> 97<br /> <br />