Khóa luận tốt nghiệp đại học: Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol

Chia sẻ: Huyền Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:109

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là Từ acetylacetone và thiourea tổng hợp được hợp chất 4,6- dimethylpyrimidine-2-thiol. Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hợp chất ester, hydrazide và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidine-3-thiol. Sau đó tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành các dẫn xuất N-aryl 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin3-yl)thio]acetamide.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp đại học: Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Đề tài: TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2- THIOL Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn TiếnCông Sinh viên thực hiện: Phạm Ngọc Nam THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2013
LỜI CẢM ƠN Để có thể hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này, ngoài sự nỗ lực của chính bản thân em còn có sự giúp đỡ tận tình của quý thầy cô và các bạn sinh viên khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến: Thầy Nguyễn Tiến Công, người không những đã hướng dẫn mà còn dìu dắt, tận tình giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp. Thầy Trương Quốc Phú, người đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR của các hợp chất và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất có thể để em có thể hoàn thành khóa luận. Thầy Đặng Vũ Lương, phòng NMR – Viện khoa học và công nghệ, viện Hóa học Việt Nam, đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của các hợp chất đã tổng hợp được. Quý thầy cô phòng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ LC-MS của các hợp chất tổng hợp được. Cô Trần Thị Minh Định, phòng vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho em thăm dò hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được. Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn sinh viên trong nhóm khóa luận đã luôn dành nhiều tình cảm, động viên và hỗ trợ cho em trong suốt thời gian theo học tập tại trường và trong thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp. Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ Thầy, Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn. Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp.HCM, ngày 10 tháng 05 năm 2013 Phạm Ngọc Nam
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................2 LỜI MỞ ĐẦU .............................................................................................................5 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................7 I. Pyrimidine .................................................................................................7 I.1. Đặc điểm cấu tạo................................................................................7 I.2. Tính chất vật lý ..................................................................................8 I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine .........................................................8 I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol ............................................13 II. Hydrazide...............................................................................................17 II.1 Đặc điểm cấu tạo .............................................................................17 II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa ...18 III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine .........................................25 IV. Giới thiệu về hợp chất amide ...............................................................31 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM................................................................................35 I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM .......................................................................35 II. TỔNG HỢP ...........................................................................................36 II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) .................................36 II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) ......................................................................................................................37 II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3) ...........................................................................................................................38 II.4. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a) .........................................................39
II.5. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) ...................................................40 II.6. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide (4c) ....................................................................41 III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: .......41 III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy:........................................................41 III.2. Phổ hồng ngoại (IR): .....................................................................42 III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: ..............................................42 III.4. Phổ khối lượng (HR-MS):.............................................................42 III.5. Thăm dò hoạt tính sinh học: ..........................................................42 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..........................................................44 I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) ..........................44 II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2): 46 III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3): ...........................................................................................................................50 IV. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide: ......................................................................57 V. Thăm dò hoạt tính sinh học ...............................................................70 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .............................................................71 CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................72 PHỤ LỤC ..................................................................................................................79
LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học các hợp chất dị vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đời sống và kỹ thuật. Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên cứu về hóa học dị vòng chiếm hơn nữa số công trình nghiên cứu về hóa học hữu cơ nói chung, điều đó cho thấy vị trí vô cùng quan trọng của hóa học dị vòng. Dị vòng pyrimidine được biết đến như một hợp chất đóng vai trò chuyển hóa sinh học, nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,… Bên cạnh đó các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn bởi lẽ các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm,…ngoài ra các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn được dùng làm thuốc chữa những bệnh thường gặp như thương hàn, sốt rét, ho,…đến những bệnh thế kỷ như lao, cúm, giang mai, AIDS… Nhìn lại lịch sử nghiên cứu, các dẫn xuất sulfanyl của dị vòng pyrimidine thường có những đặc tính sinh học kháng khuẩn, kháng nấm, chống vi sinh cao. Với ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vòng pyrimidine cũng nhu các dẫn xuất sulfanyl của nó đã thúc đẩy chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol Mục tiêu của đề tài:  Từ acetylacetone và thiourea tổng hợp được hợp chất 4,6- dimethylpyrimidine-2-thiol.  Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hợp chất ester, hydrazide và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidine-3-thiol. Sau đó tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành các dẫn xuất N-aryl 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin- 3-yl)thio]acetamide.
 Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hiện đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, HRMS.  Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất amide tổng hợp được.
