HÓA DƯỢC

Chia sẻ: Nguyen Uyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:51

Thêm vào BST

Báo xấu

596
lượt xem 184
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng hoạt tính sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: HÓA DƯỢC

HÓA DƯỢC
HOAÙ DÖÔÏC T.S B.S Ñaëng Hoaøng Haûi MUÏC TIEÂU: 1. Moâ taû ñöôïc cô cheá taùc duïng cuûa thuoác höôùng thaàn. 2. Phaân tích ñöôïc caùc coâng trình thöû thuoác. 3. Lieät keâ ñöôïc caùc ñaëc ñieåm trong ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. 4. Bieát löïa choïn thuoác. 1. KHAÙI NIEÄM. Khi phaân tích tình traïng beänh lyù cuûa roái loaïn taâm thaàn, nhaø ñieàu trò caàn phaân tích töông taùc cuûa caùc truïc, caùc truïc naøy lieân quan ñeán moâi tröôøng, sinh hoïc vaø taâm lyù; döïa vaøo moái töông taùc naøy, nhaø ñieàu trò löïa choïn keá hoaïch ñieàu trò thích hôïp. Töông öùng vôùi töøng truïc keå treân, coù caùc lieäu phaùp thích hôïp; ñoái vôùi sinh hoïc, coù sinh hoïc lieäu phaùp (biological therapies) Lieäu phaùp naøy bao goàm caùc hình thöùc ñieàu trò tröïc tieáp treân heä thaàn kinh; caùc bieän phaùp naøy coù theå can thieäp ôû möùc ñoä khaùc nhau nhö nhaân thaàn kinh, hoaëc ôû möùc ñoä phaân töû nhö thuoác höôùng thaàn; vì caùc thuoác höôùng thaàn laø caùc hoùa chaát, neân coù taùc giaû goïi phöông phaùp ñieàu trò naøy laø hoùa döôïc. Caùc thuoác höôùng thaàn thöôøng taùc duïng treân caùc heä thoáng daãn truyeàn thaàn kinh nhö heä thoáng Dopamine, Serotonine, Adrenaline, v.v… 1.1. CAÙC CHAÁT DAÃN TRUYEÀN THAÀN KINH. 1.1.1. CAÙC HEÄ THOÁNG DAÃN TRUYEÀN THAÀN KINH: Treân phöông dieän hoaù hoïc, caùc chaát daãn truyeàn cuûa heä thaàn kinh coù theå chia laøm boán nhoùm: monoamine, acide amine, peptide, gaàn ñaây ngöôøi ta phaùt hieän theâm neurotrophin. Ñoái vôùi monoamine, coù 5 chaát: seùrotonine, eùpineùphrine, nor-eùpineùphrine, dopamine, aceùtylcholine vaø histamine. Ñoái vôùi acide amine, coù chaát GABA. Moãi heä thoáng daãn truyeàn thaàn kinh coù lieân quan ñeán moät soá trieäu chöùng taâm thaàn. - Loaïn thaàn: D2, D4, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6. - Traàm caûm: 5HT1A. - Lo aâu: 5HT1A, 5HT2C, 5HT3 1.1.2. CAÁU TRUÙC CUÛA HEÄ THOÁNG DAÃN TRUYEÀN THAÀN KINH: 1.1.2.1. Caáu truùc cuûa heä thoáng daãn truyeàn: Moãi heä thoáng coù moät soá nhaân thaàn kinh vaø caùc nhaùnh ñeán caùc trung khu thaàn kinh khaùc. - Heä thoáng seùrotonine: nhaân chính laø ñöôøng ñan caàu (raphe nuclei). - Heä thoáng Dopamine: nhaân chính laø Ventral tegmental area - Heä thoâng Nor-eùpineùphrine vaø eùpineùphrine: nhaân chính laø nhaân xanh (Locus ceruleus) 1.1.2.2. Hoaït ñoäng cuûa heä thoáng daãn truyeàn thaàn kinh: Hoaït ñoäng cuûa chaát daãn truyeàn thaàn kinh thoâng qua heä thoáng tieáp hôïp giöõa caùc teá baøo thaàn kinh. 1
- Teá baøo thaàn kinh tieàn tieáp hôïp: caùc chaát daãn truyeàn thaàn kinh ñöôïc toång hôïp vaø chöùa trong caùc nang, khi coù luoàng thaàn kinh ñi qua, caùc nang naøy phoøng thích caùc chaát daãn truyeàn vaøo khe tieáp hôïp. - Khe tieát hôïp: caùc chaát daãn truyeàn khi vaøo khe tieáp hôïp: 1. Moät soá bò caùc men ôû khe phaân huûy. 2. Moät soá ñöôïc caùc chaát chuyeân chôû ôû maøng teá baøo thaàn kinh tieàn tieáp hôïp ñöa trôû laïi teá baøo thaàn kinh tieàn tieáp hôïp vaø vaøo caùc nang. 3. Moät soá khaùc baùm vaøo thuï theå haäu tieáp hôïp ôû maøng teá baøo thaàn kinh haäu tieáp hôïp. - Teá baøo thaàn kinh haäu tieáp hôïp: phöùc hôïp chaát daãn truyeàn- thuï theå khôûi ñoäng quaù trình phaân cöïc ôû maøng teá baøo thaàn kinh vaø taïo ra moät luoàng thaàn kinh ôû teá baøo thaàn kinh haäu tieáp hôïp. 1.2. THUOÁC HÖÔÙNG THAÀN VAØ CHAÁT DAÃN TRUYEÀN THAÀN KINH. Thuoác höôùng thaàn coù theå taùc duïng treân: 1. Teá baøo tieàn tieáp hôïp: thí duï: thuoác choáng traàm caûm IMAO öùc cheá men phaân huûy mono amine, laøm taêng löôïng caùc mono amine nhö serotonine, Nor-adrenaline trong caùc nang, hoaëc nhoùm thuoác choáng traàm caûm SSRI öùc cheá hoaït ñoäng cuûa chaát chuyeân chôû Serotonine vaøo teá baøo thaàn kinh tieàn tieáp hôïp. 2. Teá baøo haäu tieáp hôïp: thí duï: caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ baùm vaøo thuï theå Dopamine, öùc cheá chaát daãn truyeàn thaàn kinh Dopamine baùm vaøo thuï theå haäu tieáp hôïp, laøm giaûm soá löôïng phöùc hôïp Dopamine- thuï theå haäu tieáp hôïp, laøm giaûm hoaït ñoäng cuûa heä thoáng Dopamine. 2. CAÙC COÂNG TRÌNH THÖÛ THUOÁC. Treân laâm saøng, khi löïa choïn thuoác höôùng thaàn, caùc nhaø ñieàu trò thöôøng döïa treân hieäu quaû ñieàu trò, taùc duïng phuï cuõng nhö aûnh höôûng cuûa thuoác treân sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh, 2.1. HIEÄU QUAÛ ÑIEÀU TRÒ: Hieäu quaû ñieàu trò cho thaáy khaû naêng ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn, thí duï: tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác Fluoxeùtine laø 64%; hieäu quaû ñieàu trò cuûa Fluoxeùtine laø 64%, nhö vaäy, neáu beänh nhaân uoáng thuoác Fluoxeùtine theo nhö quy ñònh, coù 64% beänh nhaân seõ thuyeân giaûm. Heän nay, hieäu quaû ñieàu trò coù nhieàu hình thöùc ñaùnh giaù nhö thuyeân giaûm vaø thuyeân giaûm trieäu chöùng; thuyeân giaûm coù tính chaát toaøn dieän bao goàm nhieàu trieäu chöùng taâm thaàn khaùc nhau, vaø thuyeân giaûm trieäu chöùng chæ bao goàm moät trieäu chöùng, thí duï: trong moät nghieân cöùu so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc fluoxetine vôùi giaû döôïc trong ñieàu trò trieäu chöùng töï töû; fluoxetine coù hieäu quaû hôn giaû döôïc trong ñieàu trò beänh nhaân coù yù töôûng töï töû. Ngoaøi hieäu quaû ñieàu trò treân beänh vaø trieäu chöùng, hieäu quaû treân nhöõng tröôøng hôïp khaùng thuoác cuõng ñöôïc ñeá caäp ñeán, thí duï: Trong moät nghieân cöùu so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Mirtazapine (lieàu 15-30 mg/ngaøy) vaø giaû döôïc treân beänh nhaân traàm caûm khoâng ñaùp öùng vôùi caùc thuoác choáng traàm caûm ( 5 loaïi SSRI, venlafaxine vaø bupropion), tyû leä ñaùp öùng vôùi thuoác Mirtazapine laø 64% 2.1.1. THUYEÂN GIAÛM: Trong ñaùnh giaù khaû naêng ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn, hai hình thöùc ñöôïc söû duïng nhieàu nhaát laø hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn vaø so saùnh hieäu quaû naøy giöõa caùc loaïi thuoác. 2.1.1.1.Hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Trong nghieân cöùu naøy, ngöôøi beänh thöôøng ñöôïc chia laøm hai nhoùm, nhoùm ñieàu trò baèng giaû döôïc vaø nhoùm ñöôïc ñieàu trò baèng thuoác nghieân cöùu. Thí duï: nghieân cöùu so saùnh hieäu quaû 2
