Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu kèm suy giảm miễn dịch tiên phát

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG<br /> THỰC BÀO MÁU KÈM SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT<br /> Phan Nguyễn Liên Anh*, Nguyễn Minh Tuấn*, Lâm Thị Mỹ*, Trần Cao Dung*, Cao Trần Thu Cúc*,<br /> Ngô Thị Hồng Đào*, Dương Thị Mỹ Lệ*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Thị Minh Tâm*,<br /> Lương Thị Xuân Khánh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Mã Phương Hạnh*, Nguyễn Thùy Dương*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu (HLH) ở bệnh nhân suy<br /> giảm miễn dịch tiên phát (PID).<br /> Phương pháp: Mô tả hàng loạt ca<br /> Kết quả: Có 6 trường hợp HLH kèm PID, trong đó có 3 ca được chẩn đoán HLH trước khi phát hiện PID<br /> gồm 1 ca suy giảm miễn dịch thể phối hợp nặng (SCID) (T-B-NK-), một ca sốt Địa Trung Hải (FMF) có đột biến<br /> MEFV và 1 ca giảm dưới nhóm IgG (IgGSD). Nhóm còn lại bao gồm 1 ca giảm gammaglobulin liên quan nhiễm<br /> sắc thể (NST) giới tính X (XLA) có đột biến BTK, 1 ca hội chứng Chediak-Higashi (CHS), 1 ca hội chứng<br /> Griscelli type 2 (GS2) có đột biến RAB27A. Có 3/6 ca nhiễm EBV, 2/6 ca nhiễm CMV và 1 nhiễm<br /> Varicella zoster ở bệnh nhân CHS. Có 6/6 trường hợp có nhiễm khuẩn nặng và bệnh nhân SCID có nhiễm nấm<br /> xâm lấn. Bệnh nhân IgGSD mắc hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) - một dạng của HLH - sau viêm khớp tự<br /> phát thiếu niên (JIA) được điều trị Steroids kết hợp IVIg phòng ngừa và còn sống sau 14 tháng theo dõi. Các ca<br /> còn lại đều có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004 và đều được điều trị với IVIg và Dexamethasone. Trong đó,<br /> ca FMF được điều trị Colchicine và còn sống sau 9 tháng theo dõi. Ca XLA không được phòng ngừa IVIg thường<br /> xuyên trước khi khởi phát HLH và tử vong sau 2 tháng điều trị. Ca SCID không có tuyến ức, thông liên nhĩ,<br /> HLH thứ phát sau nhiễm nấm và tử vong sau 1 tháng điều trị. Ca GS2 được điều trị Etoposide, G-CSF và tử<br /> vong sau 19 tháng. Ca CHS tử vong sau 9 năm điều trị với Etoposide, Dexamethasone.<br /> Kết luận: HLH liên quan đến PID có tiên lượng xấu. HLH không chỉ giới hạn ở các dạng PID mang đột<br /> biến đã biết trước đây mà ngày càng xuất hiện nhiều ở các dạng PID khác nên cần phải chú ý tầm soát PID sớm ở<br /> các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân mắc HLH. Trong nhóm PID liên quan giảm gammaglobulin<br /> máu, IVIg phòng ngừa đóng vai trò quan trọng trong điều trị, giảm tần suất nhiễm trùng góp phần giảm nguy cơ<br /> diễn tiến HLH thứ phát. Nhóm HLH nguyên phát hoặc SCID có tiên lượng xấu nếu không được sớm ghép tế bào<br /> gốc tạo máu.<br /> Từ khóa: Hội chứng thực bào máu (HLH), suy giảm miễn dịch tiên phát (PID).<br /> ABSTRACT<br /> CLINICAL FEATURES AND OUTCOME OF TREATMENT IN PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE<br /> DEFICIENCY DISORDERS ASSOCIATED WITH HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS<br /> Phan Nguyen Lien Anh, Nguyen Minh Tuan, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Cao Tran Thu Cuc,<br /> Ngo Thi Hong Dao, Duong Thi My Le, Tran Thanh Tung, Nguyen Thi Minh Tam,<br /> Luong Thi Xuan Khanh, Tran Ngoc Kim Anh, Ma Phuong Hanh, Nguyen Thuy Duong<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 86 – 95<br /> <br /> <br /> <br /> *Bệnh viện Nhi Đồng 1<br /> Tác giả liên lạc: ThS. BS Phan Nguyễn Liên Anh, ĐT: 0908152767, Email: bslienanh@gmail.com<br /> <br /> 86 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Objectives: Describe clinical features and outcome of treatment in patients with primary immune deficiency<br /> disorders (PID) associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH).<br /> Methods: Case series report<br /> Results: Of 6 children with PID associated HLH, 3 patients had HLH before the diagnosis of PIDs including<br /> 1 case with severe combined immunodeficiency (SCID) (T-B-NK-), one case with Familial Mediterranean Fever<br /> (FMF) confirmed by the presence of MEFV gene mutation and 1 case with subtype IgG deficiency (IgGSD). The<br /> other patients were 1 case with X-linked agammaglobulinemia (XLA) confirmed by the presence of BTK gene<br /> mutation, and 1 case with Chediak-Higashi syndrome (CHS), 1 case with type 2 Griscelli syndrome (GS2)<br /> confirmed by the presence of RAB27A gene mutation. Three and 2 out of 6 patients were associated with Epstein-<br /> Barr virus and cytomegalovirus respectively, particularly the patient with CHS had Varicella zoster infection. All<br /> 6 cases had severe bacterial infections and the SCID patient had invasive fungal infections. The patient with<br /> IgGSD had macrophage activation syndrome (MAS) – a kind of secondary HLH - after juvenile idiopathic<br /> arthritis treated by oral steroids and IVIg prophylaxis therapy and was alive at 14 months of follow-up. The other<br /> patients fulfilled at least 5/8 diagnostic criteria for HLH and received HLH-2004 treatment with IVIg and<br /> dexamethasone, including the FMF patient who was treated by colchicines and was alive at 9 months of follow-up.