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I. Pyrimidine I.1. Đặc điểm cấu tạo Pyrimidine là một hợp chất hữu cơ ở dạng dị vòng thơm điển hình. Có cấu tạo gần giống benzene, pyrimidine có hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3. Đồng phân của pyrimidine là diazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 2) và pyridazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 4). Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử là C 4 H 4 N 2 , khối lượng phân tử là 80,088 gmol-1 và có công thức cấu tạo như sau: 1 N 6 2 5 N3 4 So với benzene, pyrimidine có nhiều sự thay đổi về tính đối xứng phân tử, độ dài, góc của các liên kết cũng như mật độ electron trên mỗi nguyên tử. Tuy nhiên, trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử carbon số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5). Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ 0 dài khoảng 1,35 – 1,40 A , trong khi đó liên kết giữa nitrogen – carbon ngắn hơn, 0 khoảng 1,30 – 1,35 A . Theo tài liệu [11] độ dài và góc liên kết trong phân tử pyrimidine cụ thể như sau: 1,34 N 1,32 N 115 1,36 1,31 122 128 N 116 115 N 123 1,39 1,33 Độ dài liên kết Góc liên kết Trên phổ tử ngoại của dị vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng 243 và 298 nm [8]. Trên phổ hồng ngoại, vân phổ đặc trưng cho dị vòng pyrimidine là các dao động 1570, 1467, 1402 cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng
hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]: N N 8.78 9.26 156.4 158.0 7.36 N N 121.4 8.78 156.4 Độ chuyển dịch hóa học Độ chuyển dịch hóa học của các proton của các carbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine. Cụ thể, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2,42 D (momen lưỡng cực của pyridine là 2,2 D) và có cấu trúc cộng hưởng như sau: 6 6 5 1 N N N N 5 N1 4 2 N N N N 4 2 N 3 3 Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng pyrimidine có thể tham gia phản ứng thế electrophile và nucleophile. Tuy nhiên, sự thế electrophile sẽ ưu tiên xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả. Đồng thời do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nitrogen trong vòng, phân tử pyrimidine có tính base yếu với hằng số phân li pKb 1 là 7,1 và pKb 2 là 12,7 [11]. I.2. Tính chất vật lý Pyrimidine là chất lỏng không màu dễ tan trong nước và ethanol, có khối lượng riêng là 1,016 gcm-3. Pyrimidine nóng chảy ở 20 – 22oC và sôi ở 123 – 124oC. Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D. I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học dị vòng nói riêng, dị vòng pyrimidine ngày càng được các nhà khoa học quan tâm bởi những ứng dụng của nó trong các lĩnh vực của đời sống và xã hội, đặc biệt là y dược. Mặc
dù dị vòng pyrimidine không có những đặc tính sinh học đáng kể, song những dẫn xuất của dị vòng pyrimidine lại có những đặc tính sinh học vô cùng quý báu. Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan trọng giữ vai trò chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,… H H O N O N O N HN HN HN CH3 O NH2 O Thymine Cytosine Uracil Không những thế, pyrimidine còn được tìm thấy trong thành phần cấu trúc của vitamin, một trong những hợp chất rất cần thiết cho cơ thể như acid riboflavin (vitamin B 2 ), thiamine (vitamin B 1 ) và acid folic (vitamin M). CH3 HN N O H3C N NH2 NH N H3C N N O S HOH2C CH3 (CHOH)3 HOH2CH2C Riboflavin Thiamine H2N N N H N N N OH O HN COOH COOH Acid f olic Bên cạnh đó, dị vòng pyrimidine còn có mặt trong acid barbituric và các dẫn xuất của nó, những hợp chất được sử dụng như thuốc ngủ, acid barbituric và
veranal. Ngoài ra, dị vòng pyrimidine cũng có mặt trong hợp chất alloxan, hợp chất được biết đến với hoạt tính chống lại tác nhân gây ra bệnh đái tháo đường ở một số loài động vật [16]. R1 H N N S O O O N O NH NH R2 O N O O N O R= H; CH3 H H R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl Veranal Alloxan Vi khuẩn là nguyên nhân chủ yếu của nhiều bệnh thông thường như viêm phổi, thương hàn, sốt rét, ho,…cũng như một số bệnh vô cùng nghiêm trọng như lao, cúm, giang mai, AIDS,…Với những phương pháp khác nhau, các nhà khoa học đã kiểm tra đặc tính kháng khuẩn của các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine và thu được nhiều kết quả đáng kể. Năm 1948, Hitchings [19] đã thực hiện một thí nghiệm trên một lượng lớn các hợp chất 2,4-diamino pyrimidine và các dẫn xuất 2-amino-4- hydroxypyrimidine. Kết quả cho thấy các hợp chất này thể hiện mạnh mẽ hoạt tính ức chế enzyme dihydrofolate (DHFR). Đặc biệt, một số dẫn xuất 2,4-diamino pyrimidine có hoạt tính ức chế hợp bào của trùng sốt rét như pyrimethamine và trimethoprim [12]. H3CO OCH3 C2H5 OCH3 N N H2N Cl H2N N N NH2 NH2 Pyrimethamine Trimethoprim Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine cũng cho tác dụng kháng nấm. Một trong những dẫn xuất được biết đến nhiều nhất là flucytosine, hợp chất được sử dụng như một tác nhân chống nấm dùng cho việc điều trị nhiễm khuẩn toàn thân nghiêm trọng, kháng mạnh với hai chủng nấm Candida và Cryptococcus[36].