ñieàu trò cuûa Fluoxetine vôùi lieàu 20mg/ ngaøy vôùi giaû döôïc; keát quaû nghieân cöùu cho thaáy, tyû leä thuyeân giaûm ôû nhoùm ñieàu trò baèng Fluoxetine laø 64% cao hôn tyû leä 33% ôû nhoùm giaû döôïc. Trong nghieân cöùu treân, hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác Fluoxeùtine ñöôïc tính theo tyû leä thuyeân giaûm, tieâu chuaån cuûa thuyeân giaûm naøy thay ñoåi tuøy theo phöông phaùp ñaùnh giaù; phöông phaùp ñaùnh giaù coù theå laø döïa treân laâm saøng (nhö tieâu chuaån cuûa STCÑTKBTT), hoaëc döïa vaøo caùc thang löôïng giaù. - Theo tieâu chuaån chaån ñoaùn cuûa STCÑTKBTT, thuyeân giaûm coù hai hình thöùc: thuyeân giaûm moät phaàn vaø hoaøn toaøn, Thí duï: trong thuyeân giaûm moät phaàn cuûa giai ñoaïn traàm caûm chuû yeáu, ngöôøi beänh khoâng hoäi ñuû caùc trieäu chöùng caàn thieát ñeå chaån ñoaùn hoaëc coù moät thôøi kyø khoâng coøn trieäu chöùng traàm caûm, nhöng thôøi gian cuûa giai ñoaïn naøy phaûi ngaén hôn hôn 2 thaùng; hoaëc trong thuyeân giaûm toaøn phaàn, thôøi gian khoâng coù trieäu chöùng traàm caûm phaûi treân 2 thaùng. - Ñaùnh giaù döïa treân caùc thang löông giaù nhö caùc thang HAMD, BDI, BPRS; khi baét ñaàu ñieàu trò, ngöôøi beänh ñöôïc ñaùnh giaù theo caùc thang löôïng giaù, vaø ngöôøi beänh coù moät soá ñieåm nhaát ñònh, caùc thang naøy ñöôïc ñaùnh giaù trong suoát quaù trình ñieàu trò , sau khi chaám döùt coâng trình nghieân cöùu, caùc ñieåm soá ñöôïc so saùnh vôùi nhau; neáu ñieåm soá giaûm quaù moät ngöôõng quy ñònh, ngöôøi beänh ñöôïc keát luaän laø thuyeân giaûm hoaëc ñaùp öùng vôùi thuoác. thí duï ñieåm soá ban ñaàu cuûa thang BDI ôû ngöôøi beänh laø 30, sau khi ñieàu trò, ñieåm soá laø 10, nhö vaäy, coù hieäu soá ñieåm laø 20 ñieåm, ñieåm soá naøy lôùn hôn hôn ngöôõng 15, nhö vaäy, ngöôøi beänh ñöôïc keát luaän laø coù ñaùp öùng vôùi thuoác. Ngoaøi caùc thöû nghieäm so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn vaø giaû döôïc, moät soá hình thöùc nghieân cöùu khaùc nhö meùta-analysis cuõng thöôøng ñöôïc söû duïng, nhö baùo caùo cuûa PORT, tyû leä thuyeân giaûm ñoái vôùi trieäu chöùng döông tính ôû beänh nhaân Taâm thaàn phaân lieät cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 70%. Trong nghieân cöùu hieäu quaû ñieàu trò cuûa Fluoxeùtine, caàn ñeå yù caùc soá lieäu sau; trong nhoùm giaû döôïc, tyû leä thuyeân giaûm cuûa traàm caûm laø 33%, nhö vaäy, coù khoaûng 33% beänh nhaân traàm caûm khoâng caàn ñieàu trò baèng thuoác cuõng thuyeân giaûm; trong nhoùm ñieàu trò baèng Citalopram, khoaûng 64% beänh nhaân traàm caûm ñaùp öùng vôùi thuoác, tyû leä naøy ñöôïc goïi laø hieäu quaû ñieàu trò; 36% beänh nhaân khoâng ñaùp öùng vôùi thuoác, tyû leä naøy ñöôïc coi laø tyû leä khaùng thuoác. 2.1.1.2. So saùnh hieäu quaû ñieàu trò giöõa caùc thuoác höôùng thaàn. Trong tröôøng hôïp, coù nhieàu thuoác höôùng thaàn cuøng ñieàu trò moät loaïi roái loaïn, ñeå so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc loaïi thuoác, coù theå duøng phöông phaùp so saùnh hieäu quaû ñieàu trò. Trong phöông phaùp naøy, ngöôøi beänh thöôøng ñöôïc chia laøm hai nhoùm: nhoùm duøng thuoác höôùng thaàn ñang nghieân cöùu vaø nhoùm duøng thuoác höôùng thaàn ñoái chöùng. Ñaùnh giaù töông töï nhö trong nghieân cöùu xaùc ñònh hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn. Thí duï: thuoác choáng traàm caûm nhoùm SSRI bao goàm: Citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline; trong moät nghieân cöùu so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Fluoxetine vaø paroxetine treân ngöôøi beänh traàm caûm, keát quaû nghieân cöùu cho thaáy, tyû leä thuyeân giaûm cuûa hai loaïi thuoác naøy töông ñöông nhau. 2.1.2. THUYEÂN GIAÛM CUÛA CAÙC TRIEÄU CHÖÙNG. 3
2.1.2.1. Hieäu quaû cuûa thuoác höôùng thaàn treân trieäu chöùng. Moät soá coâng trình thöû thuoác coøn ñaùnh giaù hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn treân caùc trieäu chöùng, moät nghieân cöùu muø ñoâi so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa risperidone vôùi perphenazine, tyû leä thuyeân giaûm ñoái vôùi trieäu chöùng döông tính cuûa perphenazine laø 73%, vaø trieäu chöùng aâm tính laø 53%. Baûng 1: Hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ. CLT cuõ Thuyeân giaûm 40% Tr/c döông tính 73% Tr/c aâm tính 53% Khaùng thuoác 4-10% Côn loaïn thaàn ñaàu 56% tieân 2.1.2.2. So saùnh hieäu quaû cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân caùc trieäu chöùng. Caùc nghieân cöùu thöû thuoác coøn so saùnh hieäu quaû cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân moät soá trieäu chöùng, moät coâng trình so saùnh hieäu quaû ñieàu trò treân trieäu chöùng töï töû cuûa Clozapine vaø olanzapine treân 980 beänh nhaân coù nguy cô töï töû, keát quaû nghieân cöùu cho thaáy Clozapine coù hieäu quaû hôn Olanzapine trong ñieàu trò töï töû. Baûng2: Hieäu quaû ñieàu trò cuûa moät soá thuoác choáng loaïn thaàn. CLT cuõ Rispeùridone Clozapine Olanzapine Thuyeân giaûm 40% 53% Tr/c döông tính 73% 69% 1 1 Tr/c aâm tính 53% 76% 1 1 Töï töû 1 2 2.1.3. KHAÙNG THUOÁC: 2.1.3.1. Hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn treân khaùng thuoác. Khaùng thuoác laø moät vaán ñeà quan troïng trong ñieàu trò; thí duï: theo caùc thöû nghieäm laâm saøng, tyû leä thuyeân giaûm cuûa paroxeùtine ñöôïc öôùc tính laø 50-60%; nhö vaäy, coøn 40-50% ngöôøi beänh khoâng ñaùp öùng vôùi vôùi thuoác Paroxeùtine, soá beänh nhaân naøy ñöôïc coi laø khaùng thuoác. Trong moät nghieân cöùu so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Mirtazapine (lieàu 15-30 mg/ngaøy) vaø giaû döôïc treân beänh nhaân traàm caûm khoâng ñaùp öùng vôùi caùc thuoác choáng traàm caûm ( 5 loaïi SSRI, venlafaxine vaø bupropion), tyû leä ñaùp öùng vôùi thuoác Mirtazapine laø 64% cao hôn tyû leä 20% cuûa giaû döôïc. 2.1.3.2. So saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn treân khaùng thuoác. Moät soá thöû nghieäm duøng ñeå so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân beänh nhaân khaùng thuoác; thí duï: moät thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa 4
