Đánh giá sinh khả dụng của viên nén bao phim Capecitabine 500 mg trên chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Capecitabine là hoạt chất được nghiên cứu và phát triển bởi tập đoàn dược phẩm Hofmann-La Roche, dùng làm thuốc uống hóa trị, sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày và ung thư vú di căn. Trong nghiên cứu này đánh giá sinh khả dụng của viên nén bao phim Capecitabine 500 mg trên chó bằng máy sắc ký khối phổ siêu hiệu năng UPLC-MS/MS.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đánh giá sinh khả dụng của viên nén bao phim Capecitabine 500 mg trên chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ

vietnam medical journal n01 - MAY - 2020 TÀI LIỆU THAM KHẢO hình sử dụng kháng sinh trên Bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy tại khoa Hồi sức tích 1. Bộ Y tế (2012), Thông tư số 31/2012/TT-BYT cực, Bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Giang”, Luận văn ngày 20/12/2012, “Hướng dẫn hoạt động dược thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội. lâm sàng trong bệnh viện”. 5. Võ Hữu Hào (2017), “Khảo sát việc sử dụng 2. Bộ Y tế (2013), Quyết định số 2174/QĐ-BYT, thuốc và tương tác thuốc tại các khoa Nội A, C, D ngày 21/6/2013, về việc “Phê duyệt kế hoạch Bệnh viện phổi tỉnh Đồng Tháp”, Luận văn chuyên hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai khoa cấp I, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ. đoạn từ năm 2013 đến năm 2020”. 6. Trần Hữu Thông và cộng sự (2012), "Căn 3. Bộ Y tế (2013), Thông tư số 21/2013/TT-BYT nguyên gây viêm phổi liên quan thở máy tại khoa ngày 08/8/2013, “Quy định về tổ chức và hoạt động Cấp cứu và hồi sức tích cực-Bệnh viện Bạch Mai", của Hội đồng thuốc và điều trị trong bệnh viện”. Tạp chí nghiên cứu Y học, 80, tr.66-72. 4. Nguyễn Đức Chung (2016), “Đánh giá tình ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM CAPECITABINE 500 MG TRÊN CHÓ BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ Chử Văn Mến1, Vũ Đình Tiến2, Đỗ Diệu Linh3, Nguyễn Thị Kim Anh1, Lê Thị Mai Hương1, Nguyễn Thùy Trang1 TÓM TẮT In this study, we evaluated the bioavailability of a 500 mg Capecitabine film-coated tablet in canines 67 Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá sinh khả using LC/MS/MS method. Conditions of liquid dụng của viên nén bao phim Capecitabine 500 mg chromatography-mass spectrometry include trên chó bằng máy sắc ký khối phổ siêu hiệu năng chromatographic column: (C18; 50 × 2.1 mm; 1.7 µm), UPLC-MS/MS. Điều kiện của sắc ký khối phổ gồm cột mobile phase: MeCN - CH3COONH4 5 mM (90:10), sắc ký (C18; 50 × 2,1mm; 1,7µm), pha động MeCN – flow rate: 0.2 mL/min, injection volume: 5µL. Our CH3COONH4 5 mM (90:10), tốc độ dòng: 0,2 mL/ method presented satisfactory results in terms of phút, thể tích tiêm: 5µL. Kết quả thẩm định cho thấy sensitivity, specificity, linear range, precision and phương pháp đảm bảo về độ nhạy, độ đặc hiệu, accuracy for analyzing capecitabine in canine plasma khoảng tuyến tính, độ đúng, độ chính xác và độ ổn according to ICH guideline. The method was applied