Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:88

Thêm vào BST

Báo xấu

33
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bênh viện Lão Khoa Trung Ương. Mời các bạn tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HÀ MỸ HẰNG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HÀ MỸ HẰNG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn 1: PGS.TS. DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG Người hướng dẫn 2: ThS.DS. PHAN VIỆT SINH Hà Nội - 2020
LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy: PGS.TS. Dương Thị Ly Hương – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và ThS.DS. Phan Việt Sinh – Phó Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, là những người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp đỡ và dìu dắt tôi, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS. Lê Thu Giang – Khoa Dược Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên, và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các anh chị trong Khoa Dược – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, các anh chị Phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong Khoa Y Dược đã dạy dỗ, trang bị kiến thức cho tôi trong suốt 5 năm theo học tại Khoa. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn động viên tôi, là nguồn động lực cho tôi hoàn thành khóa luận này và tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Hà Mỹ Hằng
MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: ...... 3 1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc: ............................... 3 1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc:................................ 3 1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: ......................................................... 4 1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc:....................................................... 6 1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: . 6 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : ................................................................. 7 1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển: ................................................................... 7 1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học:................. 8 1.2.3. Cơ chế tác dụng ....................................................................................... 9 1.2.4. Cơ chế đề kháng: ..................................................................................... 9 1.2.6. Tác dụng không mong muốn: ............................................................... 12 1.2.7. Đặc điểm dược động học: ...................................................................... 12 1.2.8. Đặc điểm dược lực học: ......................................................................... 14 1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử dụng carbapenem) ...................................................................................... 14 1.3. Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện ......................................................................... 16 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 19 2.1. Đối tượng nghiên cứu: ........................................................................ 19 2.2. Phương pháp nghiên cứu: .................................................................. 19 2.2.1. Mục tiêu 1: ....................................................................................... 19
2.2.2. Mục tiêu 2: ....................................................................................... 20 2.3. Phương pháp xử lí số liệu: ........................................................................ 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 24 3.1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thông qua mức độ tiêu thụ tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019. ............. 24 3.1.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện giai đoạn 2016 – 2019: ..................................................................................................... 24 3.1.2. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại các khoa lâm sàng năm 2019: ........................................................................................................ 26 3.2. Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: ............................................................. 