Clozapine vôùiø Chlorpromazine treân 248 ngöôøi beänh taâm thaàn phaân lieät khaùng thuoác, trong 6 tuaàn leã; keát quaû cho thaáy tyû leä thuyeân giaûm cuûa Clozapine laø 30% cao hôn tyû leä 4% cuûa chlorpromazine. 2.1.4. GIAI ÑOAÏN ÑIEÀU TRÒ PHOØNG NGÖØA: 2.1.4.1. Hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn. Trong giai ñoaïn ñieàu trò phoøng ngöøa, hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác ñöôïc tính theo tyû leä taùi phaùt, thí duï: so saùnh hieäu quaû phoøng ngöøa cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ vôùi giaû döôïc treân beänh nhaân Taâm thaàn phaân lieät, keát quaû nghieân cöùu cho thaáy, tyû leä taùi phaùt trong 1 naêm cuûa nhoùm ñieàu trò baèng thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 23% thaáp hôn tyû leä 72% ôû nhoùm giaû döôïc. 2.1.4.2. So saùnh hieäu quaû cuûa thuoác höôùng thaàn. Moät soá thöû nghieäm duøng trong so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn trong giai ñoaïn ñieàu trò phoøng ngöøa, thí duï: trong moät baùo caùo cuûa Rene-Henry Bouchard veà hieäu quaû ñieàu trò phoøng ngöøa cuûa Risperidol vaø Haloperidol trong 1 naêm, keát quaû cho thaáy, tyû leä taùi phaùt ôû nhoùm duøng Risperidol cuõng thaáp hôn ôû nhoùm Haloperidol (P = .03). 2.1.5. KEÁT LUAÄN. Baûng hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn cho thaáy hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn ñoái vôùi beänh, trieäu chöùng taâm thaàn cuõng nhö tình traïng khaùng thuoác, Baûng 3 : Hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác choáng loaïn thaàn. CLT cuõ Rispeùridone Clozapine Olanzapine Côn loaïn thaàn ñaàu tieân 56% 63% 65% Thuyeân giaûm 40% 53% Tr/c döông tính 73% 69% 1 1 Tr/c aâm tính 53% 76% 1 1 Töï töû 1 2 Khaùng thuoác 4-10% 25-60% 35-60% 1 Baûng naøy höôùng daãn löïa choïn thuoác höôùng thaàn phuø hôïp vôùi tình traïng beänh lyù, thí duï: moät beänh nhaân taâm thaàn phaân lieät nhaäp vieän vì töï töû (ñieåm soá 1-20), khaùm beänh cho thaáy ngöôøi beänh coù hoang töôûng bò toäi (ñieåm soá 21-40), aûo thanh bình phaåm (ñieåm soá 21-40); trong tröôøng hôïp naøy, coù theå löïa choïn thuoác theo nhieàu phöông phaùp khaùc nhau. Khi phaân tích tröôøng hôïp naøy, ngöôøi beänh coù truïc I laø beänh taâm thaàn phaân lieät theå hoang töôûng, truïc V coù caùc trieäu chöùng: töï töû (ñieåm soá 1-20), hoang töôûng (ñieåm soá 21-40) vaø aûo giaùc (ñieåm soá 21-40) Theo baûng hieäu quaû ñieàu trò, coù theå löïa choïn thuoác Rispeùridone vaø Olanzapine; vì hai loaïi thuoác naøy coù tyû leä thuyeân giaûm cao nhaát, laàn löôït laø 63% vaø 65%. Neáu löïa choïn thuoác theo trieäu chöùng beänh; ôû beänh nhaân naøy, coù caùc trieäu chöùng töï töû (1-20), hoang töôûng (1-20) vaø aûo thanh (21-40), neân löïa choïn Clozapine vì thuoác coù taùc duïng treân trieäu chöùng töï töû (thöù 1), hoang töôûng vaø aûo giaùc (thöù 1), hoaëc thuoác Olanzapine coù hieäu quaû treân töï töû (thöù 1) vaø hoang töôûng, aûo giaùc (thöù 1). Neáu ngöôøi beänh naøy khaùng vôùi thuoác Clozapine, coù theå duøng thuoác Olanzapine. 5
Nhö vaäy, vieäc söû duïng baûng hieäu quaû ñieàu trò cuûa caùc thuoác höôùng thaàn giuùp cho vieäc löïa choïn thuoác ñöôïc linh hoaït hôn; khi söû duïng baûng naøy, caàn löu yù caùc yeáu toá öu tieân nhö: khaùng thuoác, hieäu quaû ñieàu trò caùc trieäu chöùng vaø thuyeân giaûm 2.2. TAÙC DUÏNG PHUÏ. Thuoác höôùng thaàn coøn taùc duïng treân caùc cô quan khaùc gaây ra caùc taùc duïng phuï, moät soá taùc duïng phuï coù theå gaây ra töû vong; thí duï, maát baïch caàu haït ña nhaân cuûa thuoác Clozapine; ñeå ñaùnh giaù taùc duïng naøy, moät soá taùc giaû söû duïng tyû leä töû vong 2.2.1. TÖÛ VONG. Ñoái vôùi töû vong, coù theå duøng caùc baùo caùo töøng ca, haøng loaït ca, baùo caùo naøy laø kieåu cô baûn nhaát trong nghieân cöùu moâ taû, töøng ngöôøi beänh ñöôïc khaûo saùt thaän troïng, baùo caùo chi tieát bôûi moät hay nhieàu nhaø laâm saøng, nghieân cöùu töøng ca coù theå môû roäng ra trôû thaønh nghieân cöùu haøng loaït ca, thí duï: taïi Nhaät baûn, sau hai tröôøng hôïp taâm thaàn phaân lieät bò ñaùi thaùo ñöôøng cheát do söû duïng Olanzapine; taïi nöôùc naøy, ñaùi thaùo ñöôøng laø moät choáng chæ ñònh cuûa vieäc söû duïng thuoác Olanzapine; moät thí duï khaùc laø thuoác Clozapine, naêm 1975 taïi Phaàn lan trong soá 1.600 ngöôøi ñieàu trò baèng Clozapine, coù 8 beänh nhaân bò maát baïch caàu haït vaø cheát vì beänh nhieãm truøng, vaø sau khi 50 beänh nhaân khaùc bò cheát taïi nhieàu quoác gia khaùc nhau, thuoác naøy khoâng ñöôïc söû duïng taïi nhieàu quoác gia khaùc nhau. 2.2.2. TAÙC DUÏNG PHUÏ TREÂN HEÄ THAÀN KINH. 2.2.2.1. Taùc duïng phuï treân heä thaàn kinh cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Khi phaân tích taùc duïng phuï cuûa thuoác choáng loaïn thaàn treân heä thaàn kinh, khoaûng 30% beänh nhaân ñieàu trò baèng thuoác choáng loaïn thaàn cuõ bò Parkinson. 2.2.2.2. So saùnh taùc duïng phuï treân heä thaàn kinh cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Moät soá nghieân cöùu so saùnh taùc duïng phuï cuûa thuoác höôùng thaàn treân heä thaàn kinh, thí duï: trong caùc nghieân cöùu so saùnh taùc duïng phuï cuûa Risperidol vôùi haloperidol, keát quaû nghieân cöùu cho thaáy, Risperidol ít gaây ra taùc duïng ngoaïi thaùp so vôùi thuoác choáng loaïn thaàn cuõ (P
2.2.4. TAÙC DUÏNG PHUÏ TREÂN HEÄ TIM MAÏCH. 2.2.4.1. Taùc duïng phuï treân tim maïch cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Moät soá thuoác choáng traàm caûm coù theå gaây ra taùc duïng phuï treân heä tim maïch, thí duï: theo baùo caùo cuûa coâng trình nghieân cöùu ña trung taâm “Cardiac Arrhythmia Suppression Trial” (CAST), thuoác CTC 3 voøng coù taùc duïng choáng loaïn nhòp tim 1A nhö quinidine vaø procainamide, laøm taêng tyû leä töû vong cuûa ngöôøi bò loaïn nhòp tim. 2.2.4.2. So saùnh taùc duïng phuï treân tim maïch cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Moät soá thöû nghieäm laâm saøng so saùnh taùc duïng treân heä tim maïch cuûa caùc thuoác choáng traàm caûm, thí duï: trong moät nghieân cöùu so saùnh taùc duïng cuûa fluoxetine vôùi doxepin treân ngöôøi beänh khoâng bò beänh tim maïch; fluoxetine khoâng gaây ra caùc baát thöôøng treân ECG, nhöng doxepin laøm taêng nhòp tim vaø gaây ra loaïn nhòp tim; moät nghieân cöùu khaùc so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa venlafaxine vôùi paroxeùtine, venlafaxine laøm giaûm HRV töông töï nhö CTC 3 voøng; ôû Anh, ñaõ haïn cheá vieäc duøng Venlafaxine trong ñieàu trò traàm caûm naëng 2.2.5. TAÙC DUÏNG PHUÏ TREÂN CAÙC CÔ QUAN KHAÙC. Moät soá thuoác höôùng thaàn coù theå taùc duïng treân caùc cô quan khaùc nhö cô quan taïo maùu, thí duï; tyû leä maát baïch caàu haït khi duøng Clozapine trong naêm ñaàu laø 0.73%, trong naêm thöù hai laø 0.07%. baùo caùo gaàn ñaây nhaát, tyû leä naøy laø 0,0038%. 