Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:70

Thêm vào BST

Báo xấu

25
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu trình bày Tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai. Đồng thời nêu lên tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội - 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2014.Y Ngƣời hƣớng dẫn : 1. PGS.TS. PHẠM CẨM PHƢƠNG 2. PGS. HOÀNG THỊ PHƢỢNG Hà Nội - 2020
LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Cẩm Phƣơng - Giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai, PGS Hoàng Thị Phƣợng – Giảng viên Khoa Y dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội, những ngƣời thầy đã luôn tạo điều kiện, hƣớng dẫn chỉ bảo, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng nhƣ truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trƣờng. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng nhƣ trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 11 tháng 6 năm 2020 Hoàng Đài Trang
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................................3 1.1. Tổng quan về ung thƣ Phổi ...........................................................................3 1.1.1. Khái niệm ................................................................................................3 1.1.2. Dịch tễ học ..............................................................................................3 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ..................................................................................4 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng ..............................................................................4 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng .......................................................................7 1.1.6. Chẩn đoán .............................................................................................10 1.1.7. Điều trị UTPKTBN ...............................................................................12 1.2. Tổng quan về Paclitaxel ..............................................................................17 1.2.1. Cơ chế tác dụng.....................................................................................18 1.2.2. Dƣợc động học ......................................................................................18 1.2.3. Chỉ định .................................................................................................19 1.2.4. Chống chỉ định ......................................................................................19 1.2.5. Liều lƣợng và cách dùng .......................................................................20 1.2.6. Quá liều .................................................................................................22 1.2.7. Tác dụng không mong muốn ................................................................22 1.2.8. Hƣớng dẫn cách xử trí ADR .................................................................23 1.2.9. Tƣơng tác thuốc ....................................................................................24 1.2.10. Phụ nữ có thai .....................................................................................24 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Paclitaxel ...................................24 CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................28 2. 1. Đối tƣợng nghiên cứu ...................................................................................28 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ..............................................................................28 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................28 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .............................................................................28 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...............................................................................28
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ...............................................................................28 2.2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu .............................................................29 2.2.4. Nội dung nghiên cứu .............................................................................29 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu ...............................................................................30 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về tình hình sử dụng Paclitaxel ......................30 2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel ....................31 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu ....................31 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của Paclitaxel ..........................31 2.4.2. Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel .............32 2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu ..........................................................................32 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ...........................................................................32 CHƢƠNG III. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................33 3. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............................................................33 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới .......................................................................33 3.1.2. Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân ......................................33 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học ............................................34 3.1.4. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................36 3.1.5. Tình trạng di căn ...................................................................................36 3.1.6. Các phƣơng pháp điều trị đã áp dụng trƣớc đó .....................................37 3.2. Đặc điểm về liều dùng .................................................................................37 3.2.1. Phác đồ điều trị hóa chất .......................................................................38 3.2.2. Liều dùng ..............................................................................................38 3.3. Tác dụng không mong muốn. ......................................................................38 3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học ....................................38 3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên gan ..................................................40 3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên thận .................................................40 3.3.4. Tác dụng không mong muốn khác ........................................................41 KẾT LUẬN ...............................................................................................................45
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Diễn giải AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information (Dƣợc thƣ Quốc gia Hoa Kì ) CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô Phổi ) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các biến cố bất lợi) IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thƣ thế giới) FDA Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Hoa Kì) NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) TDKMM Tác dụng không mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thƣ thế giới ) UT Ung thƣ UTBM Ung thƣ biểu mô
UTP Ung thƣ phổi UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thƣ phổi tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) UNL Giới hạn trên của giá trị bình thƣờng NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lƣới thông hiểu ung thƣ quốc gia )
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC ..............11 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới ...........................................................................33 Bảng 3.2. Tiền sử hút thuốc trên bệnh nhân .............................................................34 Bảng 3.3. Bảng phân loại giai đoạn và mô bệnh học ................................................35 Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng trƣớc khi nhập viện điều trị ..................................36 Bảng 3.5. Tình trạng di căn .......................................................................................37 Bảng 3.6. Các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc đó ......................................................37 Bảng 3.7. Phác đồ điều trị hóa chất ...........................................................................38 Bảng 3.8. Liều dùng thực tế so với lý thuyết ............................................................38 Bảng 3.9. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học .......................................39 Bảng 3.10. Tác dụng không mong muốn trên gan ...................................................40 Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn trên thận ...................................................41 Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học ...................................41 Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn dự đoán ....................................................43
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.2.1: Công thức cấu tạo của Paclitaxel ...........................................................18 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................29
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh ung thƣ phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam. Theo thống kê của Globocan năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc. UTP là loại ung thƣ gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm có khoảng 1,76 triệu ngƣời chết, chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong do ung thƣ [1]. Tại Việt Nam tính chung cho cả 2 giới UTP đứng thứ 2 chỉ sau ung thƣ gan, với 23667 trƣờng hợp mới mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thƣ, với tỷ lệ mắc ở nam là 35,4/100000 dân và ở nữ là 11,1/100000 [2]. Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thƣ phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85%. Hai nhóm bệnh này có tiên lƣợng và phƣơng pháp điều trị khác nhau. UTPKTBN có tiên lƣợng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [3],[4],[5]. Chẩn đoán xác định UTP thƣờng khó khăn do phổi là một cơ quan nằm trong lồng ngực. Ở giai đoạn sớm của bệnh thƣờng không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác. Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn. Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phƣơng pháp hiệu quả nhất nhƣng chỉ khi tổn thƣơng còn khu trú. Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổ đƣợc, hóa trị và xạ trị là những phƣơng pháp điều trị chính. Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin trong điều trị UTPKTBN ở nƣớc ngoài . Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2 trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/ m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tƣơng ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29]. Do những tác dụng nhƣ trên và độc tính chấp nhận đƣợc, phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành một trong những phác đồ đƣợc sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Ở Việt Nam hiện chƣa có nhiều đề tài nghiên cứu về paclitaxel trong điều trị UTPKTBN, do đó chúng tôi đề xuất tiến hành một nghiên cứu về thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: 1. Tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai. 1
2. Tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai. 2
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về ung thƣ Phổi 1.1.1. Khái niệm Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh với sự xuất hiện của khối u ác tính trong nhu mô phổi, có nguồn gốc từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản hoặc các thành phần khác của phổi [11]. UTP đƣợc chia thành 2 loại chính là UTP tế bào nhỏ và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), UTPKTBN tiếp tục đƣợc chia thành ung thƣ biểu mô tuyến (có nguồn gốc từ các tế bào tiết nhày), ung thƣ biểu mô vảy (có nguồn gốc từ tế bào đƣờng dẫn khí trong phổi), ung thƣ biểu mô tế bào lớn và loại không xác định [12]. 1.1.2. Dịch tễ học Năm 2018, cơ quan nghiên cứu Ung thƣ Quốc Tế thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thƣ đã hiệu chỉnh theo tuổi (số trƣờng hợp ung thƣ/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới. Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ có tỷ lệ mắc Ung thƣ thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thƣ đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [6]. Số liệu cho thấy tỷ lệ mắc ung thƣ có xu hƣớng gia tăng ở hầu hết các nƣớc trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nƣớc đang phát triển. Theo WHO, năm 2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu ngƣời bị phát hiện mắc ung thƣ, hơn 9,6 triệu ngƣời trong số này tử vong. Số ca ung thƣ mới ở nƣớc ta tăng nhanh từ 68.000 ngƣời năm 2000 lên 164.671 ngƣời vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên khoảng 200.000 ca vào năm 2020. Năm bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở Việt Nam bao gồm: Ung thƣ gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thƣ phổi (14,4%), ung thƣ dạ dày (10,6%), ung thƣ đại tràng và ung thƣ vú. Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thƣ phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung thƣ đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Theo Globocan 2018 tại Việt Nam, ung thƣ phổi đứng thứ 2 chỉ sau ung thƣ gan với 23667 ca mới mắc và có 20710 trƣờng hợp tử vong [2]. Theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thƣ phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới. Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tƣơng ứng là 29,3/100000 và 6,5/100000. Đến năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tƣơng ứng là 35,1/100000 và 3
13,9/100000. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004- 2008) ở nữ [8],[9], [10]. 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ - Thuốc lá : Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thƣ phổi, ƣớc đoán 90% bệnh nhân bị ung thƣ phổi nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành ung thƣ phổi ở ngƣời hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần ngƣời không hút thuốc lá. Yếu tố này làm tăng nguy cơ ung thƣ phổi nếu kéo dài thời gian hút thuốc và kết hợp với những yếu tố nguy cơ khác nhƣ yếu tố gen sinh ung thƣ, asbetose [13]. - Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung thƣ phổi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trƣờng hợp ung thƣ phổi do các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% và 12.5% nam giới ở Pháp. Các chất gây ung thƣ phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong đƣợc báo cáo là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [13]. - Ô nhiễm không khí trong nhà đƣợc coi là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thƣ với phụ nữ không hút thuốc. Các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thƣ phổi là nguy cơ tăng khiêm tốn nhƣng phù hợp [13]. - Gen: ngƣời ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [13]. - Các bệnh lý viêm mạn tính: Một phân tích tổng hợp về liên quan giữa các trƣờng hợp ung thƣ phổi và bệnh lý hen suyễn với bệnh nhân chƣa từng hút thuốc cho thấy yếu tố nguy cơ tăng hơn 1.8 lần [13]. Các bệnh nhân có tiền sử lao phổi cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thƣ phổi, theo 1 nghiên cứu đƣợc thực hiện tại Thƣợng Hải, Trung Quốc thì nguy cơ mắc ung thƣ phổi của bệnh nhân tiền sử lao phổi là 1.5 lần và nguy cơ này tăng lên 2.0 lần sau 20 năm [13]. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thƣờng phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%). Còn lại, đại đa số các ung thƣ phổi đƣợc phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn 4
