TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 18 - 6/2019<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GÂY DÍNH MÀNG PHỔI BẰNG<br />
POVIDONE IOD QUA ỐNG DẪN LƯU NHỎ TRONG ĐIỀU TRỊ<br />
TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI DO UNG THƯ<br />
<br />
Nguyễn Minh Thế1, Hoàng Thanh Toàn1<br />
Phạm Thị Như Ý1, Nguyễn Hải Công1<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: Tràn dịch màng phổi do ung thư chiếm khoảng 10 -15% trong bệnh lý<br />
ung thư, gây nhiều triệu chứng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung<br />
thư. Điều trị giai đoạn này chủ yếu là điều trị giảm nhẹ triệu chứng. Trong đó việc ngăn<br />
chặn sự tái lập dịch màng phổi là một biện pháp giúp giảm khó thở. Gây dính màng phổi<br />
bằng Povidone iod qua ống dẫn lưu nhỏ là phương pháp xâm lấn tối thiểu, hiệu quả cao.<br />
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, nhằm đánh<br />
giá hiệu quả, tính an toàn của phương pháp gây dính màng phổi bằng Povidone iod qua<br />
ống dẫn lưu nhỏ trong điều trị tràn dịch màng phổi do ung thư. 16 bệnh nhân điều trị tại<br />
khoa Lao và Bệnh phổi bệnh viện quân y 175, từ 1/2018 – 4/2019.<br />
Kết quả: Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 58,94 ± 8,5 tuổi, nam<br />
chiếm 62,5%, nữ chiếm 37,5%. Trong đó nhóm tràn dịch màng phổi do ung thư phổi<br />
chiếm tỷ lệ cao nhất 81,3%. Hiệu quả gây dính màng phổi hoàn toàn là 81,3%, gây dính<br />
một phần là 18,7%, không có trường hợp nào thất bại. Thời gian trung bình của đặt dẫn<br />
lưu gây dính là 7,125 ± 2,25 ngày. Biến chứng hay gặp nhất là đau ngực chiếm 43,75%,<br />
tiếp theo là sốt chiếm 12,5%.<br />
Kết luận: Nghiên cứu này bước đầu cho thấy kết quả khả quan và an toàn của<br />
phương pháp gây xơ hóa màng phổi bằng Povidone iod trong điều trị tràn dịch màng<br />
<br />
1<br />
Bệnh viên Quân y 175<br />
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Minh Thế (bsnt15the@gmail.com)<br />
Ngày nhận bài: 12/5/2019, ngày phản biện: 28/5/2019<br />
Ngày bài báo được đăng: 30/6/2019<br />
<br />
<br />
<br />
44<br />
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br />
<br />
phổi do ung thư.<br />
RESEARCH THE RUSULT OF POVIDONE IOD PLEURODESIS<br />
VIA SMALL – BORE CATHETER IN THE TREATMENT OF MALIGNANT<br />
PLEURAL EFFUSIONS<br />
SUMMARY<br />
Objective: Malignant pleural effusion is responsible for 10-50% malignant<br />
diseases, causes many symptoms that affect the patients’ quality of life. The main<br />
treatment at this moment is palliative treatment, in which the prevention of pleural<br />
effusion recurrence is very important. One of the effective methods to stop the effusion<br />
from recurring is pleurodesis with Povidone iod via small – bore catheter.<br />
Materials and Methods: We conducted a prospective, describing study to<br />
evaluate the safety and efficacy of povidone via small – bore catheter in the treatment of<br />
malignant pleural effusions. There were 16 patients in Tuberculosis and Lungs diseases<br />