2.2.6. KEÁT LUAÄN Baûng taùc duïng phuï cuûa thuoác höôùng thaàn cho thaáy taùc duïng phuï cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân caùc cô quan khaùc nhau. Baûng naøy giuùp cho vieäc choïn löïa thuoác phuø hôïp vôùi tình traïng beänh taät cuûa ngöôøi beänh. Thí duï: ñoái vôùi ngöôøi beänh Taâm thaàn phaân lieät ñaõ moâ taû ôû treân neáu beänh söû cho bieát theâm chi tieát laø ngöôøi naøy bò ñaùi thaùo ñöôøng. Khi phaân tích tröôøng hôïp keå treân, ngöôøi beänh coù truïc I laø beänh taâm thaàn phaân lieät, theå hoang töôûng, truïc III laø beänh ñaùi thaùo ñöôøng.. Theo baûng taùc duïng phuï keå treân, coù theå löïa choïn thuoác Rispeùridone vaø Olanzapine, hai loaïi thuoác naøy coù tyû leä töû vong thaáp nhaát. Neáu löïa choïn thuoác theo beänh cô theå cuûa ngöôøi beänh, caû hai loaïi thuoác Clozapine vaø Olanzapine laøm taêng tyû leä ñaùi thaùo ñöôøng vaø tyû leä töû vong; neân caû hai loaïi thuoác keå treân khoâng ñöôïc söû duïng; trong tröôøng hôïp naøy, neân duøng Rispeùridone. Baûng 4: Taùc duïng phuï cuûa caùc thuoác choáng loaïn thaàn. Tyû leä töû vong CLT cuõ Clozapine Risperidone Olanzapine Töû vong 2 3 1 1 Parkinson 30% 6% ? ? Co giaät 2 5-10% 1 2 Ñaùi thaùo ñöôøng 0,24/10.000 1 36,6% / 5 naêm 1 2 Haï HA tö theá 3 2 1 1 Roái loaïn nhòp tim 2 1 1 1 Agranulocytosis 1 0,73%/ naêm ñaàu 1 1 7
2.3. AÛNH HÖÔÛNG TREÂN SINH HOAÏT CUÛA NGÖÔØI BEÄNH. Caùc thuoác höôùng thaàn coøn taùc duïng treân sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh, sinh hoaït naøy bao goàm vieäc töï chaêm soùc baûn thaân (aên, nguû, veä sinh, sinh hoaït tình duïc, v,v,,,), quan heä trong gia ñình, vieäc laøm (hoïc taäp, coâng vieäc, v.v…), thí duï: treân laâm saøng, Olanzapine coù theå gaây ra tình traïng leân caân, vaø taêng löôïng môõ trong maùu hoaëc caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi nhö Rispeùridone, Clozapine, Olanzapine coù taùc duïng phuï laø eâm dòu thaàn kinh, neân thaän troïng cho taøi xeá. Aûnh höôûng cuûa thuoác treân sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh laø moät trong nhöõng nguyeân nhaân chính gaây ra tình traïng boû thuoác. 2.3.1. TYÛ LEÄ BOÛ THUOÁC (DROP OUT). Tyû leä boû thuoác laø moät yeáu toá quan troïng lieân quan ñeán hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn, thí duï: tyû leä boû thuoác cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 50%, cuûa thuoác choáng loaïn thaàn môùi ñöôïc öôùc tính laø 20-30%, nhö trong tröôøng hôïp ngöôøi beänh Taâm thaàn phaân lieät coù hoang töôûng bò toäi keå treân, vôùi thuoác choáng loaïn thaàn cuõ, coù 50% uoáng thuoác ñaày ñuû, tyû leä thuyeân giaûm khi uoáng thuoác ñaày ñuû laø 40%, vaø 50% uoáng thuoác khoâng ñaày, tyû leä thuyeân giaûm laø 25%; nhö vaäy, tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø: 0,5*0,4+0,5*0,25=0,32; ñoái vôùi thuoác Rispeùridone, vôùi tyû leä boû thuoác 20%, 80% uoáng thuoác ñaày ñuû, tyû leä thuyeân giaûm laø 63%, vaø 20% khoâng uoáng thuoác ñaày ñuû, tyû leä thuyeân giaûm laø 25%; nhö vaäy, tyû leä thuyeân giaûm cuûa Rispeùridol laø: 0,8*0,6+0,2*0,25=0,53; nhö vaäy, treân thöïc teá tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác Rispeùridol cao gaàn gaáp 2 laàn cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ; nhö vaäy, tyû leä boû thuoác laø yeáu toá haïn cheá hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác höôùng thaàn. 2.3.1.1. Tyû leä boû thuoác cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Thí duï; theo baùo caùo cuûa PORT: 50% beänh nhaân khi duøng thuoác choáng loaïn thaàn cuõ boû thuoác vì taùc duïng phuï. 2.3.1.2. So saùnh tyû leä boû thuoác cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Moät soá thöû nghieäm laâm saøng so saùnh tyû leä boû thuoác cuûa caùc thuoác höôùng thaàn, thí duï: trong nghieân cöùu so saùnh tyû leä boû thuoác cuûa Risperidol vôùi haloperidol, tyû leä boû thuoác cuûa Risperidol thaáp hôn cuûa Haloperidol (P 30 kg/m2). Tình traïng 8
beùo phì ñaõ gia taêng töø 22.9% leân 30.5%, trong 6 naêm töø 1988 ñeán 1994. ( BMI ñöôïc tính theo troïng löôïng theo kg chia cho chieàu cao tính theo meùt bình phöông); nhöõng thuoác Olanzapine vaø Clozapine thöôøng bò haïn cheá trong ñieàu trò ngöôøi bò beùo phì. 2.3.3.2. So saùnh taùc duïng cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân aên uoáng. Caùc coâng trình so saùnh taùc duïng cuûa caùc thuoác höôùng thaàn chöa coù nhieàu. 2.3.4. NGUÛ. 2.3.4.1. Taùc duïng cuûa thuoác höôùng thaàn treân giaác nguû. Caùc coâng trình thöû thuoác cuûa caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi nhö Rispeùridone, Clozapine, Olanzapine; caùc thuoác naøy coù taùc duïng phuï laø eâm dòu thaàn kinh thöôøng ñöôïc duøng trong tröôøng hôïp maát nguû. 2.3.4.2. So saùnh taùc duïng cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân giaác nguû. So saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Mirtazapine vôùi Venlafaxine, Mirtazapine coù hieäu quaû hôn Venlafaxine trong ñieàu trò maát nguû. 2.3.5. LAØM VIEÄC 2.3.5.1. Taùc duïng treân vieäc laøm cuûa thuoác höôùng thaàn. Caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi nhö Rispeùridone, Clozapine, Olanzapine coù taùc duïng phuï laø eâm dòu thaàn kinh, neân thaän troïng cho taøi xeá. 2.3.5.2. So saùnh taùc duïng treân vieäc laøm cuûa caùc thuoác höôùng thaàn. Caùc coâng trình so saùnh taùc duïng cuûa caùc thuoác höôùng thaàn chöa coù nhieàu. 