28 3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: .................................................. 28 3.2.2. Đặc điềm vi khuẩn phân lập và tình hình đề kháng trong mẫu nghiên cứu: .................................................................................................................. 30 3.2.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin: ............................ 33 3.2.4. Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng: 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................... 45 4.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019:................................................................. 45 4.2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: ......................................................... 46 4.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: ............................................ 46 4.2.2. Tình hình vi sinh: ............................................................................ 47 4.2.3. Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin: .......................................... 49 4.3. Phương pháp nghiên cứu: ........................................................................ 53 4.4. Xây dựng bộ tiêu chí: ............................................................................... 53 4.5. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring – TDM):........................................................... 56
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa %fT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ARC Tăng thanh thải thận (Augumented renal clearance) AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) ATS Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) BN Bệnh nhân VS Vi sinh Clcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin) DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose) DHP–1 Enzyme dehydropeptidase I DUE Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation) ESBL Men beta-lactam phổ rộng HSTC Hồi sức tích cực KSĐ Kháng sinh đồ IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) IMP Imipenem/cilastatin MDR Vi khuẩn đa kháng thuốc MIC Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn PK/PD Dược động học/dược lực học PBP Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein) PTA Khả năng đạt đích (Proportion of target attainment) TDM Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring) Vd Thể tích phân bố
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thông số dược động học của imipenem sau tiêm truyền tĩnh mạch Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm carbapenem. Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện Bảng 3.3. Đặc điểm vi khuẩn phân lập của nghiên cứu Bảng 3.4. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của 3 vi khuẩn được phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu Bảng 3.5. Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin Bảng 3.6. Các loại chỉ định imipenem/cilastatin trong nghiên cứu Bảng 3.7. Vị trí của imipenem Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng Bảng 3.9. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ ban đầu Bảng 3.10. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ thay thế Bảng 3.11. Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin Bảng 3.12. Chế độ liều nạp Bảng 3.13. Đường dùng của imipenem/cilastatin Bảng 3.14. Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin Bảng 3.15. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân có KSĐ Bảng 3.16. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong này đầu sử dung imipenem/cilastatin Bảng 3.17. Hiệu chỉnh liều Bảng 3.18. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo Bảng 3.19. Đánh giá tính hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định
Bảng 3.20. Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn Bảng 3.21. Các chỉ định trên các tài liệu được lựa chọn để xây dựng bộ tiêu chí đánh giá chỉ định Bảng 3.22. Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng điều trị HSTC
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và penicillin Hình 1.2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem Hình 2.1. Phân loại chỉ định theo KSĐ và xét nghiệm VS Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong giai đoạn 2016-2019 Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem trong toàn viện trong giai đoạn 2016-2019 Hình 3.3. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm sàng năm 2019 Hình 3.4. Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm sàng trong năm 2019 Hình 3.5. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân không có KSĐ
ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thực trạng kháng kháng sinh do sử dụng kháng sinh không hợp lý trong cộng đồng cũng như trong bệnh viện ngày càng gia tăng, trở thành vấn đề đáng báo động mang tính toàn cầu, đặc biệt đối với những nước đang phát triển. Trong tương lai các quốc gia có thể đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp [9]. Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh phải đối mặt với tốc độ lan rộng của các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý cùng với tình trạng kháng thuốc làm gia tăng các gánh nặng, làm giảm hiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, từ đó tăng chi phí điều trị, ảnh hưởng đến sự phát triển chung của xã hội [4]. Nhiều biện pháp can thiệp được đưa ra, trong đó đánh giá sử dụng thuốc (DUE) là một trong những can thiệp giúp đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, nâng cao chất lượng sử dụng thuốc, hiệu quả điều trị cho bệnh nhân, hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn. DUE đã và đang được tiến hành thường xuyên và có hệ thống ở nhiều nước trên thế giới [61]. Các kháng sinh carbapenem, trong đó có imipenem, là những kháng sinh có phổ rộng, chống lại được cả vi khuẩn gram dương, gram âm hiếu khí và kị khí, được coi là kháng sinh dự trữ để chống lại các vi khuẩn đa kháng đặc biệt là các vi khuẩn gram âm đa kháng tiết ESBL [20]. Chính vì vậy, carbapenem nói chung và imipenem nói riêng hiện nay có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn phức tạp, đặc biệt là tại các đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) [24]. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem làm gia tăng nguy cơ vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh này. Bối cảnh này đòi hỏi phải có một chiến lược sử dụng kháng sinh, bao gồm lựa chọn, sử dụng kháng sinh. Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa hàng đầu về Lão khoa, là tuyến cao nhất trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi tại Việt Nam. Số liệu khảo sát sơ bộ cho thấy tỷ lệ dùng kháng sinh imipenem cao nhất tại khoa Hồi sức tích cực. Đặc biệt, trong môi trường HSTC, các bác sĩ lâm sàng đang phải đối mặt với nhiều vi khuẩn đa kháng cao hơn các đơn vị điều trị khác. Các bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC thường là quần thể dễ nhiễm khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn nặng và các chủng vi khuẩn đa kháng do tình trạng bệnh nặng, suy giảm miễn dịch và các biện pháp điều trị can thiệp [66]. 1
Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương và bước đầu đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương” với hai mục tiêu chính sau: 1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019 2. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bênh viện Lão Khoa Trung Ương. Nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh imipenem trong điều trị nói chung và ở khoa HSTC nói riêng, đồng thời là tiền đề cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này. 2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: 1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc: Định nghĩa : Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation - DUE) là hoạt động đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, liên tục, có hệ thống, dựa trên các tiêu chí giúp đảm bảo thuốc được sử dụng phù hợp (ở mức từng cá thể bệnh nhân). DUE được coi là đồng nghĩa với thuật ngữ xem xét sử dụng thuốc (drug use review – DUR) [15], [30]. Một DUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm điều trị, một bệnh cụ thể, hay một quy trình sử dụng thuốc, và được xây dựng để đánh giá quá trình thực tế trong kê đơn, cấp phát hoặc dùng thuốc (chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc,…) trên từng bệnh nhân cụ thể. Nếu việc điều trị cho thấy không thích hợp, cần có những can thiệp để điều trị thuốc được tối ưu, đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho người bệnh. DUE có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau: bao gồm bệnh viện, tổ chức y tế, hay trong cộng đồng [15]. DUE là một thành phần thiết yếu của các đơn vị thực hành dược lâm sàng, đảm bảo chất lượng và các chương trình quản lí . Mục đích của DUE là đảm bảo chất lượng sử dụng thuốc, cải thiện chất lượng và chi phí – hiệu quả sử dụng thuốc, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh [30]. 1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc: Mục tiêu chung của DUE là nâng cao chất lượng, chi phí-hiệu quả dùng thuốc, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị, chăm sóc bệnh nhân [30]. Các mục tiêu cụ thể gồm: - Xây dựng hướng dẫn, bộ tiêu chí sử dụng thuốc hợp lý - Đánh giá hiệu quả của điều trị bằng thuốc - Nâng cao tính trách nhiệm trong quá trình sử dụng thuốc - Kiểm soát chi phí thuốc 3