định của capecitabine theo hướng dẫn của ICH. on pharmacokinetic assessment of Capecitabine Phương pháp được áp dụng đánh giá dược động học tablets 500 mg in canines. Cmax, Tmax, and AUC0-24h của viên nén Capecitabine 500 mg trên chó thực values of Capecitabine 500 mg tablets (T) in canines nghiệm. Các giá trị Cmax,Tmax, và AUC0-24h của viên nén and Xeloda tablets (Capecitabine 500 mg-R) that have Capecitabine 500 mg (thuốc thử) trên chó thực been circulated in the market are 6209.90 ± nghiệm và viên Xeloda (Capecitabine 500 mg) đã được 2553.31(ng/ml), 6033.20 ± 1960.53 (ng/ml); 1.69 ± lưu hành trên thị trường lần lượt là 6209,90 ± 0.29 hours; 1.63 ± 0.30 hours; 12632.40 ± 3851.64 2553,31 (ng/ml), 6033,20 ± 1960,53 (ng/ml); 1,69 ± (ng/ml) and 12066.87 ± 3992.88 (ng/ml), respectively. 0,29 giờ; 1,63 ± 0,30 giờ; 12632,40 ± 3851,64 Confident interval of 90% of Tmax, Cmax, MRT and AUC0- (ngh/ml) và 12066,87 ± 3992,88 (ngh/ml). Khoảng tin values are within the allowed range, from 0.8 to 1.25 or cậy CI 90% của giá trị Tmax, Cmax, MRT và AUC0- đều 80 to 125%. Thus, the values of Tmax, Cmax, MRT and nằm trong khoảng cho phép, từ 0,8 – 1,25 hay 80 đến AUC0-, respectively between T and R group are 125 %. Như vậy, các giá trị Cmax, MRT và AUC0- equivalent according to FDA regulations. tương ứng giữa thuốc thử T và thuốc chứng R là Keywords: Capecitabine, LC/MS/MS, canine tương đương nhau theo qui định của FDA plasma, bioavailability Từ khóa: Capecitabine, LC/MS/MS, huyết tương chó, sinh khả dụng I. ĐẶT VẤN ĐỀ SUMMARY Capecitabine là hoạt chất được nghiên cứu và phát triển bởi tập đoàn dược phẩm Hofmann-La ASSESSMENT OF THE BIOAVAILABILITY OF Roche, dùng làm thuốc uống hóa trị, sử dụng CAPECITABINE 500 MG TABLET IN trong điều trị ung thư đại trực tràng, ung thư dạ CANINES USING LC/MS/MS METHOD dày và ung thư vú di căn. Tỷ lệ ung thư ở Việt Nam ngày càng tăng và nhu cầu sử dụng 1Học viện Quân y Capecitabine hiện nay là rất cao, tuy nhiên giá 2Khoa dược, Bệnh viện K trung ương thành của thuốc Xeloda nhập lại khá cao. Ở Việt 3Trường Đại học Y Hải Phòng Nam đã nghiên cứu và bào chế thành công viên Chịu trách nhiệm chính: Chử Văn Mến nén chứa Capecitabine 500mg. Tuy nhiên, để Email: chuvanmen@gmail.com đảm bảo hiệu quả điều trị cần phải có đánh giá Ngày nhận bài: 18.2.2020 so sánh với biệt dược gốc Xeloda chứng minh Ngày phản biện khoa học: 14.4.2020 Ngày duyệt bài: 23.4.2020 thuốc đảm bảo chất lượng.Vì vậy việc nghiên 260
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 490 - THÁNG 5 - SỐ 1 - 2020 cứu định lượng Capecitabine trên huyết tương có Thiết bị: Hệ thống sắc ký lỏng khối phổ LC- ý nghĩa quan trọng. MS Xevo TQD (Water – Mỹ), Cân phân tích MS Sắc ký lỏng khối phổ LC-MS/MS được đánh 205 DU (Mettler Toledo – Thụy Sĩ), Thiết bị bốc giá là phương pháp có độ nhạy cao, phân tích hơi dung môi có cấp khí N2 (Thermo – Mỹ), Máy nhanh, chính xác đang được ứng dụng nhiều sinh khí nitơ (PEAK – Mỹ), Máy lắc vortex trong phân tích, định lượng các chất trong dịch (IKAlabdancer, Đức); Máy lắc ngang (IKA HS 260 sinh học [2,3]. Trong