<br /> The XLA patient had infrequent IVIg prophylaxis before initiation of HLH therapy and was dead after 2 months<br /> of treatment. The SCID patient who had absence of thymus, atrial septal defect and secondary HLH after fungal<br /> infections was dead after 1 month of treatment. The GS2 patient was treated with etoposide and G-CSF and was<br /> dead after 19 months of treatment. The CHS patient died after 9 years of treatment with etoposide and<br /> dexamethasone.<br /> Conclusions: PID associated with HLH has a poor prognosis. The increase in diversity of PID identified as<br /> predisposing to HLH and further emphasized the need to consider PID in all patients presenting with HLH.<br /> Intravenous immunoglobulin prophylaxis plays an important role in the management of patients with HLH who<br /> have hypogammaglobulinemia. Patients with HLH who have familial HLH or SCID have a poor prognosis unless<br /> they are treated by hematopoietic stem cell transplantation.<br /> Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), primary immune deficiency disorders (PID).<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ được xác định và khởi phát ở lứa tuổi nhỏ hoặc<br /> có người trong gia đình cùng mắc. Ngược lại,<br /> HLH xảy ra do hệ miễn dịch bị hoạt hóa nhóm mắc phải thường có các yếu tố khởi phát<br /> quá mức gây đe dọa tính mạng, đặc biệt là đại như nhiễm trùng, bệnh tự miễn, ác tính, bất<br /> thực bào sản xuất hàng loạt các cytokine như thường chuyển hóa hay do dùng thuốc điều hòa<br /> gamma interferon, interleukin (IL) 6, IL 10(39) miễn dịch.<br /> gây bệnh cảnh lâm sàng và cận lâm sàng điển MAS là một dạng HLH xảy ra ở bệnh nhân<br /> hình gồm sốt kéo dài, giảm các dòng tế bào JIA hay các bệnh về khớp khác, trong đó thường<br /> máu, suy gan, co giật và bất thường chức năng gặp nhất là viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ<br /> tế bào NK. Các xét nghiệm như CD25 hòa tan, thống (sJIA) hay còn gọi là bệnh Still. MAS được<br /> biểu hiện CD168 hay CD107 trên tế bào NK và hiểu là HLH thứ phát sau các tình trạng rối loạn<br /> T độc tế bào giúp hỗ trợ chẩn đoán nhanh ở về khớp, tuy nhiên vẫn có vài bệnh nhân vừa có<br /> một số bệnh nhân HLH. MAS vừa mang đột biến dị hợp tử các gen HLH<br /> Theo kinh điển, bệnh nhân HLH được chia nguyên phát như là PRF1, UNC13(19). Hướng dẫn<br /> làm thể di truyền (thể nguyên phát, gia đình) điều trị hiện nay dựa trên HLH 2004 của Hiệp<br /> hay thể mắc phải (thứ phát)(15). Nhóm HLH hội mô bào (Bảng 1) khuyến cáo điều trị cho<br /> nguyên phát thường kèm một số đột biến gen đã bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêu chuẩn theo HLH<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 87<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> 2004 cho dù là nguyên phát hay thứ phát(16). các phân tử bổ sung ảnh hưởng nghiêm trọng<br /> Tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA của đến hạt độc tế bào và lysosome. Những khám<br /> EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2) có thể không phá này nhấn mạnh vai trò của tế bào NK trong<br /> khớp hoàn toàn với tiêu chuẩn chẩn đoán theo sự tiến triển HLH. Những năm gần đây, có<br /> HLH 2004 mặc dù cơ chế sinh bệnh tương tự nhiều báo cáo về HLH ở bệnh nhân PID, đặc biệt<br /> nhau vì áp dụng tiêu chuẩn HLH 2004 sẽ là là suy giảm tế bào lympho T cho thấy bất thường<br /> quá nặng trong khi bệnh nhân sJIA thường chức năng lympho T đóng vai trò quan trọng<br /> sớm tiến triển MAS và phần lớn đáp ứng với trong tiến triển HLH. Tuy nhiên sự liên quan<br /> điều trị(27). Thiết lập chẩn đoán HLH và phân này vẫn còn thiếu đánh giá toàn diện.<br /> nhóm chính xác có ý nghĩa quan trọng trong Nhóm PID thường liên quan HLH được<br /> quản lý và theo dõi. chia làm 3 nhóm nhỏ dựa trên khiếm khuyết<br /> Bảng 1. Hướng dẫn chẩn đoán HLH-2004(16) sinh học dẫn đến HLH (Bảng 3).<br /> Tiêu chuẩn lâm sàng Một là khiếm khuyết gen liên quan chức<br /> Sốt năng độc tế bào qua trung gian hạt của tế bào<br /> Lách to<br /> lympho T và NK. Đột biến gen perforin (PFR-<br /> Tiêu chuẩn cận lâm sàng<br /> Giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào máu ngoại vi (hemoglobin ≤ 90 1) và gen phụ trách mồi, hòa màng của hạt độc<br /> 9 9<br /> g/L, tiểu cầu ≤ 100 x 10 / L, bạch cầu hạt ≤ 1 x 10 / L) tế bào (UNC13D, STX11 và STXBP2) làm mất<br /> Tăng triglyceride ≥ 265 mg/dl hay giảm fibrinogen máu ≤ 1,5 chức năng độc tế bào của lymphocyte(12).<br /> g/L<br /> Tế bào NK giảm hay mất hoạt động Nhóm này thường biểu hiện bệnh ở giai đoạn<br /> Tăng ferritin máu > 500 ng/dl rất sớm.<br /> Tăng nồng độ sCD25 >2400 U/ml<br /> Hai là rối loạn cấu trúc sinh học, chức<br /> Tiêu chuẩn giải phẫu bệnh<br /> Có hiện tượng thực bào trong tủy xương, lách hay hạch năng và sự vận chuyển lysosome bài tiết.