Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:238

Thêm vào BST

Báo xấu

70
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của luận án là xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố trên các tạp chí chuyên ngành.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUNG KHANG KIỆT NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TỰ THÀNH LẬP LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHUNG KHANG KIỆT NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TỰ THÀNH LẬP Ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Đặng Văn Giáp PGS.TS. Đỗ Quang Dương Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018
ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và những kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Chung Khang Kiệt
iii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA ii LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC HÌNH vii DANH MỤC CÁC SƠ đỒ ix DANH MỤC CÁC BẢNG x MỞ ĐẦU 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 4 1.2. Các kỹ thuật thông minh 8 1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP 25 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1. Đối tượng nghiên cứu 34 2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm 36 2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD 41 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43 3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 43 3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 82 3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã công bố 95 3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 116 Chương 4. BÀN LUẬN 132 4.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 132 4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 139 4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố 143 4.4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc 145 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO TLTK-1 PHỤ LỤC PL -1-
iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ADL Angle Driven Learning ASTM American Society for Testing and Hiệp hội của Mỹ về Thử nghiệm Materials và Vật liệu BIC Bayesian Information Criterion - BPL Back Propagation Learning - CSDL - Cơ sở dữ liệu CV Cross Validation Thẩm định chéo DQ Design Qualification Đánh giá thiết kế EDQM European Directorate for the Ban chỉ đạo Châu Âu về Chất Quality of Medicines lượng thuốc FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Thực Phẩm và Dược Phẩm GA Genetic Algorithms Thuật toán di truyền GAMP Good Automated Manufacturing Thực hành tốt Sản xuất tự động Practice hóa GCP Good Clinical Practices Thực hành tốt Lâm sàng GLP Good Laboratory Practices Thực hành tốt Kiểm nghiệm GMP Good Manufacturing Practice Thực hành tốt Sản xuất thuốc GxP Good Practices Thực hành tốt ICH The International Conference for Hội nghị quốc tế về sự hòa hợp Harmonisation IEEE The Institute of Electrical and Viện kỹ nghệ điện và điện tử Electronics Engineers IT Intergration Testing Thử nghiệm bộ phận LOOCV Leave One Out Cross Validation - LRA Learning Rate Adaption -
v MDL Minimum Description Length - MLP Multilayer Perceptron Networks Mạng thần kinh nhiều lớp NC & PT - Nghiên cứu và phát triển NNs Neural networks Mạng thần kinh OQ Operation Qualification Đánh giá vận hành Phasolpro* Pharmaceutical Solution Provider Nhà cung cấp các giải pháp trong ngành Dược PIC/S Pharmaceutical Inspection Co- Tổ chức hợp tác thanh tra Dược operation Scheme PQ Performance Qualification Đánh giá hiệu năng QP Quickprop - QTCX - Quy trình chiết xuất RP RPROP - SB Standard Batch - SDP Software development process - SI Standard Incremental - SRM Structural Risk Minimisation - SRS Software requirement Tiêu chuẩn kỹ thuật specifications ST System Testing Thử nghiệm hệ thống (phần mềm) TG - Trung gian URS User’s Requirement Specification Yêu cầu kỹ thuật UT Unit Testing Thử nghiệm đơn vị WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới * Nhãn hiệu đăng ký số 106247 do Cục sở hữu trí tuệ - Bộ KHCN cấp theo quyết định số 1495/QĐ-SHTT ngày 31/07/2008
vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa và dự đoán thông minh 8 Hình 1.2. Minh họa tổng quát về cấu trúc mạng thần kinh đa lớp 9 Hình 1.3. Quy trình xử lý của hệ thống logic mờ - thần kinh 20 Hình 3.4. Phác thảo giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53 Hình 3.5. Phác thảo giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54 Hình 3.6. Phác thảo giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55 Hình 3.7. Phác thảo giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 56 Hình 3.8. Phác thảo giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 57 Hình 3.9. Phác thảo giao diện Quy luật của Phasolpro RD 58 Hình 3.10. Phác thảo giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 59 Hình 3.11. Phác thảo giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61 Hình 3.12. Phác thảo giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62 Hình 3.13. Phác thảo giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 63 Hình 3.14. Phác thảo giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 64 Hình 3.15. Phác thảo giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 65 Hình 3.16. Biểu tượng của Phasolpro RD 66 Hình 3.17. Giao diện Giới thiệu của Phasolpro RD sau khi khởi động 66 Hình 3.18. Giao diện chính của Phasolpro RD 66 Hình 3.19. Giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 67 Hình 3.20. Giao diện Tùy chọn biến số của Phasolpro RD 67 Hình 3.21. Giao diện Tùy chọn thông số của Phasolpro RD 68 Hình 3.22. Giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 69 Hình 3.23. Giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 70 Hình 3.24. Giao diện Quy luật của Phasolpro RD 70 Hình 3.25. Giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 70 Hình 3.26. Giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 71