nghiên cứu trước, chúng basic, Đức).Tất cả các thiết bị và dụng cụ phân tôi đã xây dựng và thẩm định phương pháp định tích được hiệu chuẩn theo quy định của ISO/IEC lượng capecitabine trong huyết tương chó sử 17025 và GLP. dụng phương pháp LC/MS/MS cho kết quả tốt Phương pháp [1]. Điều kiện của khối phổ gồm cột sắc ký: (C 18; Điều kiện sắc ký: Thiết bị phân tích: Hệ 50 × 2,1 mm; 1,7 µm), pha động: MeOH – thống sắc ký lỏng khối phổ Xevo TQD Water, CH3COONH4 5 mM (90:10), tốc độ dòng: 0,2 CBIC/EQm.01.01, cột sắc ký: (C18; 50 × 2,1mm; mL/phút, thể tích tiêm: 5µL. Phương pháp của 1,7µm), pha động: MeCN – CH3COONH4 5 mM chúng tôi đã trình bày kết quả khả quan về độ (90:10), tốc độ dòng: 0,2 mL/phút, thể tích tiêm: nhạy, độ chính xác và độ thu hồi của 5µL. Điều kiện khối phổ được trình bày ở bảng 1. Capecitabine phân tích định lượng trong huyết Bảng 1: Thông số của detector khối phổ tương. Phương pháp nhanh chóng, độ tin cậy và Chất phân IS lặp lại tốt phân tích chính xác Capecitabine trong tích Capecitabine (Felodipin) các nghiên cứu dược động học. Phương pháp Thông số này có thể ứng dụng trong nghiên cứu sinh khả Chế độ ion hoá ESI (+) ESI (+) dụng và tương đương sinh học cho các chế Thế mao quản (kV) 4 4 phẩm có chứa Capecitabine[1]. Trong nghiên cứu Thế Cone (V) 24 20 này, chúng tôi áp dụng phương pháp xây dựng Nhiệt độ khử 350 350 được để đánh giá sinh khả dụng, so sánh các solvat (oC) Tốc độ khí khử thông số dược động học của viên nén 850 850 solvat (L/H) Capecitabine 500 mg do Việt Nam sản xuất và chế Tốc độ khí Cone phẩm Xeloda (capectatabine 500 mg) của Roche 60 60 (L/H) sản xuất trên chó thực nghiệm. Kết quả này sẽ Năng lượng va bước đầu đánh giá được chất lượng chế phẩm 12 10 chạm (V) viên nén capecitabine do Việt Nam sản xuất. Ion mẹ (Dalton) 360,5 384,10 II. PHƯƠNG PHÁP VÀ NGUYÊN VẬT LIỆU Ion con (Dalton) 244,02 352,18 Phương pháp xử lý mẫu: Lấy 0,5 mL mẫu Nguyên liệu: Chất chuẩn: Capecitabine huyết tương sau khi để rã đông, thêm 20 µL chuẩn do Công ty TNHH dịch vụ thương mại dung dịch chuẩn nội làm việc. Lắc xoáy. Thêm Phạm Nguyễn cung cấp. Hãng SX: U.S Pharmacopeia, Số lô SX: R014M0, HSD: hỗn hợp ethyl acetat. Lắc trong 5 phút. Ly tâm 30/04/2021; Độ tinh khiết: 100%. Chuẩn nội với tốc độ 3000 vòng/phút trong 5 phút. Hút 2,2 Felodipin (99,30%) được cung cấp bởi Viện kiểm mL lớp dịch trong phía trên, bốc hơi dung môi nghiệm thuốc Trung ương. Các dung môi bao dưới dòng khí nitơ ở 400C, hòa tan cắn trong gồm Methanol, Isopropanol, Ethylacetat, acid 0,5mL pha động, tiêm sắc ký. formic…đạt độ tinh khiết theo tiêu chuẩn của LC- Thiết kế nghiên cứu - Bố trí thí nghiệm MS được mua từ công ty Merk (Đức). Tiến hành nghiên cứu: thực hiện trên 24 cá Động vật thí nghiệm, thuốc thử, thuốc đối thể chó đực, khỏe mạnh được chia ngẫu nhiên chứng: Mẫu trắng: Huyết tương chó - Ban Động thành 2 nhóm, mỗi nhóm 12 con. Bố trí thí vật, Học viện Quân y. Thuốc thử (T): viên nén nghiệm theo phương pháp chéo đôi, ngẫu nhiên, Capecitabine 500 mg; Nơi SX: Công ty CP Dược - đơn liều, 2 giai đoạn, bố trí 2 đợt cách nhau 3 TTB Y tế Bình Định ( BIDIPHAR); Số lô SX: 0118; ngày (do thời gian bán thải của capecitabine là Ngày SX: 26/09/2018; HSD: 3 năm. Thuốc đối 0,55-2,0 h, nên khoảng thời gian thuốc được coi chứng (R): viên nén bao phim Xeloda hàm lượng đào thải hoàn toàn khỏi cơ thể là 10 giờ). Capecitabine 500 mg; Nơi SX: Roche, Thụy Sỹ; Động vật thí Giai Giai Số đăng ký: VN- 17939-14; Số lô SX: X4893B03; nghiệm đoạn 1 đoạn 2 NSX: 06/07/2017; HSD: 06/07/2020. Động vật Thuốc đối Nhóm 1 Thuốc thử T thí nghiệm: chó giống đực, khỏe mạnh, cân nặng chiếu R 10 - 12 kg. Nhóm 2 Thuốc đối chiếu R Thuốc thử T 261
vietnam medical journal n01 - MAY - 2020 + Chọn cá thể chó đực khỏe mạnh, cân nặng Đánh giá tương đương sinh học: Đánh giá 10 - 12 kg/con, được theo dõi trước khi tiến SKD viên nén bao phim chứa capecitabine bào hành thí nghiệm 1 tuần. Bữa tối trước ngày dùng chế được với viên đối chứng thông qua so sánh thuốc, cho chó ăn nhẹ trước 10 giờ đêm. Ngày các thông số DĐH như: Cmax, AUC0-, MRT và dùng thuốc, không cho chó ăn sáng, cho chó Tmax theo quy định. Hai chế phẩm được coi là uống 1 viên thuốc còn nguyên vẹn với 50 ml tương đương sinh học nếu khoảng tin cậy CI nước trong tình trạng không gây mê và cho chó 90% của tỷ lệ các giá trị trung bình của Cmax và ăn vào thời điểm 8 giờ kể từ sau khi uống thuốc. AUC0- (đã chuyển logarit) giữa thuốc thử và + Lấy máu và bảo quản mẫu huyết tương: thuốc chứng nằm trong khoảng từ 0,8 – 1,25 và Dùng kim vô khuẩn lấy máu tĩnh mạch cẳng Tmax khác nhau không có ý nghĩa thống kê. chân sau của chó, mỗi lần lấy khoảng 3ml máu. Phương pháp xử lý số liệu: Giá trị trung bình, Lấy máu chó cho vào các ống ly tâm sạch đã độ lệch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối, phương đánh số có chứa các chất chống đông. Mẫu máu trình hồi quy, hệ số tương quan hồi quy được xác được lấy ngay trước khi cho chó uống thuốc (0 định bằng phần mềm Microsoft Excel 2010. giờ) và sau khi uống thuốc vào các khoảng thời gian 10 phút; 20 phút; 30 phút; 40 phút; 50 III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU phút; 60 phút; 75 phút; 90 phút; 105 phút; 120 Tiến hành xác định nồng độ thuốc tại các thời phút; 140 phút, 160 phút, 3h, 3,5 h, 4h, 4,5h, điểm trước khi cho chó uống thuốc (0 giờ) và 5h, 5,5h, 6h, 8h và 10h sau khi uống thuốc. Sau sau khi uống thuốc vào các khoảng thời gian 15 mỗi lần lấy máu cho chó uống khoảng 10ml nước phút, 30 phút; 60 phút; 90 phút; 120 phút; 3h, hoặc dung dịch glucose 5%. Sau khi lấy máu, 4h, 5h, 6h, 8h, 10h, 12h và 24 h. Kết quả biến mẫu máu được ly tâm tách huyết tương với tốc thiên nồng độ capecitabine trong huyết tương độ 5000 vòng/phút trong 10 phút ở nhiệt độ chó được thể hiện ở hình 1. phòng. Huyết tương được bảo quản lạnh -400C cho đến khi tiến hành phân tích. Thời gian bảo 8000 Plasma concentration (ng/mL) quản huyết tương không quá 29 ngày. Thời gian VTB1 giữa 2 đợt thử thuốc cách nhau 3 ngày. 6000 LTB1 + Xác định các thông số dược động học và đánh giá kết quả: Định lượng Capecitabine trong các mẫu huyết tương chó sau khi uống thuốc 4000 bằng phương pháp phân tích đã được thẩm định. Phân tích