N O F HN NH2 Fluctosine Năm 2007, tác giả Naik và các cộng sự [31] đã tổng hợp được một số dẫn xuất 2-[{2 (Morpholino)-3-pyridinyl-5-thio}-2-oxoethyloxadiazolyl]-amino-4-(2,4- dichloro-5-fluorophenyl)-6-(aryl)pyrimidine, những hợp chất thể hiện tính kháng khuẩn mạnh với các chủng khuẩn E.coli, S. aureus, S. typhii và B. subtilis. R O Cl N O N S N N N O H N N Cl F R= 4-CH3C6H4; 4-ClC6H4; 2,4-(Cl)2C6H3; 4-FC6H4; 3,4,5-(OCH3)3C6H2 Trước đó 3 năm, vào năm 2004, nhóm tác giả Mishra [30] đã tổng hợp được các dẫn xuất khác nhau của dị vòng pyrimidine có tác dụng kháng mạnh với hai chủng nấm P. infestans và C. falcatum. R HN N R' N N CH3 NH O O R= C6H5; p-ClC6H4; m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4 R'= m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4 Không chỉ dừng lại ở hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, khi xã hội loài người đối mặt với những căn bệnh thế kỷ như ung thư, viêm, đái tháo đường, hạ huyết áp, v.v…Các nhà kha học đứng trên con đường phải đi tìm những hợp chất có tác dụng chống lại những căn bệnh ấy. Và dị vòng pyrimidine cũng là một trong những hợp chất đầu tiên được các nhà hóa sinh học để ý, quan tâm đến [38].
Năm 2008, tác giả Palwinder Signh [35] và các cộng sự đã tiến hành phản ứng giữa 5-benzoyl/5-carbaldehyde-/5-(3-phenyl acryloyl o-6-hydroxy-1H- pyrimidine-2,4-dione với các amine để thu được các enamine tương ứng và nghiên cứu hoạt tính sinh học của các enamine này. Kết quả của công trình đó là những hợp chất tìm được có tác dụng khá tốt với hơn 59 loại khối u ung thư trên cơ thể con người như bệnh bạch cầu, khối u ác tính, ung thư phổi, ruột kết, não, buồng trứng, ung thư vú, ung thư thận… CH3 O N O N NH H3C O R NH2 R= H; CH=CHPh, Ph Sự quan tâm về tính chất kháng viêm của dị vòng pyrimidine được các nhà khoa học quan tâm từ rất sớm. Năm 1992, nhóm tác giả Nargund [33] đã tổng hợp một số dẫn xuất 2-mercapto-3-(N-alkyl) pyrimido [5, 4-c]cinnolin- 4-(3H)- one có khả năng kháng viêm tốt. R N N O N R1 HN S R= H; CH3 R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl Nhóm tác giả Desenko[14] đã tổng hợp một số dẫn xuất azolopyrimidine có tác dụng giảm lượng glucose và lipid trong cơ thể con người. N N N
Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn có tác dụng hạ huyết áp, giảm đau, đặc biệt là ức chế sự tập hợp của các tiểu cầu. Điển hình như vào năm 1981, tác giả người Nhật, Fumiyoshi ishikawa và các cộng sự [18] đã tổng hợp được các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có tác dụng ức chế sự tập hợp các tiểu cầu. R1 H N N S O N R2 Và còn nhiều nữa những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu được ứng dụng rộng rãi trong y học. I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất sulfanyl được nhiều tác giả quan tâm đến, do các dẫn xuất sulfanyl có khả năng tạo phức với kim loại và là chất trung gian để tổng hợp nhiều hợp chất phức tạp. Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như phương pháp đóng vòng từ acetylacetone với thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]: CH(OEt)2 NH2 + EtOH, HCl N S CH(OEt)2 H2N N SH Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin- 2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [37]. Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm thế -CH 3 và -NH 2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)- thione [6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [22]. Trong phương pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6- dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH 4 ) 2 (NO 3 ) 6 ) và