2.3.6. KEÁT LUAÄN Baûng taùc duïng cuûa thuoác höôùng thaàn treân sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh cho thaáytaùc duïng cuûa caùc thuoác höôùng thaàn treân sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh. Baûng naøy giuùp cho vieäc choïn löïa thuoác phuø hôïp vôùi sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh. Thí duï: ñoái vôùi ngöôøi beänh Taâm thaàn phaân lieät ñã moâ taû ôû treân, vaø beänh nhaân bò beùo phì. Baûng 5 : Taùc duïng cuûa thuoác treân sinh hoaït. CLT cuõ Rispeùridone Clozapine Olanzapine Dung naïp 50% 1 1 1 AÊ n 1 1 2 2 Nguû 2 1 3 2 Roái loaïn hoaït ñoäng tình duïc 2 ? 1 1 Kinh nguyeät 3 1 2 1 Khi phaân tích tröôøng hôïp keå treân, ngöôøi beänh coù truïc I laø taâm thaàn phaân lieät, theå hoang töôûng, truïc V laø beùo phì. Theo baûng taùc duïng cuûa thuoác treân sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh, caùc loaïi thuoác choáng loaïn thaàn môùi ñeàu coù theå duøng trong ñieàu trò ngöôøi beänh, vì tyû leä boû thuoác cuûa caùc loaïi thuoác naøy thaáp. Neáu löïa choïn thuoác theo sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh, vì ngöôøi beänh Taâm thaàn phaân lieät bò beùo phì, khoâng neân söû duïng caùc thuoác Clozapine vaø Olanzapine, vì caû hai loaïi thuoác naøy laøm cho ngöôøi beänh taêng caân; chæ neân söû duïng Rispeùridone trong ñieàu trò. 9
2.4. KEÁT LUAÄN. Baûng taùc duïng cuûa thuoác höôùng thaàn cho thaáy taùc duïng cuûa thuoác treân tình traïng beänh taâm thaàn, cô theå vaø sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh. Baûng naøy giuùp cho vieäc löïa choïn thuoác coù tính chaát toaøn dieän hôn. Thí duï: moät beänh nhaân taâm thaàn phaân lieät coù caùc trieäu chöùng töï töû (ñieåm soá 1-20), hoang töôûng bò toäi (ñieåm soá 1-20), aûo thanh bình phaåm (ñieåm soá 21-40), ñaõ ñieàu trò baèng Clozapine, nhöng khoâng hieäu quaû; ngöôøi beänh naøy bò beùo phì vaø ñaùi thaùo ñöôøng; ngöôøi beänh bò ñaùi thaùo ñöôøng, Khi phaân tích tình traïng cuûa ngöôøi beänh, ngöôøi beänh naøy coù truïc I laø beänh taâm thaàn phaân lieät theå hoang töôûng, truïc III laø ñaùi thaùo ñöôøng, truïc V laø trieäu chöùng taâm thaàn nhö töï töû, hoang töôûng, aûo thanh vaø sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh nhö beùo phì. Neáu choïn löïa thuoác theo trieäu chöùng (truïc V) nhö töï töû, hoang töôûng vaø aûo thanh, thuoác ñöôïc löïa choïn laø Olanzapine. Neáu löïa choïn thuoác theo beänh cô theå (truïc III) laø beänh ñaùi thaùo ñöôøng, thuoác ñöôïc löïa choïn laø Rispeùridone. Neáu löïa choïn theo sinh hoaït cuûa ngöôøi beänh (truïc V) laø beùo phì, thuoác ñöôïc löïa choïn laø Rispeùridol. Nhö vaäy, trong tröôøng hôïp keå treân, neáu löïa choïn thuoác theo caùc truïc III vaø V, coù 3 loaïi thuoác ñöôïc löïa choïn, Clozapine, Olanzapine vaø Rispeùridone, tuy nhieân, khi so saùnh thieät haïi do beänh cô theå (truïc III) vaø trieäu chöùng töï töû (truïc V); theo soá lieäu thoáng keâ cuûa Hoa kyø, tyû leä töû vong cuûa ñaùi thaùo ñöôøng laø 0,24/10.000 ngöôøi trong 1 naêm, tyû leä töû vong do töï töû laø 0,1/10.000; khoaûng 10-20% soá ngöôøi cheát do töï töû laø beänh nhaân taâm thaàn phaân lieät; nhö vaäy, trong löïa choïn thuoác, caàn phaûi löu yù ñeán truïc III. Trong tröôøng hôïp keå treân, caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ khoâng ñöôïc löïa choïn, tyû leä boû thuoác cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 50%, cuûa caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi laø 20%, tyû leä boû thuoác cuõng laøm haïn cheá hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ; nhö vaäy, taùc duïng cuûa thuoác treân sinh hoaït laøm giaûm hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác; khi löïa choïn thuoác, caàn phaûi löu yù ñeán tyû leä boû thuoác vaø caùc yeáu toá sinh hoaït aûnh höôûng treân boû thuoác, nhö beùo phí seõ laøm taêng tyû leä boû thuoác ñoái vôùi caùc thuoác gaây ra tình traïng leân caân. Baûng 6: Taùc duïng cuûa thuoác choáng loaïn thaàn treân trieäu chöùng beänh, beänh cô theå vaø sinh hoaït. CLT cuõ Rispeùridol Clozapine Olanzapine Côn loaïn thaàn ñaàu tieân 56% 63% 65% Khaùng thuoác 4-10% 25-60% 35-60% 1 Töï töû 1 2 Tr/c döông tính 40% 53% Tr/c aâm tính 73% 69% 1 1 Töû vong 2 3 1 1 Parkinson 30% 6% ? ? Ñoäng kinh 2 5-10% 1 2 Ñaùi thaùo ñöôøng 1 36,6% / 5 naêm 1 2 Haï HA tö theá 3 2 1 1 Roái loaïn nhòp tim 2 1 1 1 10
Maát baïch caàu haït ña 1 0,73%/ naêm 1 1 nhaân. ñaàu Dung naïp 50% 1 1 1 AÊ n 1 1 2 2 Nguû 2 1 3 1 Sinh hoaït tình duïc 2 ? 1 1 Kinh nguyeät 3 1 2 1 THUOÁC CHOÁNG LOAÏN THAÀN. Nhoùm thuoác naøy thöôøng ñöôïc duøng ñeå ñieàu trò caùc trieäu chöùng loaïn thaàn, neân coù teân laø thuoác choáng loaïn thaàn. Trong cuoán STCÑTKBTT laàn IV, caùc trieäu chöùng loaïn thaàn goàm coù 5 nhoùm trieäu chöùng nhö aûo giaùc, hoang töôûng, voâ toå chöùc, caêng tröông löïc vaø aâm tính. Caùc trieäu chöùng loaïn thaàn coù theå gaëp trong nhieàu loaïi roái loaïn taâm thaàn khaùc nhau, nhö trong nhoùm “Roái loaïn taâm thaàn thöïc theå” (nhoùm F0) vôùi theå beänh aûo giaùc thöïc theå vaø hoang töôûng thöïc theå; nhoùm “Roái loaïn taâm thaàn vaø haønh vi do söû duïng caùc chaát taùc ñoäng taâm thaàn” (nhoùm F1), nhoùm “Beänh taâm thaàn phaân lieät, caùc roái loaïn phaân lieät vaø caùc roái loaïn hoang töôûng” vaø nhoùm “Roái loaïn khí saéc” (nhoùm F3) Caùc thuoác choáng loaïn thaàn ñöôïc chia laøm hai nhoùm: thuoác choáng loaïn thaàn cuõ vaø môùi. THUOÁC CHOÁNG LOAÏN THAÀN CUÕ. Thuoác choáng loaïn thaàn cuõ bao goàm caùc nhoùm sau: phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, dibenzoxazepines, dihydroindoles, vaø diphenylbutylpiperidines. Baûng 1: Moät soá thuoác choáng loaïn thaàn cuõ Lieàu töông Taùc duïng phuï Teân thuoác Nhoùm ñöông Eâm dòu TK TV Ngoaïi thaùp Pimozidec Diphenylbutylpiperidine 1.5 + + +++ Orap Fluphenazine Phenothiazine: 2 + + +++ piperazine compound Permitil Prolixin Haloperidol Butyrophenone 2 + + +++ Haldol Thiothixene Thioxanthene 4 + + +++ Navane Trifluoperazine Phenothiazine: 5 ++ + +++ piperazine compound 11