mẫu được bắt đầu ngay sau khi lấy đủ 2000 các mẫu. Toàn bộ lượng mẫu (mẫu thuốc thử/thuốc chứng) được phân tích trong cùng một 0 ngày. Quá trình phân tích tuân thủ theo hướng 0 2 4 6 8 10 12 dẫn về phân tích mẫu trong dịch sinh học của Time (h) USA – FDA. Từ nồng độ thuốc đã định lượng Hình 1. Đường cong nồng độ thuốc trung bình được trong các mẫu huyết tương, vẽ đường cong theo thời gian của 24 cá thể chó sau khi uống nồng độ thuốc – thời gian của từng cá thể. Xác thuốc thử T và thuốc chứng định các thông số dược động học (DĐH) của Nhận xét: - Đường cong biểu diễn nồng độ thuốc thử và thuốc chứng: Cmax và Tmax xác định thuốc – thời gian của thuốc thử và thuốc chứng trực tiếp từ các số liệu thực nghiệm thu được. có các điểm lấy mẫu phân bố đều và phù hợp. AUC0-tn xác định gần đúng bằng phương pháp Nồng độ Capecitabine trong máu nhóm chó uống hình thang, tính từ thời điểm 0 đến thời điểm tn thuốc thử hầu hết đều thấp hơn so với chó uống (điểm cuối cùng có thể xác định được bằng nồng thuốc chứng. độ thuốc trong huyết tương của từng cá thể) Tại thời điểm 0,25 giờ, nồng độ Capecitabine theo công thức: đã định lượng được trong hầu hết các mẫu huyết AUCt0 = n −1 (Ci + Ci +1 ) (ti +1 − ti ) tương chó. 2 Từ thời điểm 0,25-10 giờ, nồng độ i =0 Capecitabine trung bình trong huyết tương chó Với Ci là nồng độ Capecitabine tại thời điểm uống thuốc thử thấp hơn thuốc đối chứng không lấy mẫu ti. đáng kể và từ 10 giờ đến trước 24 giờ, nồng độ AUC0-∞ = AUC0-tn + Cn /Ke. Với Cn là nồng độ Capecitabine trong huyết tương chó uống thuốc Capecitabine tại thời điểm lấy mẫu cuối cùng và đối thuốc thử thấp hơn rõ rệt. Ke: Hằng số tốc độ thải trừ. 262
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 490 - THÁNG 5 - SỐ 1 - 2020 Tại mỗi thời điểm lấy mẫu, có sự dao động 3.2.2. Phân tích DĐH và so sánh SKD nhỏ giữa các cá thể, cả khi uống chế phẩm thử giữa thuốc thử và thuốc đối chứng. cũng như chế phẩm đối chứng. - Xác định các thông số dược động học Tất cả các mẫu huyết tương của chó uống Từ kết quả định lượng nồng độ Capecitabine thuốc đều có nồng độ Capecitabine nằm trong trong huyết tương chó (bảng 2, 3.) và dựa vào khoảng tuyến tính khảo sát, không điểm nào phương pháp xác định các thông số DĐH đã ghi nằm ngoài đường chuẩn. Như vậy, phương pháp ở phần phương pháp, xác định được một số đã xây dựng là phù hợp với thực tế trong thử thông số DĐH cơ bản của Capecitabine. Kết quả nghiệm đánh giá SKD. được trình bày ở bảng 2 và bảng 3 Bảng 2. Các thông số DĐH của chế phẩm thử (n=24) Z t1/2 Cmax Tmax MRT AUC 0- AUC0-24 STT Cl (1/giờ) (giờ) (ng/ml) (giờ) (giờ) (ng/ml.g) (ng/ml.g) 1 0,345 1,50 7903,62 1,50 1,95 0,08 14639,86 14639,77 2 0,335 2,07 8082,31 1,50 1,86 0,08 16162,99 16162,88 3 0,309 2,24 5843,75 1,50 2,00 0,12 10249,56 10249,43 4 0,323 2,14 712,38 2,00 2,07 0,07 16761,33 16761,17 5 0,348 1,99 7822,89 1,50 1,87 0,08 15585,77 15585,68 6 0,338 2,05 7140,79 2,00 2,22 0,09 13969,07 13968,95 7 0,351 1,97 7080,12 2,00 2,18 0,09 14113,54 14113,46 8 0,590 1,18 7268,28 1,50 1,80 0,08 15134,71 15134,68 9 0,340 2,04 5919,06 1,50 1,92 0,11 11532,21 