<br /> Không có bằng chứng ác tính Nhóm này gồm các bệnh nhân mắc bạch tạng<br /> Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn mắt da một phần và suy giảm miễn dịch như<br /> hoặc có đột biến HLH đã xác định. là CHS, GS2 và Hermansky-Pudlak type 2<br /> Bảng 2. Tiêu chuẩn phân loại hội chứng hoạt hóa đại (HPS2)(11). Những rối loạn này làm tế bào hắc<br /> thực bào ở bệnh nhân viêm khớp tự phát thể hệ thống tố, tiểu cầu và bạch cầu đa nhân trung tính<br /> theo EULAR/ACR năm 2016(27) giảm tiết lysosome dẫn đến rối loạn sắc tố,<br /> Bệnh nhân sốt kèm viêm khớp dạng thấp tự phát thể hệ xuất huyết, giảm bạch cầu và bất thường<br /> thống được phân loại có hội chứng hoạt hóa đại thực bào<br /> khi có các tiêu chuẩn sau: lymphocyte. Bất thường gen điều chỉnh vận<br /> Ferritin > 684 ng/ml chuyển lysosome (LYST/CHS1) nằm trên NST<br /> và<br /> 1q42.1 - q42.2(24) gây ra CHS. Có giả thuyết<br /> 2 trong số các tiêu chuẩn sau:<br /> Tiểu cầu đếm ≤ 181 x10 /L<br /> 9 LYST quyết định kích thước lysosome làm<br /> Aspartate aminotransferase > 48 U/L bệnh nhân CHS có lysosome khổng lồ, rối loạn<br /> Triglycerides > 156 mg/dl<br /> điều hòa vận chuyển lysosome và quá trình<br /> Fibrinogen ≤ 360 mg/dl<br /> xuất bào nên nguy cơ HLH ở bệnh nhân CHS<br /> Điều trị các yếu tố khởi phát và ức chế hệ<br /> ước tính lên đến 85%(3). GS2 do đột biến gen<br /> miễn dịch đang hoạt hóa quá mức có thể giúp<br /> RAB27A mã hóa lượng nhỏ men GTPase quan<br /> nhiều bệnh nhân HLH thứ phát, trong khi HLH<br /> nguyên phát thì nên ghép tế bào gốc càng sớm trọng cho quá trình hợp túi, vận chuyển và lắp<br /> càng tốt(16). Kể từ khi đột biến Perforin được mô ghép ở màng tế bào. RAB27A cũng chịu ảnh<br /> tả lần đầu là nguyên nhân gây ra HLH nguyên hưởng của MUC13-4, do đó bệnh nhân mang<br /> phát, người ta chứng minh được khiếm khuyết một trong hai đột biến này thường chia sẻ<br /> <br /> <br /> 88 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> nhiều đặc điểm miễn dịch. GS2 đặc trưng bởi đến nhiều con đường truyền tín hiệu và đóng<br /> sự tiến triển HLH trong năm đầu đời. Đột biến vai trò quan trọng chống tự chết tế bào.<br /> gen AP3B1 mã hóa cho tiểu đơn vị protein Bảng 3. Các thể suy giảm miễn dịch tiên phát thường<br /> thích ứng phức hợp AP-3 gây ra hội chứng liên quan với hội chứng thực bào máu(11,15).<br /> HPS2. Phức hợp này trực tiếp vận chuyển hậu Các thể suy GEN Chức năng<br /> giảm miễn dịch<br /> dịch mã protein gian miệng ống từ bộ máy bẩm sinh<br /> Golgi đến lysosome(10) nên khi phức hợp AP-3 HLH thể gia PRF1, UNC13D, Dẫn và hợp túi nang<br /> đình (I*-V) STX11, STBBP2 gây độc tế bào, hình<br /> mất chức năng thì sẽ giảm vận chuyển protein thành lỗ xâm nhập tế<br /> từ lysosome đến tế bào hắc tố, tiểu cầu, bạch bào<br /> Chediak-Higashi LYST (điều hòa vận Điều hòa kích thước<br /> cầu trung tính, tế bào T độc tế bào và tế bào chuyển lysosome) lysosome<br /> NK(7). Thêm vào đó, tải peptide lên MHC lớp Griscelli type 2 RAB27A Điều hòa quá trình<br /> II khi trình diện kháng nguyên tế bào phụ hợp túi, vận chuyển<br /> và lắp ghép ở màng<br /> thuộc phức hợp AP-3 nên càng làm suy giảm tế bào<br /> chức năng miễn dịch nhiều hơn(33). Tuy nhiên Tăng sinh SH2D1A (SAP) Regulate signal<br /> lympho liên transduction<br /> chỉ có vài bệnh nhân HPS2 tiến triển HLH(18) là quan NST giới<br /> do những đột biến AP3B1 nặng hơn cũng tính X type 1<br /> Tăng sinh XIAP (ức chế protein Ức chế chết theo<br /> không tương đồng với tiên lượng xấu hơn nên lympho liên chết theo chương chương trình<br /> không có khuyến cáo ghép tủy giống CHS và GS2. quan NST giới trình liên quan NST<br /> tính X type 2 giới tính X)<br /> Ba là hội chứng tăng lympho liên quan *Gen tương ứng HLH thể gia đình type 1 chưa xác định<br /> NST giới tính X (XLP) thường tăng nhạy cảm nhưng nằm trên NST 9q21.3<br /> với EBV và gây khởi phát HLH nên HLH và<br /> Nhóm PID ít liên quan HLH được chia làm<br /> tình trạng giảm hay mất gammaglobulin máu<br /> ba nhóm. Một là suy giảm miễn dịch thể kết hợp<br /> được coi là đặc điểm lâm sàng chính của<br /> trong đó có 17 thể khác nhau trải dài từ SCID cho<br /> XLP(2). XLP chia làm 2 nhóm chính: XLP1 do<br /> đến suy giảm miễn dịch thể kết hợp phổ biến<br /> khiếm khuyết gen SH2D1A mã hóa phân tử<br /> (CVID). Đặc biệt nhiễm virus được chứng minh<br /> hoạt hóa lymphocyte báo hiệu (SLAM) -<br /> là yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ dẫn đến HLH trên<br /> protein liên kết (SAP) - và XLP2 do khiếm<br /> 77% số ca. Nhiều bệnh nhân bất thường chức<br /> khuyết gen BIRC4 mã hóa protein ức chế chết<br /> năng lympho T đơn độc có thể do khiếm khuyết<br /> theo chương trình liên quan NST giới tính X<br /> α IL7R, CD3E, CDδ hoặc kết hợp giảm chức<br /> (XIAP). HLH thường gặp ở XLP2 nhiều hơn<br /> năng lympho B hay tế bào NK tương ứng đột<br /> XLP1 (67–90% và 39–55%) và XLP2 tái phát<br /> biến chuỗi γc và gen hoạt hóa tái tổ hợp. Thiếu<br /> nhiều hơn type 1 (60–83% và 29%) nhưng<br /> hụt thụ thể gamma của IL2 là nguyên nhân<br /> HLH ở bệnh nhân XLP1 thường nặng và gây<br /> thường gặp nhất của SCID, tuy nhiên trong một<br /> tử vong nhiều hơn XLP2 (61% vs. 23%).<br /> số báo cáo là do thiếu gen chuỗi γc nằm trên<br /> Nhiễm EBV gây khởi phát HLH ở nhóm XLP1<br /> nhiểm sắc thể giới tính X(37), γc được chia sẻ với<br /> nhiều hơn type 2 (79–92% và 30–84%). SAP là<br /> thụ thể IL khác, nên khi thiếu thường gây suy<br /> chức năng quan trọng trong đáp ứng miễn<br /> giảm miễn dịch nặng với số lượng tế bào T và<br /> dịch bình thường của tế bào T và NK nên giảm<br /> NK rất thấp. Một trẻ sơ sinh mắc HLH, mất bóng<br /> SAP làm thay đổi tế bào NK và TCD8 dẫn đến<br /> tuyến ức, tế bào T và NK giảm nặng có đột biến<br /> đáp ứng ức chế(8). Mặc dù chưa rõ ràng, nhưng<br /> trên chuỗi γc làm biểu hiện của protein hoàn<br /> phát hiện này giúp giải thích hiện tượng viêm<br /> toàn biến mất(14). Bệnh nhân chết vì nhiễm trùng<br /> bùng phát ở bệnh nhân XLP sau khi nhiễm<br /> không khống chế được trước khi được ghép tủy.