- Ngăn chặn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, ví dụ phản ứng có hại của thuốc, thất bại điều trị, quá liều, không đủ liều, sai cách dùng,… - Phát hiện ra những vấn đề, tăng cường giáo dục và cung cấp các thông tin cho bệnh nhân, nhân viên y tế,… 1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: Đánh giá sử dụng thuốc là một vòng tuần hoàn lặp lại, gồm hai giai đoạn [30]: Giai đoạn 1: là giai đoạn điều tra, nghiên cứu: tính toán và xác định lượng thuốc dùng, xác định vấn đề dùng thuốc, những sai sót trong sử dụng thuốc và tính toán các ảnh hưởng của việc can thiệp. Giai đoạn 2: là giai đoạn can thiệp: giải quyết các vấn đề của việc sử dụng thuốc, xây dựng các phương án, kế hoạch giải quyết và triển khai các hoạt động cụ thể nhằm cải thiện chất lượng sử dụng thuốc. Các bước cụ thể của quy trình đánh giá sử dụng thuốc: Giai đoạn điều tra, nghiên cứu: Bước 1: Xác định mục tiêu nghiên cứu: thuốc nào, hoặc tình trạng bệnh lý nào nằm trong quy trình DUE. Đối tượng của đánh giá sử dụng thuốc có thể là một thuốc cụ thể nào đó, cũng có thể là một nhóm thuốc điều trị, hoặc một thành phần trong quy trình lâm sàng. Bước 2: Xây dựng đội ngũ những người cùng tham gia vào quá trình đánh giá sử dụng thuốc Đội ngũ tham gia quá trình đánh giá sử dụng thuốc cần nhiều thành phần: điều phối viên thử nghiệm lâm sàng, trưởng khoa dược; dược sĩ lâm sàng; điều dưỡng,… Bước 3: Thiết kế nghiên cứu Đối tượng, mục tiêu, phương pháp của nghiên cứu phụ thuộc vào bản chất của từng dự án. Đánh giá có thể là định lượng hoặc định tính, hoặc kết hợp cả hai phương pháp. Đánh giá có thể được tiến hành hồi cứu hoặc tiến cứu, cắt ngang. Bước 4: Thông qua, chấp thuận nghiên cứu Bước 5: Xây dựng các chỉ tiêu đánh giá và các phương pháp tính toán, phân tích. 4
Bộ tiêu chí sử dụng nên dựa trên phác đồ điều trị chuẩn của bệnh viện (giả định các phác đồ này được xây dựng đúng). Nếu không có phác đồ điều trị chuẩn, các tiêu chí có thể dựa trên các hướng dẫn ở cấp quốc gia, các sách y văn, hoặc các chuyên gia. Đáng tin cậy nhất là các thông tin y học dựa trên bằng chứng đã được công bố từ các nguồn tham khảo tin cậy [15]. Bộ tiêu chí gồm các thành phần: - Chỉ định hợp lý, không có chống chỉ định - Lựa chọn: thuốc phù hợp với tình trạng bệnh lý - Liều: liều dùng cụ thể, khoảng cách giữa các liều, thời gian dùng thuốc, điều chỉnh liều hợp lý. - Cách dùng thuốc - Không có tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, không có tương kỵ - Theo dõi/ghi nhận tác dụng không mong muốn. - Đánh giá hiệu quả điều trị. - Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc. - Theo dõi nồng độ thuốc (nếu cần) - Giáo dục người bệnh: hướng dẫn người bệnh về thuốc và bệnh Bước 6: Thu thập dữ liệu Bước 7: Đánh giá và phân tích kết quả Bước 8: Báo cáo và phản hồi Giai đoạn can thiệp: Bước 9: Thiết kế và triển khai các chiến lược can thiệp Các can thiệp đa yếu tố nên được sử dụng vì quyết định kê đơn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, các can thiệp phải đơn giản nhất, hướng vào vấn đề cụ thể khi kê đơn. Phương pháp can thiệp có thể là: thay đổi quy trình dùng thuốc, ban hành các hướng dẫn điều trị và triển khai các hoạt động đào tạo, giáo dục. Đào tạo, hướng dẫn: Hướng dẫn lại, ban hành các hướng dẫn, cung cấp thêm các bản tin, kiến thức, giám sát kê đơn. 5
Thay đổi quy trình kê đơn, … Các chiến lược kết hợp Bước 10: Đánh giá lại và xem xét lại các vấn đề còn tồn tại. 1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc: Đơn vị quốc tế trong nghiên cứu sử dụng thuốc là liều xác định trong ngày (defined daily dose – DDD) [30]. Theo trung tâm hợp tác WHO về thống kê thuốc (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), DDD được định nghĩa là: “liều trung bình duy trì hàng ngày cho một thuốc với chỉ định chính dành cho người lớn”. DDD giúp chuyển đổi, chuẩn hóa các số liệu về số lượng sản phẩm hiện có như hộp, viên, ống tiêm, chai thành ước lượng thô về khối lượng thuốc được dùng trong điều trị ví dụ liều dùng hàng ngày [15], [30], [67]. DDD là đơn vị đo lường mang tính ước lượng, dựa trên những thông tin có sẵn về