11531,97 10 0,340 2,04 3937,29 2,00 2,19 0,16 7687,32 7687,27 11 0,489 1,42 3684,90 1,50 1,97 0,15 8174,26 8174,14 12 0,353 1,97 3807,98 1,00 1,72 0,19 6398,42 6398,39 13 0,360 1,93 3505,15 1,50 1,80 0,16 7453,02 7453,00 14 0,094 7,35 2238,07 1,50 1,92 0,26 4702,78 4702,34 15 0,365 1,90 7508,44 1,50 1,93 0,09 13930,13 13930,01 16 0,343 2,02 7963,19 2,00 2,00 0,07 18149,51 18149,27 17 0,338 2,05 7451,56 2,00 2,18 0,08 14638,12 14637,88 18 0,337 2,06 7326,76 2,00 2,05 0,08 15899,28 15899,04 19 0,333 2,08 7431,75 1,50 1,96 0,07 17019,31 17019,07 20 0,331 2,09 6783,46 2,00 2,20 0,09 13222,34 13222,10 21 0,330 2,10 13357,40 2,00 2,15 0,09 13357,64 13357,40 22 0,375 1,85 6904,86 1,50 1,88 0,08 15967,32 15967,20 23 0,348 1,99 5623,11 1,50 1,92 0,11 11155,34 11155,22 24 0,338 2,05 3740,43 2,00 2,17 0,17 7277,37 7277,25 X 0,348 2,17 6209,90 1,69 2,00 0,11 12632,55 12632,40 SD 0,080 1,13 2553,31 0,29 0,14 0,05 3851,64 3851,64 CV 23,04 52,05 41,12 17,06 7,24 43,66 30,49 30,49 Bảng 3. Các thông số DĐH của chế phẩm đối chứng (n=24) Z t1/2 Cmax Tmax MRT AUC 0- AUC0-24 STT Cl (1/giờ) (giờ) (ng/ml) (giờ) (giờ) (ng/ml.g) (ng/ml.g) 1 0,301 2,242 8485,81 1,5 2,143 0,08 15291,13 15290,9 2 0,329 2,108 8380,18 1,5 1,853 0,07 17390,93 17390,33 3 0,334 2,051 7870,66 1 1,728 0,094 12992,05 12991,99 4 0,338 2,049 7338,24 2 2,044 0,073 16899,64 16899,5 5 0,394 1,984 8484,31 1,5 2,003 0,078 15738,34 15738,34 6 0,473 1,466 6547,33 2 2,096 0,086 14250,75 14250,69 7 0,413 1,679 7048,7 1,5 1,929 0,093 13200,85 13200,82 8 0,34 2,04 6546,91 2 2,212 0,096 12771,88 12771,77 9 0,379 1,831 4813,17 1,5 1,854 0,134 9116,3 9116,27 10 0,591 1,173 3728,68 1,5 1,853 0,164 7480,16 7480,14 11 0,333 2,082 3483,12 2 2,171 0,157 7812,66 7812,6 12 0,471 1,472 3439,38 1,5 1,741 0,168 7274,89 7274,91 13 0,474 1,464 3473,65 1,5 1,879 0,184 6650 6649,98 14 0,413 1,679 2075,96 1,5 1,647 0,306 4000,85 4000,83 263
vietnam medical journal n01 - MAY - 2020 15 0,34 2,04 7658,45 1,5 2,15 0,087 14110,88 14110,64 16 0,329 2,106 7563,12 1,5 1,89 0,075 16288,48 16288,24 17 0,374 1,855 7477,12 1 1,867 0,079 15409,9 15409,78 18 0,333 2,082 6971,33 2 2,005 0,076 15932,49 15932,25 19 0,344 2,015 8060,09 2 2,076 0,076 16579,1 16578,86 20 0,377 1,84 6219,97 2 2,06 0,091 13431,6 13431,48 21 0,334 2,077 4796,27 1,5 1,832 0,123 9958,89 9958,77 22 0,377 1,84 6219,56 2 2,184 0,101 12073,93 12073,81 23 0,318 2,183 4572,51 1,5 1,825 0,146 8364,12 8364 24 0,595 1,165 3542,24 1,5 1,771 0,185 6588,09 6587,97 X 0,388 1,86 6033,20 1,63 1,95 0,12 12067,00 12066,87 SD 0,080 0,31 1960,53 0,30 0,16 0,06 3992,96 3992,88 CV 20,67 16,59 32,50 18,71 8,31 47,03 33,09 33,09 Kết quả ở bảng 2 và 3 cho thấy: Giá trị Cmax thuốc thử T và thuốc chứng R là tương đương trong huyết tương chó trung bình khi uống thuốc nhau theo qui định của FDA. thử là 6209,90 ± 2553,31 (ng/ml) và thuốc chứng là 6033,20 ± 1960,53 (ng/ml). Như vậy, V. KẾT LUẬN Cmax dao động nhỏ giữa nhóm chó uống thuốc Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá sinh thử (CV = 41,12 %) và nhóm chó uống thuốc khả dụng của viên nén bao phim