<br /> EBV. XIAP có ở các tế bào tạo máu liên quan<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 89<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> Đáng chú ý là bệnh nhân có thể tạo ra đáp ứng ở bệnh nhân HLH ghép tủy(6). Chi tiết về bệnh<br /> miễn dịch quá mức gây ra HLH ngay cả khi tế nhân thứ 3 rất ít(35). Hội chứng Wiskott-Aldrich<br /> bào lympho T giảm rất nặng. Phát hiện này cho (WAS) là một PID liên quan NST giới tính X đặc<br /> thấy vai trò của lympho T không chỉ trong hoạt trưng bởi số lượng tiểu cẩu thấp và kích thước<br /> hóa miễn dịch mà còn trong điều hòa miễn dịch. nhỏ, chàm da nặng và suy giảm miễn dịch(5).<br /> Một bé gái 19 ngày tuổi mắc HLH và SCID chưa Nhiều bệnh nhân mắc các rối loạn tự miễn như<br /> được chẩn đoán phân tử, đã tử vong sau ghép giảm các dòng tế bào máu, viêm mạch máu và<br /> tủy(34). Purine nucleoside phosphorylase (PNP) là bệnh thận IgA trong khi nhiều bệnh nhân khác<br /> enzyme quan trọng trong quá trình phân hủy có thể tiến triển u lympho ác tính. Gen WAS mã<br /> purine thành hypoxanthine và acid uric. Suy hóa protein biểu hiện trên các dòng tế bào tạo<br /> giảm PNP dẫn đến tích tụ nucleotides làm tăng máu và chứa tên miền duy nhất liên quan trùng<br /> lượng lymphocyte và thymocyte chết theo hợp actine và truyền tín hiệu(23) nên gây giảm<br /> chương trình. Bệnh nhân thiếu PNP bị rối loạn chức năng miễn dịch ở tế bào B, T, monocyte, đại<br /> chức năng hệ thần kinh vận động làm tăng nhạy thực bào, tế bào dendritic và bạch cầu hạt. Bệnh<br /> cảm với nhiễm trùng và bệnh tự miễn ngày từ nhân WAS thường có giảm lymphocyte, chỉ số<br /> nhỏ(13). Một bệnh nhi 15 tháng thiếu PNP được tăng sinh thấp và nồng độ kháng thể thấp. Một<br /> chẩn đoán theo dõi nhiễm trùng đường tiết niệu bệnh nhân được chẩn đoán WAS lúc 2 tháng<br /> không đáp ứng kháng sinh, tiến triển HLH và tử tuổi và xác định bằng giải trình tự gen, mắc HLH<br /> vong sau 3 tuần điều trị với dexamethasone và liên quan EBV vào 4 tháng tuổi(26). Bệnh nhân<br /> etoposide(38). Giải phẫu tử thi thấy tuyến ức xơ và được điều trị theo HLH 94, có đáp ứng một phần<br /> nhỏ, giảm tế bào lympho rõ rệt. Bệnh nhân được và tử vong 1 năm sau do nhiễm nấm tòan thân.<br /> chủng ngừa MMR 6 tuần trước nhập viện và Hai là nhóm Bệnh u hạt mãn tính (CGD) cấu<br /> ARN sởi được phân lập trong phổi, gan và lách thành một số PID do suy giảm phức hợp<br /> cho thấy nhiễm virus có thể khởi phát HLH ở NADPH oxidase giúp ngăn ngừa đại thực bào<br /> bệnh nhân PID. CD27 là phân tử đồng kích sản xuất anion superoxide làm các tế bào giảm<br /> thích, đóng vai trò quan trọng trong chức năng, khả năng tiêu diệt vi sinh vật dương tính<br /> sự tồn tại và biệt hóa của tế bào B, T, NK(19). CD27 catalase. Bệnh nhân thường nhiễm trùng tái diễn<br /> gắn với CD70 dẫn đến hoạt hóa các yếu tố phiên với Staphylococcus aureus, Serratia marcescens,<br /> mã như NFκB sau đáp ứng của T CD8+ và T Burkholderia cepacia and các vi khuần dương tính<br /> CD4+ nguyên thủy và trí nhớ. Thiếu CD27 có thể catalase khác cũng như nhiễm nấm như<br /> dẫn đến các kiểu hình lâm sàng khác nhau, từ Aspergillus fumigatus(28). Bệnh nhân cũng dễ bị rối<br /> giảm tế bào B nhớ không triệu chứng cho đến loạn chức năng miễn dịch dẫn đến viêm hệ<br /> HLH liên quan EBV và lymphoma(31). Nhiều thống và đường tiêu hóa. HLH được báo cáo ở 3<br /> dạng PID có biểu hiện lâm sàng liên quan nhiều ca CGD liên quan NST giới tính X do đột biến<br /> cơ quan và điển hình giúp hướng tới chẩn đoán. gen CTBB(25). Nhiễm trùng huyết Enterobacter<br /> Hội chứng DiGeorge (DGS) thường do mất cloacae, Staphylococcus epidermis và viêm phổi do<br /> 22q11.2, có tật tim bẩm sinh, vẻ mặt điển hình, nấm Aspergillus được phân lập ở 2 bệnh nhân<br /> chẻ vòm, giảm calci máu và suy giảm miễn đầu tiên, trong khi bệnh nhân thứ 3 có viêm phổi<br /> dịch(9). HLH được báo cáo ở 3 bệnh nhân DGS. không phân lập được tác nhân. Tất cả bệnh nhân<br /> Bệnh nhân đầu tiên bị HLH tái phát sau nhiễm đều đáp ứng với điều trị kháng sinh, IVIg và<br /> EBV, điều trị với dexamethasone, etoposode và steroid mà không cần hóa trị hay ghép tủy. 2<br /> IVIg(1). Bệnh nhân thứ 2 sớm mắc HLH và giảm trong 3 bệnh nhân phải điều trị dự phòng bằng<br /> chức năng NK kéo dài, tử vong do thuyên tắc gamma interferon, có thể là nguyên nhân góp<br /> tĩnh mạch sau ghép tủy - biến chứng thường gặp phần vào tiến triển của HLH. Ba là bệnh tự viêm<br /> <br /> <br /> 90 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> và rối loạn điều hòa miễn dịch, giảm kháng thể. PID dựa trên phân loại của Liên Đoàn Thế Giới<br /> Trong nhóm này, HLH được báo cáo có ở các Các Hội Đồng Chuyên Gia Miễn Dịch về<br /> bệnh nhân tự viêm như sốt Địa Trung Hải SGMDTP (IUIS 2015)(4) và có biểu hiện các tiêu<br /> (FMF)(29,36), hội chứng sốt chu kỳ liên quan chuẩn của HLH dựa trên tiêu chuẩn HLH 2004<br /> receptor 1 TNF (TRAPS)(17) và đột biến gen (Bảng 1). Ở tất cả các bệnh nhân, chúng tôi thu<br /> NLRC4 là một phần của phức hợp sinh viêm thập dữ liệu về chẩn đoán PID, các tiêu chuẩn<br /> iflammasome bẩm sinh(6). Thiếu inflammasome chẩn đoán HLH, các yếu tố liên quan về nhiễm<br /> thường biểu hiện số lượng và chức năng tế bào trùng, nhiễm siêu vi, bệnh tự miễn, điều trị và<br /> T,NK bình thường nên cũng phù hợp với tình kết quả điều trị, có hay không có HLH trước hay<br /> trạng ít diễn tiến HLH trong nhóm này. Nhóm sau khi chẩn đoán PID.