acetonitrile (CH 3 CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau. Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol bằng một con đường chung. Chẳng hạn như năm 2007, nhóm tác giả T.A. Naik và K. H. Chikhalia đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-6-(aryl)- pyrimidine-2-thiol từ 1-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-3-(aryl)-2-propene-1- one[31]: Cl S Cl Cl N R H2N NH2 F Cl SH CH3ONa/CH3OH N O F Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tổng hợp theo con đường đó nhưng ở dãy chất khác. Nhóm tác giả Rita Bamnela và S.P. Shrivastava [41] đi từ một số dẫn xuất thế của chalcone. Còn nhóm tác giả Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha Gandhi, Raga Basawaraj và Rajendra Prasad Y [52] thì tổng hợp từ 1-(5- bromobenzofuran-2-yl)-3-R-prop-2-en-1one. Cụ thể như sau: S R1 R2 R1 R2 H2N NH2 EtOK/EtOH O N NH S Br S Br R H2N NH2 O NaOH.aq R O O N N HS Sau đó hai năm, vào năm 2012, nhóm tác gia P.B.Mohite, R.B. Pandhare và S.G. Khanage đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-
tetrazol-1-yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1H- tetrazol-1-yl)prop-2-en-1-one[34]. N N N N S N N N N R H2N NH2 R N O NaOH.ap N HS Sự tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2- sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautome [43]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [40]. Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [27]: H3C H3C H3C N N N pKa 3,5 pKa 8,1 SH SH + HCl S + H N N N HCl H3C H3C H3C Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ
muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [8], các tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al 2 O 3 và dùng K 2 CO 3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất. Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [8] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto hydrazide và aldehyde thơm. Theo tài liệu [4], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau: SH SCH2 C NHNH2 O O N O + N N 1. ClCH2COOC2H5 (NH2)2CS/H N H3C CH3 2. H2N NH2 H3C CH3 H3C CH3 (Hr)ArC(O)CH3 Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5. Hr = C5H4N SCH2CONHN C Ar(Hr) N N CH3 H3C CH3 Từ hợp chất hydrazide trên, các tác giả Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu Hương, Trần Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thục Oanh, Phạm Ngọc Nam [5] đã tổng hợp thành dị vòng 4-amoni-1,2,4-triazole-2-thiol và tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất amide thế và dị vòng thiadizepine:
SH SCH2CONHNH2 O O (NH2)CS N N 1. ClCH2COOC2H5 N N CH3 CH3 2. N2H4 H3C CH3 H3C CH3 (1) (2) 1.CS2.KOH 2. N2H4 3. CH3COOH N N N N X N N CHO S CH2 S CH2 S CH2 N SCH2CONHAr N SH N N NHN N NHN N Cl S 2 2 N N N ClCH2CONHAr N H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 (4a-d) (3) (5a-b) Ar= 4a: -C6H5 X= 5a: -Cl 4b: 4-CH3C6H4 5b: -H 4c: 4-O2NC6H4 X 4d: C7H4NS- (benzothiazol-2-yl) II. Hydrazide II.1 Đặc điểm cấu tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất acid carboxylic, trong đó nhóm hydroxy (-OH) đã được thay thế bằng nhóm –NHNH 2 . Vì vậy, các hydrazide thường có công thức chung là RCONHNH 2 . Các hợp chất hydrazide đơn giản thường có khối lượng vào mức trung bình, mặt khác, còn có liên kết hidro liên phân tử nên các phân tử hydrazide thường ở dạng rắn, có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi khá cao. Trên phổ IR, các hợp chất hydrazide thường có các vân phổ hấp thụ ở 1650 cm-1 – 1720 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm carbonyl (C=O). Ngoài ra còn xuất hiện đám vân phổ tù rộng, trải dài từ 3200 cm-1 – 3450 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH trong nhóm –NHNH 2 . Sở dĩ có hình dáng tù rộng và trải dài như vậy là do các hidro trong nhóm này linh động, thường tham gia liên kết hidro. Bên cạnh đó, nhóm –NH 2 thường cho vân phổ mảnh và nhọn ở vùng tần số cao (thường ở gần 3300 cm-1). Còn trên phổ 1H-NMR, các proton trong nhóm hydrazide thường cho tín hiệu ở vùng trường rất yếu ~9-12 ppm vì các proton này linh động có sự tham gia liên