department of 175 Military hospital during 1/2018 – 4/2019<br />
Results: The average age of the research group: 58,94 ± 8,5 years old, male<br />
accounted for 62,5%%, female accounted for 37,5%%. In which the group of pleural<br />
effusion due to lung cancer is the highest 81,3%%. Complete response in 81,3%%, partial<br />
response in 18,7%%, no patient was failure. The total duration of drainage was 7,125<br />
± 2,25 days. The most common complication after povidone iodine pleurodesis is chest<br />
pain 43,75%, followed by fever accounting for 12,5%, no other serious complications.<br />
Conclusion: The study has shown the good result of the safety and efficacy of<br />
povidone iod via small-bore catheter in the treatment of malignant pleural effusions.<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ có tràn dịch màng phổi [4].<br />
Tràn dịch màng phổi ác tính Tràn dịch màng phổi ác tính<br />
(TDMP) là một vấn đề thường gặp ở bệnh thường gây nhiều triệu chứng, ảnh hưởng<br />
nhân ung thư, đặc biệt giai đoạn tiến triển nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống<br />
của bệnh. Tần suất mắc bệnh hàng năm của bệnh nhân ung thư. Thường gặp nhất<br />
của Mỹ khoảng hơn 150.000 trường hợp là khó thở, đau ngực, ho khan, ăn uống<br />
[10]. Tại Việt Nam, theo số liệu của bệnh kém, sụt cân và suy nhược. Thời gian sống<br />
viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, còn ngắn. Khoảng 54% bệnh nhân tử vong<br />
phân lớn ung thư phổi (75 – 85%) nhập trong 1 tháng, 65% tử vong trong 3 tháng<br />
viện trong giai đoạn tiến triển vơi 30,4% và 80% tử vong trong 6 tháng kể từ khi<br />
<br />
45<br />
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 18 - 6/2019<br />
<br />
chẩn đoán[11]. TDMP ác tính thường ở trong điều trị tràn dịch màng phổi do ung<br />
giai đoạn tiến triển của bệnh. Điều trị giai thư.<br />
đoạn này chủ yếu là điều trị triệu chứng.<br />
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br />
Trong đó việc ngăn chặn tái lập dịch màng<br />
NGHIÊN CỨU<br />
phổi là một vấn đề rất quan trọng. Phương<br />
pháp gây xơ hóa màng phổi qua ống dẫn 1. Đối tượng nghiên cứu<br />
lưu được xem là phương pháp hiệu quả Đối tượng nghiên cứu là 16 trường<br />
nhất, ngăn sự tái lập dịch màng phổi so với hợp tràn dịch màng phổi do ung thư, nhập<br />
chọc hút hay đặt ống dẫn lưu đơn thuần điều trị tại khoa Lao và bệnh phổi, Trung<br />
[11],[12]. tâm ung bướu bệnh viện quân y 175 từ<br />
Ống dẫn lưu lớn trong gây dính 1/2018 – 4/2019.<br />
màng phổi (d = 24 – 32 F), có ưu điểm Tiêu chuẩn chọn bệnh<br />
dẫn lưu dịch thông tốt, nhưng hạn chế hoạt<br />
Tràn dịch màng phổi ác tính có<br />
động sinh hoạt của bệnh nhân, có nhiều<br />
chẩn đoán tế bào học hoặc mô bệnh học<br />
biến chứng như: đau, nhiễm khuẩn, tràn<br />
khí màng phổi, dò màng phổi ra da, mủ Tiên lượng sống còn trên 1 tháng (<br />
màng phổi,…. Gần đây có nhiều nghiên có chỉ số Karnofsky ≥ 60)<br />