<br /> rối loạn điều hòa miễn dịch thường biểu hiện KẾT QUẢ<br /> gan lách hạch to, giảm các dòng tế bào máu nên<br /> cũng trùng với những tiêu chuẩn chẩn đoán Mẫu nghiên cứu gồm 6 bệnh nhi (3 bé trai và<br /> HLH nên gây khó khăn trong chẩn đoán. Có hai 3 bé gái) có chẩn đoán PID và đủ tiêu chuẩn<br /> bệnh nhi được chẩn đoán HLH và hội chứng chẩn đoán HLH theo HLH 2004(16). Tuổi mẫu<br /> tăng sinh lympho tự phát (ALPS) do có đột biến nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán HLH từ 3<br /> gen Fas làm lympho giảm chết theo chương tháng đến 5 tuổi (Bảng 4). Có ba ca mắc HLH<br /> trình. Tuy nhiên, chỉ có một trong hai bệnh nhi trước khi chẩn đoán PID gồm một bé trai 3 tháng<br /> đủ 5/8 tiêu chuẩn chẩn đoán HLH gồm lách to, tuổi được chẩn đoán SCID (T-B-NK-), không có<br /> giảm tế bào máu, tăng triglyceride máu, tăng tuyến ức, thông liên nhĩ; một bé trai 18 tháng<br /> ferritin máu, tăng sCD25 nhưng không kèm theo tuổi sốt kéo dài, tuyến ức lạc chỗ được chẩn<br /> sốt(30) mà lách to và giảm các dòng tế bào máu đoán FMF có mang đột biến dị hợp tử c. 329T ><br /> cũng có thể là do ALPS nên chẩn đoán HLH cần C: p. L110P và đột biến đồng hợp tử c.442G > C:<br /> phải xem lại. Ca còn lại mắc HLH kèm các đặc p.E148Q trên gen MEFV; bé gái 26 tháng tuổi<br /> điểm phù hợp CVID như giảm gammaglobulin được chẩn đoán IgGSD (giảm IgG1 và IgG3). 3 ca<br /> máu và kém đáp ứng sau chích ngừa vaccin(20). còn lại mắc HLH ngay hoặc sau khi chẩn đoán<br /> Ba là nhóm thiếu hụt kháng thể trong đó XLA do PID gồm bé gái 30 tháng tuổi được chẩn đoán<br /> khiếm khuyết gen Bruton tyrosine kinase (BTK) GS2 dựa trên lâm sàng có giảm sắc tố da và tóc,<br /> làm giảm pre-B thành tế bào B trưởng thành nên giảm bạch cầu hạt mức độ nhẹ kéo dài (1100 –<br /> không sản xuất globulin miễn dịch(22). Bệnh nhân 2000/ µL), nhiều cụm melanin lớn phân bố bất<br /> mắc XLA dễ bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng, thường dọc thân tóc và giải trình tự gen có đột<br /> chủ yếu là do tác nhân vi khuẩn có vỏ bao. Hai biến RAB27A p.T75K (c.224 C>A) và p.P126fsX3<br /> anh em ruột cùng mắc XLA đã diễn tiến HLH<br /> (c.377delC) trên gen RAB27A; bé trai 60 tháng<br /> kèm nhiễm Adenovirus cách nhau vài ngày. Hoạt<br /> tuổi chẩn đoán CHS dựa trên điển hình lâm sàng<br /> động của tế bào NK giảm rõ rệt ờ một bệnh nhi<br /> có giảm sắc tố da và tóc, giảm bạch cầu hạt mức<br /> và tử vong sau vài ngày bắt đầu điều trị với<br /> độ nặng kéo dài (220 – 550/µL), nhiều cụm<br /> HLH 2004(32), bệnh nhi còn lại phục hồi sau khi<br /> melanin lớn phân bố bất thường dọc thân tóc<br /> điều trị với IVIg. Có giả thuyết cho rằng có sự<br /> dưới kính hiển vi quang học nhiều hạt bất<br /> liên quan giữa XLA và HLH là do BTK có vai trò<br /> thường trong bào tương của bạch cầu đa nhân<br /> trong điều hòa hoạt hóa receptor Toll like TLR(21)<br /> trung tính trên phết máu ngoại biên, nhiều hạt<br /> của hệ miễn dịch tự nhiên.<br /> bất thường trong bào tương của dòng hạt trong<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU tủy; bé trai 49 tháng tuổi được chẩn đoán XLA<br /> Đối tượng gồm những bệnh nhân đủ tiêu mang đột biến c.1350_1631del282 trên exon 15<br /> chuẩn di truyền hoặc lâm sàng để chẩn đoán của gen BTK.<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 91<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> Phân tích các tác nhân virus liên quan đầy đủ 5/8 tiêu chuẩn, chỉ có 1 trường hợp đạt<br /> HLH (Bảng 4), có 4/6 ca có nhiễm virus, trong 3/8 tiêu chuẩn (sốt kéo dài, ferritin máu tăng và<br /> đó 3/6 ca nhiễm EBV và 2/6 trường hợp nhiễm có hiện tượng thực bào trong tủy xương). Đó là<br /> CMV; đặc biệt ca GS2 nhiễm cả hai loại virus trường hợp bé gái 26 tháng tuổi được chẩn đoán<br /> trên và ca CHS vừa nhiễm EBV vừa nhiễm sJRA sau khi tầm soát các nguyên nhân sốt kéo<br /> Varicella zoster. Phân tích tình trạng nhiễm dài, tuy không đủ 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004<br /> trùng cho thấy tất cả các ca đều có tình trạng nhưng có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán MAS theo<br /> nhiễm trùng nặng như viêm phổi, viêm ruột, tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA của<br /> viêm tai giữa, viêm xoang, viêm da. Đặc biệt EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2). Xét từng đặc<br /> ca FMF có viêm phổi do Pneumocystic carinii và điểm theo HLH 2004 thì tất cả trường hợp đều<br /> ca SCID có tình trạng nhiễm nấm tạng ở gan có sốt kéo dài, ferritin máu tăng và có hiện tượng<br /> lách, thực quản. Phân tích yếu tố liên quan tự thực bào trong tủy xương, có 4/6 trường hợp có<br /> miễn, chỉ có 1 trường hợp IgGSD được chẩn<br /> lách to, có 2 trường hợp giảm 3 dòng tế bào máu,<br /> đoán sJIA theo phân loại của ILAR trước khi<br /> 3 trường hợp giảm hai dòng và một trường hợp<br /> khởi phát HLH dựa trên tình trạng sốt kéo dài,<br /> chỉ giảm dòng hồng cầu; có 5 trường hợp tăng<br /> viêm khớp cổ tay, khuỷu tay và cổ chân trái<br /> triglyceride máu, có 1 trường hợp giảm<br /> kéo dài, yếu tố thấp và kháng thể kháng nhân<br /> fibrinogen máu.