Stelazine Perphenazine Phenothiazine: 8 ++ + ++/+++ piperazine compound Trilafon Molindone Dihydroindolone 10 ++ + + Moban Loxapine Dibenzoxazepine 10 ++ +/++ ++/+++ Loxitane Prochlorperazinec Phenothiazine: 15 ++ + +++ piperazine compound Compazine Acetophenazine Phenothiazine: 20 ++ + ++/+++ piperazine compound Tindal Triflupromazine Phenothiazine: aliphatic 25 +++ ++/+++ ++ compound Vesprin Mesoridazine Phenothiazine: piperidine 50 +++ ++ + compound Serentil Chlorpromazine Phenothiazine: aliphatic 100 +++ +++ ++ compound Thorazine Chlorprothixene Thioxanthene 100 +++ +++ +/++ Taractan Thioridazine Phenothiazine: piperidine 100 +++ +++ + compound Mellaril Caùc loaïi thuoác naøy giöõ moät vai troø quan troïng trong ñieàu trò Taâm thaàn phaân lieät. Taïi Hoa kyø, tröôùc khi söû duïng thuoác chlorpromazine (ñaàu naêm 1950), soá giöôøng beänh taâm thaàn ôû caùc beänh vieän lieân bang vaø tieåu bang coù chieàu höôùng gia taêng, nhöng sau khi duøng thuoác, soá giöôøng beänh giaûm xuoáng; nhieàu ngöôøi beänh xuaát vieän hôn. taïo ñieàu kieän cho söï phaùt trieån cuûa caùc lieäu phaùp khaùc nhö lieäu phaùp taùi thích öùng xaõ hoäi. Caùc nghieân cöùu veà thuoác cho thaáy thuoác choáng loaïn thaàn cuõ öùc cheá hoaït ñoäng thuï theå Dopamine D2 haäu tieáp hôïp ôû treân nhaân haïnh nhaân, laøm giaûm trieäu chöùng aûo giaùc, hoang töôûng. Nhaéc laïi giaûi ph u thaàn kinh cuûa heä thoáng daãn truyeàn thaàn kinh Dopamine, heä thoáng naøy coù 3 thaønh phaàn. 1. Nigrostriatal: coù nhaân laø substantia nigra cho nhaùnh ñeán caudate putamen, heä thoáng naøy lieân quan ñeán roái loaïn vaän ñoäng nhö trong beänh Parkinson. 2. Mesocorticolimbic: coù nhaân laø ventral tegmental, heä thoáng naøy cuõng goàm coù hai heä thoáng mesolimbic vaø mesocortical. 12
- Heä thoáng meso limbic: töø nhaân ventral tegmental cho nhaùnh ñeán nhaân haïnh nhaân, coù lieân quan ñeán trieäu chöùng döông tính cuûa TTPL nhö hoang töôûng, aûo giaùc. - Heä thoáng mesocortical: töø nhaân ventral tegmental cho nhaùnh ñeán vuøng voõ naõo tieàn traùn coù lieân quan ñeán trieäu chöùng aâm tính, nhö caûm xuùc thôø ô, tö duy ngheøo naøn. 3. Tuberohypophyseal: nhaân naèm trong vuøng döôùi ñoài thò cho nhaùnh ñeán tuyeán yeân, öùc cheá söï tieát Prolactin. 1. COÂNG THÖÙC HOAÙ HOÏC: Thay ñoåi theo töøng loaïi thuoác, treân laâm saøng, caùc thuoác thöôøng ñöôïc söû duïng laø Chlorpromazine vaø Halopeùridol. Chorpromazine Haloperidol Baûng 1: Coâng thöùc hoùa hoïc cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ. 2. HIEÄU QUAÛ ÑIEÀU TRÒ. 2.1. TAÂM THAÀN PHAÂN LIEÄT. 2.1.1. ÑIEÀU TRÒ CÔN LOAÏN THAÀN. • Nghieân cöùu cuûa NIMH: caùc thöû nghieäm laâm saøng cho thaáy thuoác choáng loaïn thaàn cuõ coù theå ñieàu trò caùc trieäu chöùng döông tính, tyû leä thuyeân giaûm laø 60%. • Baùc caùo cuûa PORT döïa treân nhieàu thöû nghieäm laâm saøng, tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 70%. Tuy nhieân ñoái vôùi nhöõng trieäu chöùng khaùc nhö trieäu chöùng aâm tính, voâ toå chöùc, caêng tröông löïc vaø traàm caûm, thuoác choáng loaïn thaàn cuõ khoâng coù hieäu quaû. 2.1.2. ÑIEÀU TRÒ CUÕNG COÁ. • Baùc caùo cuûa PORT, khi so saùnh hieäu quaû phoøng ngöøa cuûa thuoác choáng loaïn thaàn vôùi giaû döôïc trong taâm thaàn phaân lieät. tyû leä taùi phaùt cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 23% thaáp hôn tyû leä taùi phaùt cuûa giaû döôïc laø 72%. • Nghieân cöùu cuûa NIMH ñaùnh giaù tình traïng taùi phaùt treân ngöôøi beänh khoâng tuaân thuû ñieàu trò ñoái vôùi thuoác choáng loaïn thaàn cuõ, tyû leä taùi phaùt cuûa nhoùm khoâng tuaân thuû laø 53% cao hôn tyû leä taùi phaùt cuûa nhoùm tuaân thuû ñieàu trò laø 16% 2.2. ROÁI LOAÏN KHÍ SAÉC VÔÙI TRIEÄU CHÖÙNG LOAÏN THAÀN. 2.2.1. HÖNG CAÛM LOAÏN THAÀN: Caùc thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa phoái hôïp thuoác ñieàu hoøa khí saéc vaø thuoác choáng loaïn thaàn cuõ vôùi thuoác ñieàu hoøa khí saéc trong ñieàu trò côn höng caûm loaïn thaàn, tyû leä thuyeân giaûm cuûa phoái hôïp cao hôn tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác ñieàu hoøa khí saéc 13
2.2.2. TRAÀM CAÛM LOAÏN THAÀN: Caùc thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa phoái hôïp thuoác choáng traàm caûm vaø thuoác choáng loaïn thaàn cuõ vôùi thuoác choáng traàm caûm trong ñieàu trò traàm caûm loaïn thaàn, tyû leä thuyeân giaûm cuûa phoái hôïp cao hôn tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác choáng traàm caûm. 2.3. ROÁI LOAÏN TAÂM THAÀN THÖÏC THEÅ. 2.3.1. MEÂ SAÛNG: Moät soá caùc thuoác choáng loaïn thaàn coù theå ñieàu trò caùc trieäu chöùng loaïn thaàn vaø kích ñoäng trong traïng thaùi meâ saûng cuûa loaïn taâm thaàn thöïc theå. 2.3.2. LOAÏN THAÀN THÖÏC THEÅ: Trong moät thöû nghieäm laâm saøng cuûa Philip Janicak, so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ vôùi giaû döôïc treân loaïn thaàn thöïc theå ôû ngöôøi lôùn tuoåi, tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác choáng loaïn thaàn cuõ laø 66% cao hôn tyû leä thuyeân giaûm cuûa giaû döôïc laø 35%. Caùc nghieân cöùu cho thaáy thuoác choáng loaïn thaàn cuõ coù hieäu quaû ñoái vôùi caùc trieäu chöùng loaïn thaàn cuûa beänh lyù noäi tieát, ñoäng kinh thaùi döông hoaëc do duøng caùc thuoác coù corticosteùroide. 3. TAÙC DUÏNG PHUÏ. 3.1. CHEÁT ÑOÄT NGOÄT. Coù nhieàu baùo caùo cho thaáy thuoác choáng loaïn thaàn cuõ coù theå gaây ra tình traïng cheát ñoät ngoät. Nguyeân nhaân coù theå laø tim ñaäp loaïn nhòp, co giaät, ngheït thôû, hoäi chöùng aùc tính; hieän nay, vaãn chöa coù soá lieäu chính thöùc veà töû vong do quaù lieàu. 3.2. TREÂN HEÄ THAÀN KINH. Haàu heát caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ ñeàu gaây ra hoäi chöùng ngoaïi thaùp. Cô cheá beänh lyù coù theå laø do thuoác öùc cheá thuï theå Dopamine haäu tieáp hôïp ôû basal ganglia, laøm giaûm hoaït ñoäng cuûa heä thoáng naøy, gaây ra caùc roái loaïn ngoaïi thaùp. Hoäi chöùng ngoaïi thaùp ñöôïc chia laøm hai nhoùm. Hoäi chöùng ngoaïi thaùp caáp: coù ñaëc ñieåm xaûy ra raát sôùm sau khi ñieàu trò baèng thuoác, vaø thuyeân giaûm sau khi giaûm lieàu hoaëc ngöng thuoác. Hoäi chöùng ngoaïi thaùp maïn tính: thöôøng xaûy ra raát treã, nhieàu thaùng sau khi ñieàu trò baèng thuoác, vaø moät soá tröôøng hôïp khoâng thuyeân giaûm sau khi ngöng thuoác. 3.2.1. HOÄI CHÖÙNG NGOAÏI THAÙP CAÁP. Hoäi chöùng naøy bao goàm: traïng thaùi boàn choàn, loaïn tröông löïc cô caáp vaø hoäi chöùng parkinson. • Traïng thaùi boàn choàn: ngöôøi beänh ñöùng ngoài khoâng yeân, lo laéng, deã böïc töùc; moät nghieân cöùu cho thaáy vôùi lieàu ñieàu trò, coù 41% beänh nhaân bò boàn choàn nheï, 21% bò boàn choàn töø vöøa ñeán naëng. • Loaïn tröông löïc cô caáp: ngöôøi beänh coù nhöõng côn co cöùng ôû vuøng ñaàu, coå, thaân, nhö nieång coå, veïo coå, ñöùng troøng maét, le lö i, veïo ngöôøi; keát quaû nghieân cöùu cho thaáy 40% beänh nhaân bò loaïn tröông löïc cô caáp. • Hoäi chöùng Parkinson: ngöôøi beänh söõng sôø ñôø ñ n, ñi ñöùng chaäm chaïp, run tay chaân, chaûy nöôùc mieáng, taêng tröông löïc cô, nhai khoù, khoaûng 30% beänh nhaân bò hoäi chöùng Parkinson. 14