cứu cho thấy hiệu quả ống dẫn lưu nhỏ (d Bệnh nhân đồng ý điều trị<br />
= 18-22G) cũng đạt hiệu quả điều trị tương<br />
Tiêu chuẩn loại trừ<br />
tự như ống dẫn lưu lớn, nhưng ít biến<br />
chứng hơn ống dẫn lưu lớn [2],[12], [1]. U vùng trung thất, hoặc u trung<br />
tâm gây tắc nghẽn ( phổi không nở sau khi<br />
Có nhiều tác nhân gây dính màng<br />
đặt ống dẫn lưu và hút áp lực âm)<br />
phổi, trong đó, Povidone iod là tác nhân<br />
gây dính màng phổi được sử dụng nhiều Có những rối loạn chức năng nặng<br />
năm trên thế giới có hiệu quả cao và an kèm theo như: suy tim nặng, suy hô hấp<br />
toàn, giá thành rất rẽ, dễ kiếm so với những nặng, suy thận, rối loạn đông máu<br />
tác nhân gây dính khác [9], [8], [7],[9] Tràn dịch màng ngoài tim lượng<br />
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài vừa đến nhiều, tràn dịch ổ bụng lượng vừa<br />
“Phương pháp gây dính màng phổi bằng đến nhiều<br />
Povidone iod qua ống dẫn lưu nhỏ trong Có nhiễm trùng chưa kiểm soát.<br />
điều trị tràn dịch màng phổi do ung thư”<br />
Tiên lượng tử vong trong 01 tháng<br />
với mục tiêu nghiên cứu như sau: Đánh<br />
(có chỉ số Karnofsky < 60).<br />
giá bước đầu hiệu quả gây dính màng phổi<br />
bằng Povidone iod qua ống dẫn lưu nhỏ Bệnh nhân không đồng ý điều trị.<br />
<br />
46<br />
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br />
<br />
2. Phương pháp nghiên cứu 3.2. Nguyên tắc và kỹ thuật bơm<br />
2.1. Thiết kế nghiên cứu Povidone iod qua ống dẫn lưu nhỏ.<br />
<br />
Đây là nghiên cứu tiến cứu, mô tả Thời điểm bơm thuốc: khi phổi nở<br />
hàng loạt trường hợp trên xquang và dịch dẫn lưu < 150ml/24<br />
giờ thì tiến hành bơm tác nhân gây dính.<br />
2.2. Xử lý thống kê<br />
Trình tự bơm Povidone iod qua<br />
Số liệu được ghi nhận bằng phiếu<br />
ống dẫn lưu: chuẩn bị chất gây dính bao<br />
theo dõi, lưu giữ và xử lý bằng phần mềm<br />
gồm: 80ml NaCl 0,9% + 20ml Povidone<br />
thống kê SPSS 16.0.<br />
iod 10% + 10ml Lidocain 2%. Chất gây<br />
3. Phương pháp gây dính màng dính được trộn đều và bơm từ từ vào<br />
phổi bằng Povidone iod qua ống dẫn lưu khoang màng phổi, theo dõi bệnh nhân<br />
nhỏ trong và sau khi bơm chất gây dính.<br />
3.1. Kỹ thuật đặt ống dẫn lưu nhỏ Ống dẫn lưu được kẹp trong 2 giờ,<br />
đường kính d = 18 – 22G. bệnh nhân được hướng dẫn xoay trở mỗi<br />
Thủ thuật được làm tại phòng thủ 15 phút. Sau 2 giờ được mở kẹp và được<br />
thuật được khử khuẩn hàng ngày. hút liên tục với áp lực âm 20 cmH2O.<br />
<br />
Chuẩn bị bệnh nhân: Giải thích Sau 24 – 72 giờ, khi lượng dịch<br />
thủ thuật, ký cam kết thủ thuật. Đo sinh dẫn lưu ≤ 150 ml/24 giờ, chụp lại xquang<br />
hiệu: mạch, huyết áp, nhịp thở và SpO2. đánh giá kết quả. Nếu dịch màng phổi còn<br />
Lập đường truyền tĩnh mạch. > 150ml/24 giờ, lập lại bơm tác nhân gây<br />
dính lần thứ 2.<br />
Chuẩn bị ống dẫn lưu nhỏ: ống<br />
dẫn lưu màng phổi có nòng sắt d = 18G. 3.3. Tiêu chuẩn đánh giá bước<br />
đầu kết quả gây dính màng phổi:<br />