<br /> âm tính và tốc độ máu lắng tăng.<br /> Phân tích các đặc điểm của bệnh nhân máu<br /> theo HLH 2004 (Bảng 5), có 5/6 trường hợp có<br /> Bảng 4: Đặc điểm bệnh nhân có HLH trong bối cảnh kèm theo PID<br /> PID (Gen đột Tuổi HLH Liên Tác nhân phân Liên Liên Liên Điều trị IVIG Theo Kết<br /> biến) (Tháng) Trước quan lập quan quan quan Phòn dõi qủa<br /> PID nhiễm Virus nấm miễn g (Tháng)<br /> trùng dỊch ngừa<br /> Griscelli 30 Không NTH Acinobacter SPP EBV, Nấm IVIG + VP16 Không 19 Tử<br /> (Rab27a) CMV miệng + GCSF + vong<br /> DEXA<br /> Chediak 60 Không VP,VR EBV, IVIG + VP16 Không 108 Tử<br /> HIgashi VZV + DEXA vong<br /> Sốt đỊa trung 18 Có NTH,VP Pneumocystis EBV IVIG + DEXA Không 9 Sống<br /> hải (MEFV) Carinii<br /> XLA (BTK) 49 Không NTH, VP CMV IVIG + DEXA Có 14 Tử<br /> vong<br /> Giảm 26 Không NTH, VP, Nấm JIA IVIG + PRED Có 14 Sống<br /> Subtype IGG VTG miệng<br /> SCID (T-B- 3 Có NTH, VP Nấm IVIG + DEXA Không 1 Tử<br /> NK-) Tạng vong<br /> PID: suy giảm miễn dịch bẩm sinh; NTH: Nhiễm trùng huyếtt; VP: viêm phổi; VR: viêm ruột; VTG: viêm tai giữa;<br /> JIA: viêm khớp tự phát thiếu niên; VP16: Etoposide; DEXA: dexamethasone; PRED: prednisolone<br /> Bảng 5. Các đặc điểm của bệnh nhân theo HLH 2004<br /> PID Tuổi Sốt Lách Giảm các dòng Tăng triglyceride Fibrinogen Ferritine Hiện tượng thực bào<br /> (Gen đột biến) (Tháng) kéo dài To tế bào máu ≥ 265 mg/dl máu ≤ 1,5 g/L máu > 500 ng/dl trong tủy xương<br /> GRISCELLI (RAB27A) 30 (+) (+) 3 dòng (+) (-) (+) (+)<br /> CHEDIAK HIGASHI 60 (+) (+) 2 dòng (+) (-) (+) (+)<br /> SỐT ĐỊA TRUNG HẢI (MEFV) 18 (+) (-) 2 dòng (+) (-) (+) (+)<br /> XLA (BTK) 49 (+) (+) 2 dòng (+) (+) (+) (+)<br /> GIẢM SUBTYPE IGG 26 (+) (-) 1 dòng (-) (-) (+) (+)<br /> SCID (T-B-NK-) 3 (+) (+) 3 dòng (+) (-) (+) (+)<br /> <br /> <br /> <br /> 92 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Điều trị và kết quả (Bảng 4): chỉ có bệnh HLH. Trong nghiên cứu chúng tôi đã mô tả 6<br /> nhi được chẩn đoán MAS sau sJIA kèm theo trường hợp với 6 loại PID khác nhau nhưng<br /> IgGSD được điều trị steroid đường uống trong đều tiến triển HLH hoặc MAS. Nghiên cứu<br /> 9 tháng, phòng ngừa nhiễm trùng bằng gồm nhóm PID thường được nhắc nhiều liên<br /> immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIg) mỗi quan HLH gồm 1 ca CHS, 1 ca GS2 và nhóm<br /> tháng và còn sống sau 14 tháng theo dõi. Năm PID ít liên quan HLH hơn gồm 1 ca SCID, 1 ca<br /> ca còn lại đều được điều trị theo HLH 2004 với FMF, 1 ca IgGSD, 1 ca XLA nhưng nhóm này<br /> IVIg và dexamethasone với thời gian theo dõi ngày càng có nhiều trường hợp được báo cáo<br /> từ 1 tháng cho đến 9 năm. Trong đó, ca FMF có liên quan HLH. Ca SCID (T-B-NK-) diễn<br /> đáp ứng hoàn toàn và ngưng thuốc sau giai tiến HLH rất sớm (3 tháng tuổi) và nặng càng<br /> đoạn tấn công. Bệnh nhi còn được điều trị đặc nói lên việc cần tầm soát PID sớm ở bệnh nhân<br /> hiệu với colchicine và còn sống sau 9 tháng HLH là cần thiết.<br /> theo dõi nhưng còn tiểu máu vi thể, thiếu máu Các tác nhân viêm nhiễm phù hợp đặc trưng<br /> nhẹ kéo dài. của thể bệnh PID: SCID có nhiễm nấm rất nặng,<br /> Ca XLA không truyền IVIg định kỳ, khởi FMF mắc viêm phổi do vi khuẩn cơ hội do<br /> phát HLH sau viêm phổi, nhiễm trùng huyết và Pneumocystic carinii; tình trạng nhiễm trùng<br /> tử vong sau 1 tháng điều trị. Ca SCID (T-B-NK-), huyết, viêm phổi nặng nổi bật ở nhóm giảm<br /> không có tuyến ức, thông liên thất được chẩn bạch cầu hạt bẩm sinh CHS, GS2 và nhóm giảm<br /> đoán cùng lúc khởi phát HLH với tình trạng immunoglobulin XLA, IgGSD. Tác nhân EBV<br /> viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm liên quan nhiều nhất đến HLH cũng có liên quan<br /> gan lách, thực quản. Bệnh nhân tử vong sau một đến 4/6 ca trong nhóm nghiên cứu. Điều này cho<br /> tháng điều trị tấn công kết hợp kháng sinh phổ thấy bệnh nhân HLH nguyên phát (CHS, GS2)<br /> rộng. Bệnh nhi GS2 mắc HLH kèm theo EBV có thể khởi phát hiện tượng thực bào sau nhiễm<br /> được điều trị phối hợp etoposide, G-CSF và tử trùng, nhiễm virus tương tự như nhóm HLH thứ<br /> vong trong giai đoạn tấn công vì nhiễm trùng phát, đặc biệt là khi có kèm theo PID và chỉ khác<br /> huyết Acinobacter spp, viêm ruột sau 19 tháng nhau về mặt quản lý và tiên lượng. Nhóm HLH<br /> theo dõi. Bệnh nhân CHS có nhiễm EBV, được nguyên phát kém đáp ứng điều trị và tỷ lệ tử<br /> điều trị phối hợp etoposide và đáp ứng không vong cao nếu không được ghép tủy sớm. Tương<br /> hoàn toàn sau giai đoạn tấn công, tái hoạt 5 lần ứng với trong nghiên cứu của chúng tôi, cả hai<br /> trong giai đoạn duy trì, tử vong do suy hô hấp bệnh nhân đều đáp ứng kém với phác đồ HLH<br /> sau viêm phổi nặng, Cushing và tăng huyết áp 2004 (kết hợp GCSF ở bệnh nhân GS2) và đều tái<br /> kéo dài sau 108 tháng theo dõi. hoạt nhiều lần và tử vong sau đó.