viii Hình 3.27. Giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 71 Hình 3.28. Giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 72 Hình 3.29. Giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 72 Hình 3.30. Giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 73 Hình 3.31. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL A bởi FormRules 92 Hình 3.32. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) 92 Hình 3.33. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL B bởi FormRules 92 Hình 3.34. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL bởi Phasolpro RD 92 Hình 3.35. Mối liên quan đối với CSDL viên nén glimepirid 2 mg 96 Hình 3.36. Mối liên quan đối với CSDL viên nén loratidin 99 Hình 3.37. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén gliclazid 102 Hình 3.38. Mối liên quan đối với CSDL của Rau Diếp cá 105 Hình 3.39. Mối liên quan đối với CSDL của Cao khô Diệp hạ châu 108 Hình 3.40. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình HPLC 114 Hình 3.41. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam 119 Hình 3.42. Mối liên quan đối với CSLD viên gliclazid cải thiện độ hòa tan 124 Hình 3.43. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình tổng hợp metformin 129
ix DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Minh họa quá trình xử lý của logic mờ 14 Sơ đồ 1.2. Tóm tắt quá trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền 19 Sơ đồ 1.3. Minh họa nguyên lý hoạt động của quá trình tối ưu hóa thông minh 21 Sơ đồ 1.4. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (Arnold L.) 30 Sơ đồ 1.5. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (PIC/S) 30 Sơ đồ 1.6. Mô hình chữ V’- nhấn mạnh về đánh giá phần mềm 31 Sơ đồ 3.7. Quy trình vận hành INForm 47 Sơ đồ 3.8. Quy trình vận hành FormRules 49 Sơ đồ 3.9. Quy trình vận hành Phasolpro RD 52
x DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic 5 Bảng 1.2. So sánh các kỹ thuật cải tiến thuật toán lan truyền ngược 14 Bảng 1.3. Phân loại phần mềm và thẩm định theo PIC/S trong môi trường GxP 29 Bảng 3.4. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (a) 46 Bảng 3.5. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (b) 47 Bảng 3.6. Đặc điểm của phần mềm phân tích liên quan nhân quả FormRules 48 Bảng 3.7. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (a) 50 Bảng 3.8. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (b) 51 Bảng 3.9. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53 Bảng 3.10. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54 Bảng 3.11. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55 Bảng 3.12. Đặc điểm công cụ trong giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 57 Bảng 3.13. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Mối liên quan 58 Bảng 3.14. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Quy luật của Phasolpro RD 59 Bảng 3.15. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 60 Bảng 3.16. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61 Bảng 3.17. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62 Bảng 3.18. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 64 Bảng 3.19. Đặc điểm công cụ trong giao diện Báo cáo kết quả 64 Bảng 3.20. Đặc điểm công cụ trong giao diện Thiết kế mô hình 65 Bảng 3.21. Kết quả nhận dạng giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 75 Bảng 3.22. Kết quả nhận dạng giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 76 Bảng 3.23. Kết quả nhận dạng giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 78 Bảng 3.24. Kết quả nhận dạng giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 78 Bảng 3.25. Kết quả nhận dạng giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 79 Bảng 3.26. Kết quả nhận dạng giao diện Thiết kế thí nghiệm của Phasolpro RD 79
xi Bảng 3.27. Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của Phasolpro RD 80 Bảng 3.28. Kết quả vận hành phân tích nhân quả đối với Phasolpro RD 81 Bảng 3.29. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của Phasolpro RD 81 Bảng 3.30. Đánh giá về đóng gói và cài đặt Phasolpro RD 82 Bảng 3.31. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD - CSDL A 83 Bảng 3.32. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL A 83 Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A 83 Bảng 3.34. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD – CSDL B 84 Bảng 3.35. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL B 84 Bảng 3.36. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL B 84 Bảng 3.37. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL A 85 Bảng 3.38. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL A 85 Bảng 3.39. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL B 86 Bảng 3.40. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL B 86 Bảng 3.41. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD - CSDL A 86 Bảng 3.42. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL A 87 Bảng 3.43. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL A 87 Bảng 3.44. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD – CSDL B 87 Bảng 3.45. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL B 88 Bảng 3.46. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL B 88 Bảng 3.47. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL A 89 Bảng 3.48. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL A 89 Bảng 3.49. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL B 90 Bảng 3.50. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL B 90 Bảng 3.51. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL A 93 Bảng 3.52. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL B 94 Bảng 3.53. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL A 94 Bảng 3.54. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL B 95 Bảng 3.55. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 96
xii Bảng 3.56. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 97 Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 97 Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 98 Bảng 3.59. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 98 Bảng 3.60. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v3.4 100 Bảng 3.61. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v3.4 100 Bảng 3.62. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 101 Bảng 3.63. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 101 Bảng 3.64. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4 103 Bảng 3.65. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4 104 Bảng 3.66. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 104 Bảng 3.67. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 105 Bảng 3.68. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.7 106 Bảng 3.69. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.7 106 Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng 107 Bảng 3.71. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 107 Bảng 3.72. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.6 109 Bảng 3.73. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.6 109 Bảng 3.74. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 110 Bảng 3.75. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 111 Bảng 3.76. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0 115 Bảng 3.77. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v4.0 115 Bảng 3.78. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 116 Bảng 3.79. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD 117 Bảng 3.80. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh 118 Bảng 3.81. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 118 Bảng 3.82. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng 121 Bảng 3.83. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 121 Bảng 3.84. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho phần mềm Phasolpro RD 122
xiii Bảng 3.85. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên chứa gliclazid 123 Bảng 3.86. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 123 Bảng 3.87. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng 125 Bảng 3.88. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 125 Bảng 3.89. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD 127 Bảng 3.90. Giá trị R2 thử và luyện đối với CSDL quy trình tổng hợp metformin 128 Bảng 3.91. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 128 Bảng 3.92. Kết quả hiệu suất và tạp chất của 3 lần thực nghiệm 131 Bảng 3.93. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 131 Bảng 4.94. Tóm tắt kết quả luyện mạng của 6 CSDL kiểm chứng 143 Bảng 4.95. Tóm tắt kết quả phân tích nhân quả của 6 CSDL kiểm chứng 144 Bảng 4.96. Tóm tắt kết quả tối ưu của 6 CSDL kiểm chứng 144 Bảng 4.97. Tóm tắt kết quả dự đoán của 6 CSDL kiểm chứng bởi Phasolpro RD 145
1 MỞ ĐẦU Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việc thành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mối liên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản xuất…) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in vivo…). Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng lại cần độ rã thấp), có trường hợp một nguyên nhân cho nhiều kết quả (HPMC cho độ nhớt và chỉ số khúc xạ), một kết quả do nhiều nguyên nhân (độ cứng do lực nén, tá dược dính…). Ngày nay, việc xây dựng công thức bào chế hay quy trình sản xuất có thể được thực hiện một cách khoa học hơn. Một mặt, nhà bào chế phải cân nhắc nhiều yếu tố liên quan đến thành phần công thức (loại và lượng của mỗi nguyên liệu) cũng như điều kiện sản xuất (loại thiết bị và thông số, phương pháp điều chế). Mặt khác nhà bào chế cũng phải xem xét nhiều tính chất đối với mỗi dược phẩm (các chỉ tiêu kiểm nghiệm, tác dụng in vitro...). Từ đó, nhà bào chế sẽ thiết kế mô hình thực nghiệm, tiến hành bào chế và kiểm nghiệm để có dữ liệu về bào chế và kiểm nghiệm làm đầu vào cho việc phân tích dữ liệu. Các phương pháp phân tích dữ liệu truyền thống (toán học, toán thống kê) bị hạn chế đối với các dữ liệu phức tạp, thiếu trị số hay có giá trị định tính; nhất là có nhiều biến số độc lập và nhiều biến số phụ thuộc. Việc tối ưu hóa với nhiều biến phụ thuộc thì các phương pháp truyền thống càng không thể thực hiện được. Ngày nay, trí tuệ nhân tạo đã phát triển nhanh chóng và đa dạng. Sự ra đời của các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic
2 mờ-thần kinh… là cơ sở của các phần mềm thông minh, đã đóng góp trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu áp dụng các phần mềm thông minh trong ngành Dược. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, các kỹ thuật thông minh (thông qua các phần mềm thông minh) được áp dụng trong lĩnh vực xây dựng công thức sản phẩm ở quy mô phòng thí nghiệm, dự đoán nâng cấp cỡ lô, xây dựng quy trình sản xuất, dự đoán tình huống xấu nhất trong quá trình sản xuất….Ngoài ra, chúng cũng được áp dụng trong các lĩnh vực nghiên cứu phát triển khác như chiết xuất dược liệu, bán tổng hợp hóa dược, xây dựng quy trình định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao…. Trên thế giới đã có một số phần mềm thông minh cho mục đích phân tích liên quan nhân quả như FormRules (Intelligensys, UK), tối ưu hóa công thức/quy trình như CADChem (AI Ware, USA), INForm (Intelligensys, UK)... Trong đó, FormRules sử dụng logic mờ - thần kinh để phân tích liên quan nhân quả về xu hướng, mức độ và quy luật; CADChem hay INForm kết hợp hai kỹ thuật thông minh mạng thần kinh nhân tạo (thiết lập mô hình liên quan và dự đoán) và thuật toán di truyền (tối ưu hóa).. Cả hai quá trình gồm phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa thông minh đều cần giai đoạn chung là luyện mạng với dữ liệu thực nghiệm đầu vào. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, giai đoạn phân tích liên quan nhân quả giúp nhà bào chế biết được các biến số độc lập (thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất) nào có liên quan đến các biến số phụ thuốc tương ứng (chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro/ in vivo…), nhờ đó có thể khảo sát biến số cần thiết và không bỏ sót, không mất công thăm dò biến số không cần. Giai đoạn tối ưu hóa bởi phần mềm thông minh (kết hợp mạng thần kinh và thuật toán di truyền) kế thừa kết quả phân tích liên quan nhân quả (với cùng dữ liệu thực nghiệm đầu vào) có thể ước tính có hiệu quả về thành phần và/ hoặc điều kiện sản xuất để có tính chất sản phẩm như mong muốn, đồng thời có thể dự đoán tính chất sản phẩm từ công thức hay điều kiện sản xuất biết trước. Nhờ đó, các phương pháp thông minh có hiệu quả và tiết kiệm được thời gian và công sức hơn các phương pháp truyền thống.
3 Hiện nay, ở Việt nam chưa có phần mềm thông minh để phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, các phần mềm thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân tích liên quan nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ quy trình (CADChem, INForm). Với mong muốn tích hợp các kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích liên quan nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) như các phần mềm nước ngoài trở thành 2 giai đoạn trong 1 hệ thống thông minh, với giao diện hoàn toàn bằng tiếng Việt, đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập” được thực hiện với các mục tiêu: 1. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán. 2. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP. 3. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố trên các tạp chí chuyên ngành. 4. Áp dụng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc.
4 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 1.1.1. Khái niệm nghiên cứu và phát triển Vai trò nghiên cứu và phát triển Chất lượng của thuốc không phải chỉ được chứng nhận bởi giai đoạn kiểm tra chất lượng mà phải được xây dựng trong mọi giai đoạn của quá trình sản xuất, bao gồm giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc. Mỗi sản phẩm thuốc đều có một vòng đời nhất định từ bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết thúc. Vì thế nhà sản xuất cần phải liên tục đổi mới về sản phẩm. Đổi mới một sản phẩm có liên quan đến việc thành lập công thức, có thể được tiến hành theo hai hướng: cải tiến sản phẩm cũ (về công thức, dạng bào chế...) hoặc thay bằng sản phẩm mới (với hoạt chất khác) [29]. Xây dựng công thức/ quy trình Theo FDA (Mỹ), một thuốc gốc hay thuốc của nhà phát minh (innovator drug) muốn được phép sản xuất phải nộp hồ sơ đầy đủ, trong đó có việc đánh giá sinh khả dụng và thử lâm sàng giai đoạn I-III mất nhiều thời gian và tốn kém. Đối với thuốc generic nhà sản xuất có thể làm hồ sơ miễn giảm, tức là không cần làm các mục số 7, số 8 và số 9 nhưng phải đánh giá về tương đương sinh học [29] – Bảng 1.1. Để thành lập một công thức, nhiều thông tin liên quan cần được xác định như: tính chất của nguyên liệu, điều kiện thiết bị và nhà xưởng, tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế - thị trường...Thông thường, công thức được thành lập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn: - Xây dựng tiêu chuẩn: Phân tích tiêu chuẩn, xây dựng tiêu chuẩn. - Thành lập công thức theo truyền thống: tham khảo công thức cũ, chọn thành phần, tỉ lệ. - Kiểm tra chất lượng sản phẩm: Chọn phương pháp kiểm nghiệm, tiến hành thử nghiệm, phân tích kết quả. - Hoàn thiện công thức: Thay đổi nguyên liệu, điều chỉnh tỷ lệ.