Capecitabine chứng (CV = 32,50%). Sự khác biệt giữa 2 nhóm 500 mg trên chó bằng máy sắc ký khối phổ siêu không có ý nghĩa thống kê. hiệu năng UPLC-MS/MS. Phương pháp được áp Giá trị AUC0-24 khi uống thuốc thử là 12632,40 dụng đánh giá dược động học của viên nén ± 3851,64 (ng.h/ml), khi uống thuốc chứng là Capecitabine 500 mg trên chó thực nghiệm. Các 12066,87 ± 3992,88 (ng.h/ml). Như vậy, giá trị giá trị Cmax,Tmax, và AUC0-24h của viên nén AUC0-24 có sự dao động. Giá trị CV của AUC0-24 Capecitabine 500 mg (thuốc thử) trên 24 chó của nhóm uống thuốc thử và thuốc chứng lần thực nghiệm và viên Xeloda (Capecitabine 500 lượt là 30,49% và 33,09%. Tỷ lệ (%) giữa AUC0- mg) đã được lưu hành trên thị trường lần lượt là 24/AUC0-∞ trung bình đạt trên 99%. Như vậy, thời 6209,90 ± 2553,31; 6033,20 ± 1960,53 (ng/ml); gian lấy mẫu cuối cùng (24 giờ) đã thoả mãn 1,69 ± 0,29; 1,63 ± 0,30 giờ; 12632,40 ± yêu cầu về đánh SKD theo quy định của FDA. 3851,64 và 12066,87 ± 3992,88 (ngh/ml). Thời gian để đạt nồng độ cực đại trong huyết Khoảng tin cậy CI 90% của giá trị Tmax, Cmax, tương chó Tmax trung bình khi uống thuốc thử và MRT và AUC0- đều nằm trong khoảng cho phép, thuốc chứng lần lượt là 1,69 ± 0,29 giờ và 1,63 từ 0,8 – 1,25 hay 80 đến 125%. Các giá trị ± 0,30 giờ. Tmax của thuốc thử và thuốc chứng Cmax, MRT và AUC0- tương ứng giữa thuốc thử đều dao động từ 1 đến 2 giờ. Từ kết quả các T và thuốc chứng R là tương đương nhau theo thông số DĐH cho thấy: Các chó lựa chọn cho qui định của FDA thí nghiệm tương đối đồng đều nhau, có sự dao TÀI LIỆU THAM KHẢO động nhỏ giữa các cá thể. 1. Chử Văn Mến, Vũ Đình Tiến (2020), “Nghiên Ảnh hưởng của sự khác nhau giữa trình tự cứu xây dựng quy trình định lượng capecitabine thử, giữa các nhóm và các cá thể chó lựa chọn trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký ngẫu nhiên để nghiên cứu, giữa mẫu thuốc thử lỏng khối phổ”, số 1&2 tháng 1, năm 2020, trang 120-124. và mẫu thuốc chứng, giữa các giai đoạn thử 2. Xiumei Lu., Lingyun Chen., Dong Wang., thuốc đến các biến phụ thuộc ln[AUC0-], Juan Liu., Yanjuan Wang., Famei Li (2008), ln[Cmax] và ln[MRT] là khác nhau không có ý “Quantification of Clarithromycin in Human Plasma nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05. Nghĩa là, by UPLC - MS - MS”, Shenyang Pharmaceutical University, June 2008. mức độ hấp thu capecitabine vào máu, nồng độ 3. Syed N Alvi., Saleh Al Dgither and Muhamad cực đại trong máu chó thực nghiệm và thời gian M Hammami (2016), “Rapid Determination of lưu trú trung bình của capecitabine khi uống Clarithromycin in Human Plasma by LCMS/MS thuốc thử T và thuốc chứng R là tương đương Assay”, Pharmaceutical Analytical Chemistry Open nhau, khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Access, pp 2471 - 2695. 4. Guidance for industry - Bioanalytical method Khoảng tin cậy CI 90% của giá trị Tmax, Cmax, validation, FDA 2018. MRT và AUC0- đều nằm trong khoảng cho 5. Guidance on Bioanalytical method validation, EMA phép, từ 0,8 – 1,25 hay 80 đến 125 %. Như vậy, 2012. các giá trị Cmax, MRT và AUC0- tương ứng giữa 264