liều dùng khuyến cáo của nhà sản xuất, của các chuyên gia và các thử nghiệm lâm sàng đã công bố cũng như thực tế sử dụng thuốc tại một số quốc gia có chọn lọc. DDD là đơn vị đo lường độc lập với giá thành và dạng trình bày thuốc, vì vậy có thể dùng để định hướng lượng thuốc tiêu thụ và so sánh giữa nhóm dân cư và hệ thống chăm sóc sức khỏe [67] Để nghiên cứu sử dụng thuốc của một vùng hay một khu dân cư, thường dùng DDD/1000 dân cư mỗi ngày. DDD/1000 dân cư mỗi ngày có thể cung cấp một cái nhìn ước tính về tỉ lệ dân số nghiên cứu được điều trị mỗi ngày với một thuốc hoặc một nhóm thuốc. DDD/100 ngày nằm viện dùng để đánh giá tình hình sử dụng thuốc cho nhóm bệnh nhân nội trú [30]. Một ngày trên một giường được hiểu là người đó bị giới hạn hoạt động tại giường và trải qua đêm tại bệnh viện. Những trường hợp bệnh nhân làm thủ tục và phẫu thuật buổi sáng, sau đó cho xuất viện buổi chiều đôi khi được đưa vào một ngày hoặc loại trừ. DDD/100 ngày nằm viện cho phép so sánh sử dụng thuốc, từ đó có các điều chỉnh phù hợp, giữa các cơ sở, dịch vụ y tế. Là một chỉ số hữu ích để giám sát sử dụng thuốc, là một phần của chương trình DUE [30] 1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: Dược sĩ lâm sàng với chuyên môn và sứ mệnh của mình, đóng vai trò quan trọng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc [15], [30], [61]. 6
- Đưa ra mục tiêu đánh giá sử dụng thuốc, lập kế hoạch thực hiện để đạt được những mục tiêu đó. - Phát triển chương trình, giám sát và phối hợp các bước thực hiện. - Tổ chức các buổi tập huấn, giới thiệu chương trình đánh giá sử dụng thuốc cả mặt lý thuyết và thực hành cho nhân viên trong bệnh viện. - Tham gia vào việc xây dựng và kiểm định các tiêu chuẩn đánh giá, hướng dẫn sử dụng, thiết kế nghiên cứu và các tài liệu đào tạo khác trong bệnh viện. - Tham gia vào việc phát triển các công cụ thu thập, phân tích, dữ liệu. - Ghi chép các kết quả đầu ra của chương trình đánh giá: hiệu quả đạt được, chi phí tiết kiệm được,… - Tham gia như là một thành viên trong hội đồng thuốc và điều trị: đảm bảo chất lượng sử dụng thuốc trên toàn viện nói chung và trên đối tượng trong chương trình đánh giá sử dụng thuốc. - Trình bày các kết quả của chương trình đánh giá sử dụng thuốc tại các hội nghị, hội thảo,… Đánh giá sử dụng kháng sinh là một trong hai chiến lược chính của chương trình quản lý kháng sinh bệnh viện. Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá định tính hoặc định lượng việc sử dụng kháng sinh nhưng nhìn chung có thể phân làm hai nhóm: đánh giá định tính và đánh giá định lượng. 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : 1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển: Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các nhà khoa học phát hiện và phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin. Tuy nhiên, thienamycin có đặc tính không bền về mặt hóa học cũng như chuyển hóa, dễ bị thủy phân do xảy ra phản ứng amin phân nên không được sử dụng trong lâm sàng [53]. Sau đó nhiều kháng sinh nhóm carbapenem được nghiên cứu và phát triển như: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem, panipenem/betamipron[33] Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cấp phép lưu hành vào năm 1985 bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [55]. 7
1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học: Carbapenem là kháng sinh nhóm beta-lactam bán tổng hợp. So với các kháng sinh nhóm penicillin, cấu trúc phân tử của carbapenem có sự thay thế nguyên tử lưu huỳnh thành nguyên tử Carbon ở vị trí số 1 và nối đôi giữa C2-C3 tại cấu trúc vòng 5 cạnh. Bên cạnh đó, cấu trúc của carbapenem khác với kháng sinh nhóm penicillin và cephalosporin ở nhóm liên kết với vòng beta-lactam là nhóm ethylhydroxyl trong khi ở penicillin và cephalosporin là nhóm acylamino. Hydro tại carbon số 6 của nhóm carbapenem ở dạng cấu hình –trans trong khi ở penicillin và cephalosporin là –cis. Điều này giúp cho carbapenem bền vững với các beta-lactamase [58], [70]. Hình 1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và nhóm penicillin Hình 2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem Tên khoa học: (5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate. Kháng sinh imipenem bị thủy phân tại ống thận bởi enzyme DHP-1, do đó cần phối hợp với cilastatin là chất ức chế DHP-1. Các kháng sinh carbapenem thế hệ sau như: meropenem, ertapenem, biapenem và doripenem bền vững với sự thủy phân của DHP-1 do có nhóm thế 1-beta methyl. Meropenem có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram âm bao gồm P. aeruginosa mạnh hơn imipenem do meropenem có nhóm thế pyrrolidinyl ở vị trí thứ 2 [71]. 8