5 Bảng 1.1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic STT Yêu cầu chứng nhận Thuốc gốc Thuốc generic 1 Nghiên cứu tiền công thức + − 2 Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu + + 3 Thành lập công thức chế phẩm + + 4 Xây dựng quy trình sản xuất + + 5 Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm + + 6 Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ + + 7 Thử nghiệm trên thú + − 8 Thử tác dụng lâm sàng + − 9 Đánh giá sinh khả dụng + − 10 Đánh giá tương đương sinh học − + “Nguồn: FDA-US, Office of Generic Drugs, 2000” [29] Thành lập công thức bằng con đường truyển thống không cho nhà bào chế biết yếu tố nào ảnh hưởng trên tính chất sản phẩm, sự ảnh hưởng tuân theo những quy luật nào, làm sao tối ưu hóa công thức theo yêu cầu và dự đoán tính chất sản phẩm nếu thay đổi công thức. Từ đó dẫn đến các sai sót như khảo sát yếu tố không cần mà bỏ sót yếu tố cần thiết, gây mất nhiều thời gian và công sức mà không đạt được yêu cầu về chất lượng. Công thức được thành lập một cách khoa học hơn bằng cách trước tiên thiết kế công thức nhằm xây dựng mô hình thực nghiệm, xem xét các yếu tố ảnh hưởng như thành phần và/ hoặc điều kiện pha chế (nhân) đối với tính chất của sản phẩm (quả); Sau đó sẽ tối ưu hóa để xác định giá trị tối ưu của thành phần/ điều kiện pha chế sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, đạt yêu cầu về giá thành... 1.1.2. Mô hình thực nghiệm Ý nghĩa của mô hình thực nghiệm Mô hình thực nghiệm là bảng thiết kế gồm các yếu tố khảo sát cũng như định hướng thu thập thông tin hay dữ liệu. Dữ liệu thu thập được là đầu vào cho quá trình phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa. Trong mô hình thực nghiệm có 2 biến: biến độc lập (nhân) ký hiệu là X, các giá trị là xi. (Thí dụ: loại nguyên liệu, lượng nguyên liệu, dung môi...) và biến phụ thuộc (quả) ký hiệu là Y, các giá trị là yi (Thí dụ: độ cứng, độ hòa tan, hiệu suất chiết...).