kết hidro với dung môi. Đôi khi, trên phổ đồ, tín hiệu này xuất hiện ở dạng tù rộng. Lý do của việc này là do có hiện tượng trao đổi proton với dung môi. Còn trên phổ C-NMR, tín hiệu của carbon trong nhóm carbonyl thường xuất hiện ở khoảng 160 13 – 170 ppm. II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa II.2.1. Tổng hợp hydrazide Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine. Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng – tách: H2N NH2 NH NH2 - OR' R C OR' R C OR' R C NH NH2 -H O O O Cặp electron chưa liên kết trên nguyên tử nitrogen trong phân tử hydrazine là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường cao. II.2.2.Một số hướng chuyển hóa hợp chất hydrazide Hydrazide N-thế là sản phẩm tạo ra khi thay thế các nguyên tử hiđro của nhóm –NH 2 trong phân tử hydrazide bằng các gốc hidrocarbon. Người ta tổng hợp hydrazide N-thế qua phản ứng ngưng tụ hydrazide với hợp chất carbonyl: R C NHNH2 O C R' R C NHN C R' H2O O R'' O R'' Hydrazide cũng là một trong những hợp chất trung gian quan trọng mà từ nó các nhà khoa học tổng hợp được nhiều hợp chất chứa các dị vòng với những đặc tính sinh học quý báu. Khi cho hydrazide tác dụng với acid carboxylic trong sự có mặt của phosphoryl trichloride (POCl 3 ), các tác giả [53] đã tổng hợp được dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole. Trong phản ứng này, phosphoryl trichloride có lẽ vừa đóng vai trò chuyển hóa hợp chất acid thành chloride acid, vừa đóng vai trò chất hút nước để khép vòng. Quá trình xảy ra theo các giai đoạn sau:
O O N Ar O N NHNH2 NHNH O N N Ar N N CH3 ArCOOH N CH3 POCl3 N N N N CH3 POCl3 - H2O Cl Cl Cl Dị vòng 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ hydrazide N-thế khi có mặt xúc tác iodobenzene diacetate (IBD). Áp dụng phương pháp này, các tác giả [23] đã tổng hợp thành công các hợp chất dạng 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng, khuẩn kháng nấm tốt: O N N CH Ar IBD Ar NHN O N N CF3 N N CF3 Đun hồi lưu hỗn hợp của hydrazide N-thế với acid formic, các tác giả [29] đã thu được các dẫn xuất của pyrazole. Việc cải tiến quy trình tổng hợp bằng cách sử dụng lò vi sóng đã cho kết quả rất khả quan (hiệu suất phản ứng luôn cao hơn phương pháp cổ điển trong khi thời gian phản ứng rút ngắn chỉ còn lại vài phút): O R O HCOOH CHAr NH RH2C NHN MW Ar N H Trong khi đó, qua phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide với acetylacetone, các tác giả [3] cũng thu được dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole: O O N CH3 CH2CONHNH2 CH2CO N N N CH3COCH2COCH3 H3C + 2H2O Một số thimyloxyacetohydrazide N-thế khi tham gia phản ứng với acid thiomalic (HOOCCH(SH)CH 2 COOH) cho sản phẩm là những hợp chất dạng 2-
aryl-3-(2’-isopropyl-5’-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4- thiazoliđinone có tác dụng kháng Salmonella, một số vi khuẩn Gram âm và Gram dương [42]: O CH2COOH HOOCCH(SH)CH2COOH OCH2CONH N OCH2CONHN CHAr Ar Một số hợp chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide N-thế cũng đã được tổng hợp [51]. Khi cho các hydrazide thế này tham gia phản ứng với lần lượt với acid thioglycolic, acid thiomalic hay acid thiolactic, người ta thu được các dẫn xuất 4- thiazolidinone, còn khi cho phản ứng với chloroacetyl chloride thì thu được các dẫn xuất 2-azetidinone: X S XCH(SH)COOH ON O N R ON OCH2CONH OCH2CONHN CHAr X = H, CH3, HCOOCH2 Cl ON O R N ClCH2COCl OCH2CONH Cũng xuất phát từ hydrazide N-thế nhưng với tác nhân phản ứng là phenyl isoxianat, các tác giả [9] lại nhận được sản phẩm là dị vòng 1,3,4-oxadiazole thế: C6H5 O O R N R H5 N Ar C 6 N C6H5 N N O H C6H5 Ar N O H Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kali hydroxide/ethanol ở điều kiện thường người ta đã thu được muối kali