<br /> <br /> BÀN LUẬN Ở nhóm PID liên quan giảm<br /> immunoglobulin hoặc giảm subtype IgG, việc<br /> Đáp ứng miễn dịch đóng vai trò chống lại tuân thủ điều trị IVIg dự phòng đóng vai trò<br /> các tác nhân gây bệnh như EBV, bệnh tự miễn quan trọng trong việc ngăn ngừa nhiễm khuẩn<br /> hay tế bào ung thư nhưng quá trình kết thúc nặng nên cũng tránh được việc đưa đến HLH.<br /> các đáp ứng này nhằm bảo vệ các tế bào và cơ Trong nghiên cứu của chúng tôi, ca XLA không<br /> quan khác không bị tổn thương đóng vai trò tái khám để truyền IVIg dự phòng nên khi viêm<br /> rất quan trọng. Khiếm khuyết điều hòa miễn phổi, nhiễm trùng huyết đã nhanh chóng diễn<br /> dịch bẩm sinh hay mắc phải là điểm chính yếu tiến HLH và tử vong sớm sau đó. Ngược lại, ca<br /> thúc đẩy HLH. Trong những năm gần đây, IgGSD được truyền IVIg định kỳ sau khi có chẩn<br /> việc xác định nhiều dạng PID liên quan HLH đoán nên giảm tần suất và mức độ nhiễm trùng,<br /> góp phần làm rõ thêm cơ chế bệnh sinh của còn sống sau 14 tháng theo dõi.<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 93<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018<br /> <br /> Nhóm bệnh tự viêm do bất thường 9. Davies EG. (2013). Immunodeficiency in DiGeorge syndrome<br /> and options for treating cases with complete athymia, Front<br /> inflammasome thường biểu hiện số lượng và Immunol. 4: 322.<br /> chức năng tế bào T, NK bình thường nên cũng 10. Dell'Angelica EC, Shotelersuk V (1999). Altered trafficking of<br /> lysosomal proteins in Hermansky–Pudlak syndrome due to<br /> phù hợp với tình trạng ít diễn tiến HLH và nếu<br /> mutations in the beta 3A subunit of the AP-3 adaptor. Molecular<br /> có cũng đáp ứng tốt với điều trị. Trong nghiên Cell. Vol.3, Issue 1, pp 11 – 21.<br /> cứu, bệnh nhân FMF mắc HLH cũng đáp ứng 11. Dotta L, Parolini S. (2013). Clinical, laboratory and molecular<br /> signs of immunodeficiency in patients with partial<br /> hoàn toàn sau 8 tuần tấn công theo HLH 2004 oculocutaneous albinism. Orphanet Journal of Rare Diseases. Vol.<br /> nhưng bệnh nền FMF vẫn chưa khống chế được 8, Issue 168.<br /> với đơn trị liệu bằng colchicine, vẫn còn biến 12. Feldmann J, Callebaut I (2003). Munc13-4 is essential for<br /> cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial<br /> chứng thiếu máu và thận do hiện tượng tự viêm hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. Vol. 115,<br /> gây ra. Issue 4, pp 461–473.<br /> 13. Grunebaum E, Cohen A. (2013). Recent advances in<br /> KẾT LUẬN understanding and managing adenosine deaminase and purine<br /> nucleoside phosphorylase deficiencies. Current Opinion in<br /> Rõ ràng, bệnh nhân PID tăng nguy cơ diễn Allergy and Clinical Immunology. Vol. 13, Issue 6, pp 630 – 638.<br /> tiến HLH và HLH không chỉ giới hạn ở các dạng 14. Grunebaum E, Zhang J (2000). Haemophagocytic<br /> lymphohistiocytosis in X-linked severe combined<br /> PID mang đột biến đã biết trước đây mà ngày<br /> immunodeficiency, British Journal Haematology. Vol. 108, Issue 4,<br /> càng xuất hiện nhiều ở các dạng PID khác nên pp 834 – 837.<br /> cần phải chú ý tầm soát PID sớm ở các bệnh 15. Henter JI, Elinder G. (1991). Diagnostic guidelines for<br /> hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of<br /> nhân có yếu tố nguy cơ, bao gồm bệnh nhân mắc the Histiocyte Society, Semin. Oncology. Vol. 18, Issue 1, pp 29–<br /> HLH. Làm được điều này giúp cải thiện tỷ lệ 33.<br /> sống và chất lượng sống của bệnh nhân, cũng 16. Henter JI, Horne A, Arico M (2007). HLH-2004: Diagnostic and<br /> therapeutic guidelinesfor hemophagocytic lymphohistiocytosis.<br /> như góp phần hiểu rõ hơn sinh bệnh học và mối Pediatric Blood Cancer. Vol 48, Issue 2, pp 124-131.<br /> liên quan giữa PID và HLH. 17. Horneff G, Rhouma A (2013). Macrophage activation syndrome<br /> as the initial manifestation of tumour necrosis factor receptor 1-<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO associated periodic syndrome (TRAPS). Clinical and Experimental<br /> 1. Arico M, Bettinelli A. (1999). Hemophagocytic Rheumatology.Vol. 31, Issue 3, Suppl 77, pp 99-102.<br /> lymphohistiocytosis in a patient with deletion of 22q11.2, 18. Jessen B, Bode SF (2013). The risk of hemophagocytic<br /> American Journal of Medical Genetics. 87(4): pp 329–330. lymphohistiocytosis in Hermansky–Pudlak syndrome type 2,<br /> 2. Arico M, Imashuku S. (2001). Hemophagocytic Blood. Vol.121, issue 15, pp 2943 – 2951.<br /> lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the 19. Kenneth MK, Linghu B. (2014). Whole-exome sequencing<br /> X linked lymphoproliferative disease gene. Blood. Vol. 97, issue reveals overlap between macrophage activation syndrome in<br /> 4, pp 1131–1133. systemic juvenile idiopathic arthritis and familial<br /> 3. Blume RS, Wolff SM. (1972). The Chediak–Higashi syndrome: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis & Rheumatology.<br /> studies in four patients and a review of the literature, Medicine Vol. 66, Issue 12, pp 3486 -95.<br /> (Baltimore). Vol 51, Issue 4, pp 247–280. 