6 Phân loại mô hình thực nghiệm Có 3 mô hình thực nghiệm thường gặp trong ngành Duợc: - Mô hình công thức - Mô hình quy trình - Mô hình kết hợp (công thức và quy trình). Mô hình thực nghiệm có thể là mô hình đầy đủ cần nhiều thí nghiệm hay mô hình phân đoạn cần số thí nghiệm tối thiểu. Trong các mô hình phân đoạn có mô hình tối ưu, thí dụ: D-Optimal [4]. Trong sản xuất thuốc, với mỗi lô thuốc sản xuất, ngoài bào chế, thì cần kiểm nghiệm bán thành phẩm, thành phẩm. Nên tốn nhiều công sức và chi phí để hoàn thành 1 công thức từ bào chế đến kiểm nghiệm thành phẩm. Vì thế mô hình thí nghiệm trong bào chế thuốc thường được thiết kế dựa trên các mô hình phân đoạn tối ưu như mô hình D-Optimal, để đảm bảo vẫn đủ không gian thiết kế nhưng số lượng thí nghiệm tối thiểu. 1.1.3. Phân tích liên quan nhân - quả Mối liên quan là sự tương ứng giữa 2 biến số X và Y. Trường hợp đơn giản trong toán thống kê gọi là tương quan, khi phức tạp được gọi là mối liên quan nhân quả. Mối liên quan nhân quả này có tính biện chứng và đôi khi rất phức tạp. Mối liên quan nhân quả có thể xảy ra trong nhiều lĩnh vực trong ngành Dược, như trong Bào chế và Công nghiệp Dược thì nhân là thành phần công thức (loại tá dược, nồng độ…) và/ hay điều kiện sản xuất (quy trình xát hạt, dập viên..) còn quả là tính chất sản phẩm (độ rã, độ hòa tan,…); Trong chiết xuất dược liệu thì nhân có thể là đặc tính của dược liệu (nguồn gốc, thời vụ, bộ phận xử lý…), dung môi, phương pháp chiết…, còn quả là hiệu suất chiết, hàm lượng hoạt chất, tỉ lệ tạp… Trong kiểm nghiệm thì nhân là loại cột, thành phần pha động, tốc độ dòng, kỹ thuật (đồng đẳng, gradient)…, còn quả là thời gian lưu, đỉnh hấp thu, độ phân giải, hệ số đối xứng.. Trong hóa dược thì nhân có thể là chất tham gia, nhiệt độ, thời gian phản ứng, phương pháp tổng hợp…, còn quả là hiệu suất tổng hợp, tỉ lệ tạp chất…
7 1.1.4. Tối ưu hóa thông minh 1.1.4.1. Ý nghĩa và phân loại tối ưu hóa Tối ưu hóa một công thức là xác định giá trị tối ưu của thành phần/ điều kiện (nhân) sao cho sản phẩm đạt tính chất như mong muốn (quả). Tùy theo số lượng biến phụ thuộc y mà có các khái niệm "tối ưu hóa đơn giản" (y chỉ có một giá trị) hay "tối ưu hóa đồng thời nhiều đáp ứng" (y có nhiều giá trị). Trong thực tế, đặc biệt ở ngành Dược, lúc nào cũng có nhiều biến y và các giá trị này có thể mâu thuẫn lẫn nhau. Khi biến độc lập X có giới hạn về giá trị ta có khái niệm "tối ưu hóa có ràng buộc", ngược lại ta có khái niệm "tối ưu hóa không ràng buộc" [50]. 1.1.4.2. Tối ưu hóa và dự đoán thông minh Các phương pháp tối ưu hóa truyền thống (toán thống kê, đơn hình…) chỉ áp dụng với các dữ liệu đơn giản và tuyến tính, không phù hợp với dữ liệu phức tạp và phi tuyến. Ngoài ra, phương pháp truyền thống không tối ưu hóa được đồng thời nhiều biến phụ thuộc (đa đáp ứng) trong khi sản phẩm thường có rất nhiều tính chất. Ngày nay, việc xây dựng công thức thuốc có thể được thực hiện một cách khoa học bằng cách sử dụng các kỹ thuật thông minh như: Logic mờ-thần kinh (neuro- fuzzy) cho phép thiết lập mối liên quan nhân quả giữa nhân (X) và quả (Y), để xác định được xu hướng, mức độ và quy luật liên quan. Hay sự kết hợp mạng thần kinh để thiết lập mô hình liên quan nhân quả và dự đoán quả (Y) từ nhân (X) biết trước; Với thuật toán di truyền nhằm tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập bởi mạng thần kinh; Và logic mờ làm cho mạng thần kinh có hiệu quả hơn trong việc thiết lập mô hình liên quan nhân quả đối với các dữ liệu phức tạp đồng thời giúp cho thuật toán di truyền được thuận tiện hơn trong sự tối ưu hóa với các hàm mục tiêu trực quan. Sau khi thiết lập mô hình liên quan nhân quả thông qua quá trình luyện mạng, nhà bào chế có thể ấn định các giá trị của nhân (X) để từ đó dự đoán được quả (Y). Ví dụ: Trong bào chế công thức mới, thông qua mô hình nhân quả đã thiết lập, dễ dàng biết được tính chất sản phẩm (độ hòa ta, độ cứng…) khi thay đổi thành phần/