Đặt ống dẫn lưu nhỏ tại liên sườn<br />
6-7 đường nách giữa. Đáp ứng hoàn toàn: hết dịch hoặc<br />
dịch rất ít trên xquang và hoặc trên siêu âm<br />
Tất cả 16 trường hợp chúng tôi<br />
dùng ống d = 18G. Đáp ứng một phần: dính một phần<br />
màng phổi, còn dịch ít hơn trước khi gây<br />
Nối ống dẫn lưu với hệ thống bình<br />
dính, triệu chứng ít, và không cần chọc<br />
dẫn lưu kín. Đảm bào nguyên tắc: kín, một<br />
dịch<br />
chiều, vô trùng tuyệt đối và hút áp lực âm<br />
liên tục từ 15 – 20 cmH2O. Không đáp ứng: màng phổi không<br />
dính, dịch mức độ nhiều, bằng hoặc nhiều<br />
Chỉnh áp lực từ thấp tăng dần<br />
hơn trước khi gây dính, nhiều triệu chứng<br />
khoảng -20cm H2O.<br />
47<br />
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 18 - 6/2019<br />
<br />
và cần chọc hút dịch. tràn dịch màng phổi do ung thư<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Tuổi trung bình của bệnh nhân là<br />
58,94 ±8,5 tuổi.<br />
1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm<br />
sàng nhóm bệnh nhân được chẩn đoán Tỷ lệ nam/nữ: 10/6.<br />
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng<br />
Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ %<br />
Nguyên phát Ung thư phổi 13 81,3<br />
3 18,7<br />
Ngoài phổi<br />
Đau ngực 15 93,75<br />
Khó thở 14 87,5<br />
Ho khan 15 93,75<br />
Triệu chứng Gầy sút 9 56,25<br />
Tính chất Dịch huyết thanh máu 8 50<br />
Tế bào học dương tính 6 37,5<br />
Mô bệnh học dương tính 6 37,5<br />
Mức độ tràn dịch Vừa 12 75<br />
Nhiều 4 25<br />
Nhận xét: Trong các căn nguyên tràn dịch màng phổi ác tính, hầu hết có nguồn<br />
gốc từ ung thư phổi chiếm 81,3%. Bệnh nhân tràn dịch màng phổi có rất nhiều triệu<br />
chứng lâm sàng ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Tỷ lệ tràn dịch<br />
huyết thanh máu chiếm 50%, trong số tràn dịch màng phổi ác tính thì tỉ lệ tế bào học<br />
hoặc mô bệnh học dương tính chiếm khoảng 37,5%. Đa số bệnh nhân tràn dịch màng<br />
phổi vừa chiếm 75%.<br />
2. Hiệu quả gây dính màng phổi bằng Povidone iod qua ống dẫn lưu nhỏ<br />
Bảng 2. Thời gian dẫn lưu<br />
Thời gian dẫn lưu Trung bình (ngày)<br />
Trước khi gây dính 3,38 ± 1,45<br />
Sau khi gây dính 3,75 ± 1,53<br />
Tổng thời gian 7,125 ± 2,25<br />
Nhận xét: Thời gian gây dính màng phổi ngắn, trung bình 7,125 ± 2,25 ngày<br />
48<br />
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br />
<br />
Bảng 3. Đánh giá kết quả ban đầu<br />
<br />
Kết quả Số lượng Tỷ lệ %<br />
Đáp ứng hoàn toàn 13 81,3<br />
Đáp ứng một phần 3 18,7<br />
Không đáp ứng 0 0<br />
Tổng cộng 16 100<br />
Nhận xét: Hiệu quả gây dính màng phổi tốt, đáp ứng hoàn toàn 81,3%, một phân<br />
18,7%, không có trường hợp nào thất bại<br />
<br />
Bảng 4. Tai biến và biến chứng<br />
<br />
Tác dụng phụ và biến chứng Số lượng Tỷ lệ %<br />
Đau tại chổ 7 43,75<br />
Sốt 2 12,5<br />
Mủ màng phổi 0 0<br />
Phù phổi 0 0<br />
Nhận xét: Biến chứng hay gặp và tính an toàn của gây dính màng phổi<br />