20. Kuijpers TW, Baars PA. (2011). Common variable<br /> 4. Bousfiha A, Jeddane L. (2015). The 2015 IUIS Phenotypic immunodeficiency and hemophagocytic features associated<br /> Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical with a FAS gene mutation. Journal of Allergy and Clinical<br /> Immunology. Vol.35, Issue 8, pp 727-738. Immunology. Vol.127, Issue 6, pp 1411- 1424.<br /> 5. Buchbinder D, Nugent DJ (2014). Wiskott–Aldrich syndrome: 21. Lougaris V, Baronio M (2014). Bruton tyrosine kinase mediates<br /> diagnosis, current management, and emerging treatments. TLR9-dependent human dendritic cell activation. Journal of<br /> Application of Clinical Genetics. 7: 55–66. Allergy and Clinical Immunology. Vol.133, Issue 6, pp 1644- 1650.<br /> 6. Canna SW, de Jesus AA (2014). An activating NLRC4 22. Maas A, Hendriks RW (2001). Role of Bruton's tyrosine kinase in<br /> inflammasome mutation causes autoinflammation with B cell development. Clinical & Developmental Immunology. Vol. 8,<br /> recurrent macrophage activation syndrome. Natural Genetic. Issue 3 – 4, pp 171–181.<br /> Vol.46, Issue 10, pp 1140 - 1146. 23. Matalon O, Reicher B (2013). Wiskott–Aldrich syndrome<br /> 7. Clark R, Stinchcombe JC (2003). Adaptor protein 3-dependent protein-dynamic regulation of actin homeostasis: from activation<br /> microtubule-mediated movement of lytic granules to the through function and signal termination in T lymphocytes.<br /> immunological synapse, Natural Immunology. Vol.103, Issue 4, Immunological Reviews. Vol. 256, Issue 1, pp 10 – 29.<br /> pp 1244–1252. 24. Nagle DL, Karim MA (1996). Identification and<br /> 8. Coffey AJ, Brooksbank RA. (1998). Host response to EBV mutationanalysis of the complete gene for Chediak–Higashi<br /> infection in X-linked lymphoproliferative disease results from syndrome. Nature Genetics. Vol 13, Issue 3, pp 307 -311.<br /> mutations in an SH2 domain encoding gene, Natural Genetic.Vol.<br /> 20, Issue 2, pp 129 – 135.<br /> <br /> <br /> <br /> 94 Chuyên Đề Nhi Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 25. Parekh C, Hofstra T. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in 34. Suzuki N, Morimoto A. (2009). HLH/ LCH committee of the<br /> children with chronic granulomatous disease, Pediatric Blood & Japanese Society of Pediatric Hematology. Characteristics of<br /> Cancer. Vol. 56, Issue 3, pp 460- 462. hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates: a nationwide<br /> 26. Pasic S, Micic D (2003). Epstein–Barr virusassociated survey in Japan, Journal of Pediatrics. Vol.155, Issue 2, pp 235 –<br /> haemophagocytic lymphohistiocytosis in Wiskott– Aldrich 238.<br /> syndrome, Acta Paediatrica. Vol. 92, Issue 7, pp 859–861. 35. Touraine RL, Pondarre C. (1999). Hemophagocytic<br /> 27. Ravelli A, Minoia F. (2016). Classification Criteria for lymphohistiocytosis and del 22q11 [abstract], Genetic counseling.<br /> Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic 10: 114–115.<br /> Juvenile Idiopathic Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 36. Uslu N, Demir H (2010). Hemophagocytic syndrome in a child<br /> 75:481-489. with severe Crohn's disease and familial Mediterranean fever.<br /> 28. Roos D, Boer M. (2014). Molecular diagnosis of chronic Journal of Crohn's and Colitis.Vol.4, Issue 3, pp 341-344.<br /> granulomatous disease. Clinical And Experimental Immunology. 37. Voss SD, Hong R. (1994). Severe combined immunodeficiency,<br /> Vol. 175, Issue 2, pp 139 – 149. interleukin-2 (IL-2), and the IL-2 receptor: experiments of nature<br /> 29. Rossi-Semerano L, Hermeziu B. (2011). Macrophage activation continue to point the way. Blood. Vol. 83, Issue 3, pp 626–635.<br /> syndrome revealing familial Mediterranean fever. Arthritis Care 38. Wakefield R, McClean P (2001). Fatal haemophagocytic<br /> & Research (Hoboken).Vol.63, Issue 5, pp 780-783. lymphohistiocytosis (HLH) associated with measles infection<br /> 30. Rudman Spergel A, Walkovich K (2013). Autoimmune and purine nucleoside phosphorylase deficiency. British Journal<br /> lymphoproliferative syndrome misdiagnosed as of Haematology. Vol.113, Supp. 1, pp 43.<br /> hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatrics. Vol.132, Issue 5, 39. Xu XJ, Tang YM (2012). Diagnostic accuracy of a specific<br /> pp 1440 - 1444. cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in<br /> 31. Salzer E, Daschkey S. (2013). Combined immunodeficiency with children. Journal Pediatric. Vol.160, issue 6, pp 984 – 990.<br /> life-threatening EBV-associated lymphoproliferative disorder in<br /> patients lacking functional CD27. Haematologica. Vol. 98, Issue 3,<br /> pp 473 – 478.<br /> Ngày nhận bài báo: 14/06/2017<br /> 32. Schultz KA, Neglia JP (2008). Familial hemophagocytic Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018<br /> lymphohistiocytosis in two brothers with X-linked<br /> agammaglobulinemia, Pediatric Blood Cancer. Vol. 51, Issue 2, pp<br /> Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018<br /> 293- 295.<br /> 33. Sugita M, Cao X (2002). Failure of trafficking and antigen<br /> presentation by CD1 in AP-3-deficient cells. Immunity. Vol. 16,<br /> Issue 5, pp 697-706.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nhi Khoa 95<br />