1.2.3. Cơ chế tác dụng Giống như các kháng sinh trong nhóm beta-lactam khác, imipenem hoạt động theo cơ chế gắn kết vào các protein liên kết penicllin (penicillin-binding proteins- PBPs) ở cả vi khuẩn gram âm và gram dương, từ đó ức chế giai đoạn cuối của sự tổng hợp peptidoglycan (một thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn) dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào che chở và bị tiêu diệt [43], [58], [71]. PBPs là các enzyme (ví dụ: transglycolases, transpeptidases, và carboxypeptidases) xúc tác sự hình thành peptidoglycan ở vách tế bào của vi khuẩn. Có nhiều loại PBPs và mỗi carbapenem đều có ái lực khác nhau trên từng loại dẫn đến hiệu lực kháng khuẩn khác nhau giữa các carbapenem [41], [45], [50], [68], [70]. Imipenem gắn tốt hơn vào PBP2, tiếp đến là PBP1a và PBP1b, và có ái lực yếu với PBP3; trong khi meropenem và ertapenem lại gắn tốt nhất vàp PBP2, tiếp đến là PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b [50], [70], [71]. Ở vi khuẩn gram âm, các carbapenem thể hiện tác dụng kháng khuẩn chủ yếu bằng việc gắn kết với PBPs 1a, 1b, và 2 hơn là PBPs 3- mục tiêu chính của aminopenicillin và cephalosporin [58], [71]. Ở vi khuẩn Escherichia coli, imipenem ức chế hoạt tính liên kết chéo các chuỗi amino acid của PBPs 1a, 1b và 2; ức chế hoạt tính D-alanine carboxypeptidase của PBP-4 và PBP-5. Đồng thời nó cũng gây ra sự ức chế mạnh tác dụng transglycosylase của BBP-1a [63] Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase so với các kháng sinh khác. Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [32], [52]. 1.2.4. Cơ chế đề kháng: Carbapenem được biết đến với khả năng có tác dụng lên các vi khuẩn gram âm có sự đề kháng với các beta-lactam khác (ví dụ như Cephalosporin thế hệ 3) bởi hoạt tính ổn định của các kháng sinh này với hầu hết beta-lactamase kể cả AmpC beta-lactamase và beta-lactamase phổ mở rộng (ESBLs). Tuy nhiên, đã có nhiều báo cáo về khả năng đề kháng của vi khuẩn với nhóm kháng sinh carbapenem với các cơ chế: thay đổi cấu trúc không gian của protein đích (PBP); thay đổi tính thấm tại màng vi khuẩn; tiết ra các beta- lactamase có khả năng thủy phân carbapenem; bơm tống kháng sinh [71]. Đông Nam Á và Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vi khuẩn gam 9
ân đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam với tỷ lệ nhiễm Acintobacter baumannii kháng carbapenem từ 40-50%, K. pneumoniae trở thành một trong các quốc gia có mức đề kháng cao [39]. Theo nghiên cứu của tác giả Đoàn Mai Phương, vi khuẩn gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước. Vi khuẩn Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có những nơi đề kháng tới trên 90% [14] Các beta-lactam nói chung và carbapenem nói riêng đều có ái lực kém với PBP 2a ở tụ cầu khuẩn kháng methicilin (MRSA) và PBP 4, 5 ở E.feacium dẫn đến sự kháng kháng sinh của những vi khuẩn này [70]. Tổng hợp carbapenemases: Là cơ chế đề kháng kháng sinh carbapenem quan trọng nhất. Các carbapenemase có thể thủy phân nhanh chóng các kháng sinh nhóm carbapenem. Một số loại beta-lactamase cụ thể có thể thủy phân carbapenem nhanh chóng. Bao gồm: nhóm B mellato-beta-lactamase thuộc về IMP, VIM, và SMP, và enzym nhóm A của SME, NMC/IMI; KPC và một số enzym nhóm D [71]. Imipenem bị thủy phân bởi betalactamase sản xuất bởi Bacteroides fragilis. Imipenem cũng bị thủy phân bởi một số beta-lactamase của chủng Pseudomonas maltophilia tuy nhiên sự đề kháng của chúng cũng có thể liên quan đến cơ chế khác do ái lực thấp của các enzyme với thuốc [64]. Carbapenemases lớp A (ví dụ: KPC-1, KPC-2, KPC-3) đã được chứng minh có vai trò quan trọng trong cơ chế đề kháng carbapenem. Theo một nghiên cứu tại 10 bệnh viện ở Brooklyn, NY, tất cả 96 Klebsiella sản xuất enzyme carbapenemase KPC đều kháng carbapenem, và chỉ một vài trong số chúng là còn nhạy với cephalosporin và flouroquinolone. Thay đổi phân tử đích (PBP): . Một số báo cáo khác trên các chủng vi khuẩn gram dương như Staphylococcus epidermidis, Staphylococci kháng methicillin, Enterococci, và một số chủng Listeria monocytogenes cho thấy khả năng đề kháng imipenem của chúng thông qua việc thay đổi PBP. Ở một số vi khuẩn gram âm khác như : Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Baumannii cũng cho thấy cơ chế đề kháng liên quan đến thay đổi cấu trúc PBP [64]. 10