thƣơng, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tƣơng ứng.  Các triệu chứng hô hấp:  Khó thở: Triệu chứng này thƣờng gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đƣờng hô hấp, hoặc khi khối u gây viêm nhiễm, xuất tiết nhiều dịch đờm dãi.  Thở rít: Do tổn thƣơng lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí quản gây hẹp đƣờng thở hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.  Ho khan: Bệnh nhân ho kéo dài, điều trị kháng sinh ít hiệu quả, dễ nhầm với viêm phế quản, viêm phổi, lao phổi.  Ho có đờm lẫn máu rải rác số lƣợng ít, ho ho máu số lƣợng nhiều khi u ở rốn phổi, xâm lấn mạch máu.  Các triệu chứng do khối u chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:  Đau ngực: Bệnh nhân đau âm ỉ, kéo dài, vị trí điểm đau gợi ý vị trí khối u. Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực, Đau ở dƣới xƣơng đòn đối với u nằm ở thùy trên, Đau vùng vú đối với u nằm ở gần cuống phổi.  Khàn tiếng: Do hạch di căn ở sát mặt dƣới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc hoặc khối u ở phổi trái lan vào trung thất. Soi thanh quản thấy dây thanh âm liệt, thƣờngliệt dây thanh trái.  Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thƣợng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.  Nấc: Do tổn thƣơng thần kinh hoành và thần kinh phế vị.  Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổn thƣơng dây thanh quản quặt ngƣợc dẫn đến mất chức năng nuốt của họng.  Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán. Mặc dù hầu hết các trƣờng hợp tràn dịch cuối cùng đƣợc xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính.  Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân thƣờng biểu hiện khó thở ( đặc biệt là khi nằm) là triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dƣới xƣơng ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.  Hội chứng Pancoast -Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm 5
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xƣơng sƣờn I.  Hội chứng Claude - Bernard -Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.  Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các bệnh nhân UTP, bao gồm:  Các hội chứng nội tiết: - Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thƣờng gặp nhất. Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nƣớc, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong - Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân ung thƣ. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thƣờng không điển hình gây ra các triệu chứng hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật và đƣợc chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm. - Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): Tăng cân thƣờng là triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn nhƣ mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ. - Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.  Các hội chứng thần kinh: - Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhƣợc cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhƣợc cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi. - Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính. - Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xƣơng khớp. - Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa. 6
- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không đặc trƣng và ít có biểu hiện lâm sàng nhƣ: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân. - Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.  Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhƣng phổ biến nhất là di căn não, xƣơng, gan.  Di căn não: Di căn thƣờng gặp nhất của UTP là di căn não, các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thƣơng và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ...  Di căn xƣơng: UTP có thể di căn tới bất kỳ xƣơng nào, tuy nhiên xƣơng sọ, cột sống và các xƣơng dài thƣờng bị di căn nhất  Di căn gan: hay gặp ở bệnh nhân UTP, bệnh nhân thƣờng mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thƣợng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sƣờn phải. Biểu hiện suy chức năng gan thƣờng do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thƣơng di căn.  Di căn tuyến thƣợng thận và hạch trong ổ bụng: thƣờng đƣợc phát hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thƣơng này không có triệu chứng, khi các khối di căn này lớn có thể gây đau bụng, rối loạn tiêu hóa [15],[16],[17],[18],[19].  Các triệu chứng toàn thân:  Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.  Thiếu máu, sốt. Các triệu chứng lâm sàng trên của UTPKTBN thƣờng không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [14],[15],[16],[17],[19]. 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng a, Chẩn đoán hình ảnh  Chụp Xquang phổi thƣờng thẳng- nghiêng Đây là phƣơng pháp đơn giản, có thể áp dụng tại tất cả các cơ sở y tế, chụp Xquang phổi thƣờng cung cấp các thông tin về vị trí, kích thƣớc, hình thái tổn thƣơng. Các hình ảnh kèm theo nhƣ xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xƣơng sƣờn bệnh lý. Phim Xquang thƣờng cho phép phát hiện khối u có kích thƣớc >2cm. 7
 Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography Scanner - CT Scanner) CT Scanner là một phƣơng tiện có hữu ích cho giúp đánh giá kích thƣớc, số lƣợng khối u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa. CT có vai trò quan trọng trong đánh giá giai đoạn đoạn, xét khả năng phẫu thuật triệt căn. Ngoài ra CT còn có vai trò quan trọng trong dẫn đƣờng sinh thiết các tổn thƣơng trong lồng ngực [20],[21].  Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging) Đƣợc chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là các vị trí di căn đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, màng ngoài tim, các khối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xƣơng, xác định đánh giá giai đoạn UTP. [22],[23].  Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thƣơng, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi , đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lƣợng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị [22],[23].  Chụp SPECT: Phát hiện di căn xƣơng từ rất sớm so với chụp X quang xƣơng thông thƣờng và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [22],[23]. b. Nội soi phế quản Là phƣơng pháp tƣơng đối phổ biến và an toàn, cho phép quan sát đƣợc tổn thƣơng trong lòng phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, giúp phân loại ung thƣ phổi chính xác hơn. Nội soi phế quản (NSPQ) là một thủ thuật quan trọng và cần thiết cần làm trƣớc khi ra quyết định lựa chọn phƣơng pháp điều trị [22],[23]. c. Sinh thiết phổi xuyên thành ngực Sinh thiết phổi xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn của CT đã trở thành một phƣơng pháp chính giúp lấy bệnh phẩm chẩn đoán. Thủ thuật này đặc biệt có ý nghĩa với những tổn thƣơng ở ngoại vi, trong trung thất, không tiếp cận đƣợc với những kỹ thuật khi NSPQ. Kỹ thuật cho kết quả khá cao với khối u nhỏ dƣới 2 cm, Tỷ lệ chẩn đoán đạt tới 80-90%. Biến chứng hay gặp khi sinh thiết là tràn khí màng phổi và ho ra máu[15]. 8
d, Tế bào học Xét nghiệm tìm tế bào ung thƣ trong: đờm, dịch chải rửa phế quản, dịch từ các khoang cơ thể, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản. Với các trƣờng hợp di căn hạch, xƣơng hoặc dƣới da, xét nghiêm tế bào học giúp khẳng định di căn, lan tràn, qua đó giúp chẩn đoán giai đoạn. e, Xét nghiệm mô bệnh học Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hƣớng dẫn của CLVT trƣớc phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật hoặc sinh thiết hạch thƣợng đòn. Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO năm 2015 [24],[25]: - Ung thƣ biểu mô tuyến - Ung thƣ biểu mô tế bào vảy - Ung thƣ biểu mô tế bào lớn - Ung thƣ biểu mô tuyến vảy - U thần kinh nội tiết - Ung thƣ biểu mô đa hình - Ung thƣ biểu mô tế bào thoi - Ung thƣ biểu mô tế bào khổng lồ - Ung thƣ biểu mô sarcom - U nguyên bào phổi - Các u không phân loại và u khác. f. Xét nghiệm khác - Xét nghiệm chất chỉ điểm u: SCC (Squamous cell carcinoma), CEA (Carcinoembryonic antigen), Cyfra 21-1 có giá trị trong tiên lƣợng bệnh và theo dõi đáp ứng, tái phát sau điều trị nhƣng không đặc hiệu trong chẩn đoán. - Các xét nghiệm phân tử: có giá trị trong định hƣớng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích. - Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu... - Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch…Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phƣơng pháp cận lâm sàng tiên tiến đƣợc áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thƣ nói chung và ung thƣ phổi nói 9
riêng. 1.1.6. Chẩn đoán  Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định dựa vào triệu chứng lâm sàng kết hợp với CĐHA nhƣ chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT Scanner, nội soi phế quản và kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thƣợng đòn trong đó chẩn đoán mô bệnh học, typ mô học là tiêu chuẩn vàng trong chân đoán UTP.  Chẩn đoán giai đoạn Hệ thống phân loại giai đoạn TNM (u, hạch và di căn) trong ung thƣ phổi là hệ thống phân loại quốc tế đƣợc chấp nhận rộng rãi nhằm đánh giá sự lan tràn của bệnh. Theo phân loại TNM lần thứ 8 của Hội nghiên cứu ung thƣ phổi quốc tế (The International Association for the Study of Lung cancer) xây dựng. T: U nguyên phát Tx: Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thƣ trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản. T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát. Tis: Ung thƣ tại chỗ T1: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi. T1a (mi): u xâm nhập tối thiểu T1a: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 1cm. T1b: U có đƣờng kính lớn nhất > 1cm nhƣng ≤ 2cm. T1c: U có đƣờng kính lớn nhất > 2cm nhƣng ≤ 3cm. T2: U > 3 cm nhƣng ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm Xâm lấn lá tạng màng phổi. Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn vùng rốn phổi nhƣng không bao gồm toàn bộ phổi. T2a: U có đƣờng kính > 3 cm nhƣng ≤ 4cm T2b: U có đƣờng kính > 4 cm nhƣng ≤ 5cm T3: Khối u > 5cm và ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ 10
thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2 cm nhƣng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thƣ nằm rải rác trong cùng thùy phổi. T4: Khối u có đƣờng kính > 7 cm hoặc xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, cơ hoành, thần kinh hay thanh quản quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thƣ rải rác ở thùy phổi khác cùng bên. N: Hạch vùng Nx: Hạch vùng không xác định N0: Không di căn hạch vùng N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đƣờng xâm lấn trực tiếp. N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dƣới Carina. N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thƣợng đòn. M: Di căn xa Mx: Không đánh giá đƣợc di căn xa M0: Không có di căn xa M1: Di căn xa M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính. M1b: Di căn xa ổ đơn độc, gồm hạch không phải hạch vùng duy nhất M1c: Di căn xa đa ổ ở một hoặc nhiều cơ quan. Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC GIAI ĐOẠN T N M 0 Tis N0 M0 IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0 IA2 T1b N0 M0 IA3 T1c N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIB T1a-T2b N1 M0 IIB T3 N0 M0 11