nhất là đau ngực trong quá trình đặt dẫn bằng povidone iod ở 104 bệnh nhân tràn<br />
lưu cũng như gây dính chiêm 43,75%, dịch màng phổi ác tính và theo dõi dọc thì<br />
không gặp biến chứng nặng khác hiệu quả gây dính hoàn toàn là 79% [9].<br />
Một đánh giá hệ thống và phân tích gộp<br />
BÀN LUẬN<br />
của Agarval R và cs, tổng hợp 13 nghiên<br />
Gây dính màng phổi bằng hóa cứu, gồm 499 bệnh nhân được gây dính<br />
chất là một biện pháp hiệu quả điều trị tràn màng phổi bằng povidone iod, thì tỷ lệ gây<br />
dịch màng phổi ác tính, nhầm cải thiện dính thành công khoảng 88,7%, tỷ lệ thành<br />
chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Có công này không liên quan đến phương<br />
rất nhiều chất đã được áp dụng trong lâm pháp gây dính, gây dính qua nội soi màng<br />
sàng để gây dính như: bột talc, tetracylin, phổi cũng như qua đặt dẫn lưu tối thiểu<br />
bleomycin…Trong đó, povidine iod được [5]. Hiệu quả gây dính của povidone iod<br />
coi như là một chất gây dính hiệu quả. Theo cũng tương đương với gây dính màng phổi<br />
như kết quả nghiên cứu của chúng tôi, hiệu bằng bleomycin ( 88%) [2], hay bột talc<br />
quả gây dính hoàn toàn là 81,3 %, gây dính (88,9%) [1].<br />
một phần là 18,7%, không có trường hợp<br />
Qua nghiên cứu của chúng tôi còn<br />
nào thất bại. Tương tự như nghiên cứu của<br />
cho thấy được hiệu quả của gây dính màng<br />
Ayush Makkar và cs, nghiên cứu hiệu quả<br />
<br />
49<br />
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 18 - 6/2019<br />
<br />
phổi qua ống dẫn lưu nhỏ, thủ thuật đặt ống nhau nên tỷ lệ các tác dụng phụ cũng như<br />
dẫn lưu nhỏ thì đơn giản hơn, ít tác dụng biến chứng cũng khác nhau.<br />
phụ và biến chứng hơn so với ống dẫn lưu<br />
KẾT LUẬN<br />
lớn như trước đây từng áp dụng. So sánh<br />
với tác giả Lê Hoàng Minh qua 69 trường Nghiên cứu này bước đầu cho<br />
hợp gây dính màng phổi từ 2001 – 2003 tại thấy, phương pháp gây dính màng phổi<br />
Trung tâm Ung Bướu, ghi nhận tác dụng bằng povidone iod qua ống dẫn lưu nhỏ<br />
phụ của ống dẫn lưu lớn khá cao, gồm 7 là phương pháp hiệu quả cao, an toàn và<br />
trường hợp (10%) dò thành ngực, 6 trường dung nạp tốt, có thể áp dụng trong điều trị<br />
hợp (8,7%) tràn khí màng phổi, 1 trường tràn dịch màng phổi ác tính, góp phần cải<br />
hợp (1,4%) chảy máu [3]. Tương tự như thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung<br />
kết quả nghiên cứu của Benan Caglayan thư.<br />
và cs, cho thấy hiệu quả gây dính màng TÀI LIỆU THAM KHẢO<br />
phổi bằng povidone iod ở 41 bệnh nhân<br />
1. Đặng Thị Bích Ngân,<br />
tràn dịch màng phổi ác tính là 88,4%, tỷ lệ<br />
Nguyễn Xuân Bích Huyên, Nguyễn Thị Tố<br />
này không phụ thuộc vào kích thước của<br />
Như (2011), “Phương pháp gây xơ hóa<br />
ống dẫn lưu [6].<br />
màng phổi bằng bột talc qua ống dẫn<br />
Tác dụng phụ và biến chứng chủ lưu nhỏ trong điều trị tràn dịch màng<br />
yếu của gây dính màng phổi bằng povidone phổi ác tính”, J Fran Viet Pneu 02(02),<br />
iod qua ống dẫn lưu nhỏ là đau (87,5%), pp 77-82.<br />