3.2.2. HOÄI CHÖÙNG AÙC TÍNH. Treân laàm saøng, ngöôøi beänh coù caùc roái loaïn tröông löïc cô nhö co cöùng cô, maát vaän ñoäng, khoâng noùi, kích ñoäng vaät vaõ caùc roái loaïn thaàn kinh thöïc vaät, nhö soát cao, ra moà hoâi, maïch nhanh, huyeát aùp taêng. Caän laâm saøng cho thaáy baïch caàu taêng, creùatinine phosphokinase, transaminage, myoglobin taêng. Tyû leä töû vong cuûa nhöõng tröôøng hôïp bò hoäi chöùng aùc tính laø 20-30% 3.2.3. HOÄI CHÖÙNG NGOAÏI THAÙP MAÏN TÍNH: Ñoái vôùi nhöõng ngöôøi ñieàu trò thuoác choáng loaïn thaàn cuõ treân moät naêm, tyû leä bò hoäi chöùng ngoaïi thaùp maïn tính laø 10-20%; ñoái vôùi beänh nhaân noäi truù, tyû leä naøy laø 15-20%. 3.3. TREÂN TUYEÁN NOÄI TIEÁT. Caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ öùc cheá thuï theå dopamine haäu tieáp hôïp cuûa tuyeán yeân. - Laøm taêng löôïng prolactine trong maùu, gaây ra tình traïng tieát s a. - Laøm giaûm caùc noäi tieát toá nhö luteinizing vaø follicle-stimulating gaây ra roái loaïn kinh nguyeät, nhö khoâng coù kinh vaø öùc cheá khoaùi caûm ôû ngöôøi nöõ. - Coù nhieàu baùo caùo cho thaáy, thuoác coøn öùc cheá noäi tieát toá taêng tröôûng. 3.4. TREÂN CAÙC HEÄ THOÁNG KHAÙC. 3.4.1. HEÄ TIM MAÏCH. Caùc thöû nghieäm treân chuoät cho thaáy thuoác laøm taêng löôïng catecholamines trong maùu. Nhöõng thuoác coù hoaït löïc thaáp nhö chlorpromazine vaø thioridazinecan coù theå gaây nhöõng baát thöôøng treân ñieän taâm ñoà nhö soùng QT vaø khoaûng caùch PR daøi ra. Theo FDA, caùc thuoác naøy chæ duøng trong nhöõng tröôøng hôïp ngöôøi beänh khaùng vôùi caùc thuoác choáng loaïn thaàn khaùc. Caùc thuoác coù hoaït löïc thaáp nhö chlorpromazine vaø thioridazine coù theå gaây haï huyeát aùp tö theá, ngöôøi beänh lôùn tuoåi coù theå bò ngã vaø gãy xöông ñuøi. 3.4.2. HEÄ TIEÂU HOA. Caùc trieäu chöùng tieâu hoaù coù lieân quan ñeán taùc duïng khaùng cholinergic cuûa thuoác. Caùc trieäu chöùng naøy bao goàm: khoâ mieäng, taùo boùn, ñôi khi bí tieåu. Taùc duïng naøy thöôøng gaëp ôû nhöõng thuoác choáng loaïn thaàn coù hoaït l c thaáp nhö chlorpromazine hoaëc thioridazine 3.4.3. HEÄ TAÏO MAÙU. Caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ cuõng coù theå laøm giaûm hoaït ñoäng taïo maùu; maát baïch caàu haït thöôøng raát hieám, tyû leä khoaûng 1/10.000 tröôøng hôïp.. 4. DUNG NAÏP THUOÁC. Theo baùo caùo cuûa PORT: 50% beänh nhaân khi duøng thuoác choáng loaïn thaàn cuõ boû thuoác do taùc duïng phuï cuûa thuoác. 15
5. LIEÀU LÖÔÏNG. Baûng 2: Lieàu löôïng cuûa moät soá thuoác choáng loaïn thaàn cuõ. Ñieàu trò c ng coá Côn loaïn thaàn Uoáng Tieâm Uoáng Tieâm Teân thuoác. Chlorpromazine 100-1600 25-400 50-400 Thioridazine 200-800 100-300 Haloperidol 5-20.0 5-20.0 15 25-200 Sulpiride 600-1800 THUOÁC CHOÁNG LOAÏN THAÀN MÔÙI Maëc daàu thuoác choáng loaïn thaàn cuõ coù hieäu quaû trong ñieàu trò caùc roái loaïn taâm thaàn; nhöng thuoác naøy coøn nhieàu haïn cheá nhö chæ ñieàu trò ñöôïc moät soá trieäu chöùng loaïn thaàn nhö trieäu chöùng döông tính, ñoái vôùi trieäu chöùng aâm tính, voâ toå chöùc vaø caêng tröông löïc, thuoác khoâng coù hieäu quaû, vaø coù nhieàu taùc duïng phuï nhö roái loaïn ngoaïi thaùp…vì vaäy, thuoác bò thay theá daàn bôûi nhöõng thuoác choáng loaïn thaàn môùi, Caùc thöû nghieäm laâm saøng cuûa caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi cho thaáy, thuoác choáng loaïn thaàn môùi coù hieäu quaû trong ñieàu trò caùc trieäu chöùng döông tính, trieäu chöùng aâm tính, ít gaây ra bieán chöùng ngoaïi thaùp, caûi thieän roái loaïn nhaän thöùc ôû ngöôøi beänh loaïn thaàn. Khi phaân tích hoaït ñoäng cuûa thuoác choáng loaïn thaàn môùi treân caùc heä thoáng daãn truyeàn thaàn kinh dopamine vaø serotonine, keát quaû phaân tích cho thaáy. 1. Heä thoáng dopamine: thuoác ñieàu trò caùc trieäu chöùng duông tính, nhö vaäy thuoác coù taùc duïng treân nhaùnh mesolimbic; ñieàu trò caùc trieäu chöùng aâm tính, thuoác taùc duïng treân nhaùnh meso cortical trong; coù ít bò bieán chöùng ngoaïi thaùp, nhö vaäy thuoác ít aûnh höôûng treân nhaùnh nigro-striatal. Keát quaû nghieân cöùu treân cho thaáy caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi baùm keát coù choïn loïc ñoái vôùi thuï theå D2 ôû heä thoáng mesolimbic, vaø thuï theå D4 ôû voõ naõo. Caùc nghieân cöùu veà khaû naêng baùm keát cuûa thuoác choáng loaïn thaàn môùi treân thuï theå D2 nhö caùc hình aûnh treân PET (positron emission tomography) cho thaáy, vôùi 10mg haloperidol, treân 80% thuï theå D2 ôû striatal bò baùm keát, nhöng ñoái vôùi lieàu ñieàu trò cuûa clozapine, chæ coù 40-50% thuï theå D2 bò baùm keát. 2. Heä thoáng serotonine: Heä thoáng naøy coù nhaân thaàn kinh laø nhaân ñaàu ñöôøng ñan caàu (rostral raphe nuclei), nhaân naøy cho nhaùnh ñeán voõ naõo (lieân quan ñeán roái loaïn nhaän thöùc trong caùc beänh loaïn thaàn), nhaân haïnh nhaân, thuøy haûi maû (lieân quan ñeán roái loaïn trí nhôù), döôùi ñoài thò (lieân quan ñeán hoaït ñoäng noäi tieát), nhaân xanh. Caùc nghieân cöùu cho thaáy ôû v naõo, coù nhieàu thuï theå 5-HT2A, nghieân cöùu cho thaáy, caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi nhö clozapine, risperidone (Risperdal), vaø olanzapine (Zyprexa) taùc duïng treân v naõo, caùc vuøng v naõo naøy coù lieân quan ñeán hoaït ñoäng nhaän thöùc, ñaây laø roái loaïn quan troïng trong Taâm thaàn phaân lieät. 16