sốt (37,5%), không có trường hợp nào biến<br />
2. Lâm Quốc Dũng, Đặng<br />
chứng nặng khác. Kết quả này cũng tương<br />
Vũ Thông, Trần Văn Ngọc (2010),<br />
tự như kết quả nghiên cứu của Gholamali<br />
“Nghiên cứu kết quả gây dính màng<br />
Godazandeh và cs, nghiên cứu 36 bệnh<br />
phổi bằng Bleomycin qua ống dẫn lưu<br />
nhân được gây dính màng phổi bằng<br />
nhỏ trong điều trị tràn dịch màng phổi<br />
povidone iod thì biến chứng hay gặp là<br />
do ung thư”, Nghiên cứu y học, 14(2),<br />
đau (35,9%), sốt (7,7%) [7]. Tuy nhiên, có<br />
pp 521-525.<br />
sự khác biệt với nghiên cứu của Đặng Thị<br />
Bích Ngân, gây dính màng phổi bằng bột 3. Lê Hoàng Minh (2003),<br />
talc thì tỉ lệ đau ngực cao hơn (91,7%) [2], “Điều trị tràn dịch màng phổi ác tính<br />
nghiên cứu của tác giả Lâm Quốc Dũng, bằng xơ hóa màng phổi”, Luận văn tốt<br />
gây dính màng phổi bằng Bleomycin, tỷ nghiệp chuyên khoa cấp II. Chuyên<br />
lệ sốt cao hơn (72,5%) [1]. Điều này có ngành Ung thư . Đại học Y dược thành<br />
thể giải thích là do tác nhân gây dính khác phố Hồ Chí Minh.<br />
<br />
<br />
50<br />
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br />
<br />
4. Vũ Văn Vũ, Phó Đức Mẫn, iodine Pleurodesis in Malignant Pleural<br />
Nguyễn Chấn Hùng (1999), “Chẩn Effusions”, Indian J Palliat Care, 23(1),<br />
đoán và điều trị ung thư phổi nguyên 53-56.<br />
phát tại Trung Tâm Ung Bướu TPHCM 9. Makkar A., Patni S., Joad<br />
1995-1997.”, Thông tin Y dược, chuyên A. K., et al. (2017), “An observational<br />
đề Ung thư 11/1999, trang 104-11. study on safety and efficacy of<br />
5. Agarwal R., Khan A., povidone-iodine for pleurodesis in<br />
Aggarwal A. N., et al. (2012), “Efficacy cancer patients”, South Asian J Cancer,<br />
& safety of iodopovidone pleurodesis: 6(2), 79-80.<br />
a systematic review & meta-analysis”, 10. Antony V. B., R.<br />
Indian J Med Res, 135, 297-304. Loddenkemper, et al. (2001),<br />
6. Caglayan B., Torun E., «Management of malignant pleural<br />
Turan D., et al. (2008), “Efficacy effusions.», Eur Respir J Suppl, 18(2),<br />
of iodopovidone pleurodesis and pp 402-19.<br />
comparison of small-bore catheter 11. Antunes G., E. Neville,<br />
versus large-bore chest tube”, Ann Surg et al. (2003), “BTS guidelines for the<br />
Oncol, 15(9), 2594-9. management of malignant pleural<br />
7. Godazandeh G., Qasemi effusions”, Thorax, 58, pp 29-38.<br />
N. H., Saghafi M., et al. (2013), 12. Marom E. M., E. F. Patz,<br />
“Pleurodesis with povidone-iodine, as Jr., et al. (1999), “Malignant pleural<br />
an effective procedure in management effusions: treatment with small-<br />
of patients with malignant pleural bore-catheter thoracostomy and talc<br />
effusion”, J Thorac Dis, 5(2), 141-4. pleurodesis”, Radiology, 210(1), pp<br />
8. Kahrom H., Aghajanzadeh 277-81.<br />
M., Asgari M. R., et al. (2017),<br />
“Efficacy and Safety of Povidone-<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
51<br />