Theo Herbert Meltzer, hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác choáng loaïn thaàn môùi coù lieân quan ñeán tyû leä baùm keát giöõa D2 vaø 5-HT2 CLOZAPINE 1. COÂNG THÖÙC HOAÙ HOÏC: Coâng thöùc hoùa hoïc laø C18H19N4Cl, troïng löôïng phaân töû laø 326.8. Clozapine 2. HIEÄU QUAÛ ÑIEÀU TRÒ. 2.1. TAÂM THAÀN PHAÂN LIEÄT. 2.1.1. ÑIEÀU TRÒ CÔN LOAÏN THAÀN. • Naêm 1970, trong moät nghieân cöùu môû, xaùc ñònh hieäu quaû ñieàu trò cuûa clozapin, khoâng coù nhoùm giaû döôïc, keát quaû nghieân cöùu cho thaáy clozapin coù theå ñieàu trò caùc trieäu chöùng loaïn thaàn vaø khoâng coù taùc duïng ngoaïi thaùp. • Moät thöû nghieäm laâm saøng taïi New york, so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapin vôùi thuoác choáng loaïn thaàn cuõ, tyû leä thuyeân giaûm cuûa nhoùm ñieàu trò baèng clozapin cao hôn tyû leä thuyeân giaûm ôû nhoùm choáng loaïn thaàn cuõ. • Nhieàu thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa clozapin vôùi caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ trong ñieàu trò côn loaïn thaàn cuûa taâm thaàn phaân lieät; thuoác clozapine coù hieäu quaû hôn caùc thuoác khaùc; tuy nhieân, theo Ross Baldessarini, söï khaùc bieät trong hieäu quaû ñieàu trò naøy khoâng nhieàu. Maëc daàu coù nhieàu coâng trình nghieân cöùu so saùnh vôùi thuoác choáng loaïn thaàn cuõ, vaø môùi, nhöng vaãn chöa coù coâng trình nghieân cöùu so saùnh clozapine vaø giaû döôïc 2.1.2. ÑIEÀU TRÒ C NG COÁ Trong moät thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò phoøng ngöøa cuûa Clozapin vôùi caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ treân beänh nhaân taâm thaàn phaân lieät, ñieàu trò taïi beänh vieän Taâm thaàn cuûa bang Connecticut, tyû leä taùi nhaäp vieän cuûa Clozapine thaáp hôn tyû leä ôû caùc nhoùm thuoác khaùc. 17
2.1.3. TAÂM THAÀN PHAÂN LIEÄT VÔÙI TRIEÄU CHÖÙNG TÖÏ TÖÛ. Töï töû laø moät vaán ñeà nghieâm troïng trong taâm thaàn phaân lieät, caùc soá lieäu nghieân cöùu cho thaáy coù khoaûng 10-15% beänh nhaân taâm thaàn phaân lieät cheát vì töï töû. Trong moät thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapin vôùi Olanzapin, treân 980 beänh nhaân Taâm thaàn phaân lieät, keát quaû cho thaáy tyû leä töï töû cuûa Clozapine thaáp hôn tyû leä cuûa Olanzapine. 2.1.4. TAÂM THAÀN PHAÂN LIEÄT KHAÙNG THUOÁC, DEÃ BÒ HOÄI CHÖÙNG NGOAÏI THAÙP, ROÁI LOAÏN VAÄN ÑOÄNG MUOÄN. Taâm thaàn phaân lieät khaùng thuoác, deã bò hoäi chöùng ngoaïi thaùp, roái loaïn vaän ñoäng muoän cuõng laø moät vaán ñeà quan troïng, ñoái vôùi thuoác choáng loaïn thaàn cuõ, caùc soá lieäu cho thaáy, tyû leä naøy coù theå laø 50%. 2.1.4.1. So saùnh vôùi caùc thuoác choáng loaïn thaàn cuõ. • Chlorpromazine: Moät thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapine vôùiø Chlorpromazine treân 248 ngöôøi beänh taâm thaàn phaân lieät khaùng thuoác, trong 6 tuaàn leã; keát quaû cho thaáy tyû leä thuyeân giaûm cuûa Clozapine laø 30% cao hôn tyû leä 4% cuûa chlorpromazine; tuy nhieân, ñeán thaùng thöù saùu, tyû leä naøy thuyeân giaûm cuûa clozapin laø 60%. Trong moät thöû nghieâm khaùc ôû Hoa kyø, so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapine vôùi chlorpromazine treân beänh nhaân Taâm thaàn lieät bò roái loaïn vaän ñoäng muoän, hoaëc deã bò taùc duïng phuï ngoaïi thaùp; tyû leä thuyeân giaûm cuûa Clozapine cao hôn tyû leä thuyeân giaûm cuûa Clorpromazine. • Halopeùridol: trong moät thöû nghieäm laâm saøng khaùc so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapine vaø halopeùridol treân beänh nhaân Taâm thaàn phaân lieät khaùng thuoác, trong 29 tuaàn leã; thaáy tyû leä thuyeân giaûm ôû nhoùm ñieàu trò baèng Clozapine laø 60% cao hôn tyû leä 12% ôû nhoùm Halopeùridol 2.1.4.2. So saùnh vôùi caùc thuoác choáng loaïn thaàn môùi khaùc. Trong moät thöû nghieâm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapine vôùi Rispeùridone, treân beänh nhaân taâm thaàn phaân lieät trong 6 tuaàn, keát quaû cho thaáy tyû leä thuyeân giaûm giöõa hai nhoùm khoâng khaùc bieät, nhöng taùc duïng ngoaïi thaùp cuûa Rispeùridone cao hôn cuûa Clozapine. 2.2. ROÁI LOAÏN KHÍ SAÉC VÔÙI TRIEÄU CHÖÙNG LOAÏN THAÀN. 2.2.1. HÖNG CAÛM KHAÙNG THUOÁC. Coù nhöõng baùo caùo cho thaáy Clozapine coù theå duøng trong ñieàu trò ñöôïc höng caûm khaùng thuoác, hoaëc phoái hôïp vôùi caùc thuoác ñieàu hoøa khí saéc. Moät thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapine vôùi chlorpromazine trong ñieàu trò höng caûm, tyû leä thuyeân giaûm ôû nhoùm ñieàu trò baèng Clozapine cao hôn tyû leä thuyeân giaûm ôû nhoùm chlorpromazine. 2.2.2. TRAÀM CAÛM LOAÏN THAÀN. Moät soá baùo caùo cho thaáy, thuoác Clozapine coù theå ñieàu trò traàm caûm. 2.3. ROÁI LOAÏN PHAÂN LIEÄT CAÛM XUÙC. Trong moät thöû nghieäm laâm saøng so saùnh hieäu quaû ñieàu trò cuûa Clozapine vôùi ñieàu trò thoâng thöôøng, tyû leä thuyeân giaûm cuûa thuoác Clozapine cao hôn so vôùi ñieàu trò thoâng thöôøng. 18
2.4. ROÁI LOAÏN TAÂM THAÀN THÖÏC THEÅ. Hai thöû nghieäm laâm saøng, xaùc ñònh hieäu quaû ñieàu trò cuûa thuoác Clozapine treân beänh nhaân bò Parkinson, coù trieäu chöùng loaïn thaàn do duøng thuoác choáng parkinson, Clozapine coù theå ñieàu trò ñöôïc trieäu chöùng loaïn thaàn, vôùi lieàu thaáp 25-75mg. 3. TAÙC DUÏNG PHUÏ. 3.1. TREÂN HEÄ THAÀN KINH. 3.1.1. HOÄI CHÖÙNG NGOAÏI THAÙP: Vôùi lieàu ñieàu trò thoâng thöôøng, beänh nhaân coù theå bò boàn choàn (6%), cöùng tay chaân (3%), chöa coù baùo caùo veà roái loaïn vaän ñoäng muoän, hoäi chöùng aùc tính, 3.1.2. ÑOÄNG KINH: 5-10% beänh nhaân ñöôïc ñieàu trò baèng Clozapine coù theå bò ñoäng kinh, taùc duïng phuï naøy coù lieân quan ñeán lieàu löôïng, vôùi lieàu treân 600mg/ngaøy, coù theå gaây ra ñoäng kinh 3.2. TREÂN TUYEÁN NOÄI TIEÁT. Clozapinevaø moät soá thuoác SDA khaùc coù theå laøm taêng nguy cô ñaùi thaùo ñöôøng loaïi II, theo David Henderson, khi theo doõi 81 beänh nhaân trong 5 naêm, 36.6% beänh nhaân bò ñaùi thaùo ñöôøng, theo Donna Wirshing khi theo doõi 590 beänh nhaân, nhaän thaáy, clozapine vaø olanzapine laøm taêng ñöôøng huyeát. Töông töï, Michael Sernyak nhaän thaáy trong 30,000, tyû leä ñaùi thaùo ñöôøng trong nhoùm ñöôïc ñieàu trò baèng clozapine, olanzapine, hoaëc quetiapine cao hôn so vôùi nhöõng ngöôøi khoâng duøng caùc thuoác naøy. 3.3. TREÂN CAÙC HEÄ THOÁNG KHAÙC. 3.3.1. HEÄ TIM MAÏCH. Haï huyeát aùp tö theá coù theå chuyeån thaønh haï huyeát aùp, moät soá tröôøng hôïp laïi bò cao huyeát aùp; tyû leä < 4%, caàn löu yù ñoái vôùi beänh nhaân coù vaán ñeà tim maïch nhö thieáu maùu cô tim, loaïn nhòp tim, vieâm cô tim; 40% tröôøng hôïp vieâm cô tim bò töû vong, vieäc khaùm phaù sôùm vaø ñieàu trò vieâm cô tim raát quan troïng 3.3.2. HEÄ TAÏO MAÙU. Tyû leä maát baïch caàu haït khi duøng Clozapine trong naêm ñaàu laø 0.73%, trong naêm thöù hai laø 0.07%. baùo caùo gaàn ñaây nhaát, tyû leä trong naêm thöù hai laø 0,0038%. Ñoái vôùi giaûm baïch caàu, trong naêm ñaàu, tyû leä laø 2.32%, trong naêm thöù hai 0.69 % (Baïch caàu ña nhaân trung tính laø