Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dược học: Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dược học "Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ" được nghiên cứu với mục tiêu là: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem; Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dược học: Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH ĐỨC THÀNH TRIỂN KHAI CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG HỢP LÝ IMIPENEM VÀ MEROPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 62720405 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2023
Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Dược Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương 2. PGS.TS. Nguyễn Văn Sơn Phản biện 1: ………………………………………………………… Phản biện 2: ………………………………………………………… Phản biện 3: ………………………………………………………… Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp trường họp tại …………………………………………….:………………… Vào hồi ………. giờ…….ngày……..tháng ……..năm……………... Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội
A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β - lactam có hoạt phổ rộng, được coi là nhóm kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Thực trạng đề kháng kháng sinh đáng báo động trên toàn cầu hiện nay đặt ra yêu cầu cấp thiết cần có các chiến lược quản lý sử dụng carbapenem phù hợp để bảo vệ nhóm kháng sinh này trước sự đề kháng của vi khuẩn. Tại Việt Nam, carbapenem được phân loại là kháng sinh nhóm 1 - nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý theo Quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế. Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện tuyến cao nhất của tỉnh Phú Thọ, được xếp loại là bệnh viện đa khoa hạng I. Với mong muốn bước đầu triển khai một chương trình quản lý sử dụng kháng sinh carbapenem tại bệnh viện trong đó xây dựng và đưa vào thực hành điều trị một Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem với chiến lược tối ưu hóa chế độ liều theo các nguyên tắc Dược động học/Dược lực học (PK/PD) và ứng dụng công nghệ thông tin bằng hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support System - CDSS) theo quy định tại Thông tư số 54/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 của Bộ Y tế, chúng tôi thực hiện đề tài: “Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ”. 2. Mục tiêu của luận án 1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ 1
nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021. 2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021). 3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. 3. Bố cục của luận án Luận án có 149 trang bao gồm: Đặt vấn đề (02 trang); Chương 1. Tổng quan (39 trang); Chương 2. Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu (23 trang); Chương 3. Kết quả nghiên cứu (52 trang); Chương 4. Bàn luận (31 trang); Kết luận và Kiến nghị (02 trang). Luận án có 212 tài liệu tham khảo trong đó có 16 tài liệu tiếng Việt và 196 tài liệu tiếng Anh. Ngoài ra, luận án có 49 bảng, 32 hình và 18 phụ lục kèm theo. B. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về kháng sinh carbapenem Carbapenem là các kháng sinh bán tổng hợp dựa trên cấu trúc của kháng sinh beta-lactam, có hoạt phổ rộng nhất trong số các hợp chất beta-lactam hiện nay. Phổ tác dụng của carbapenem trên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), vi khuẩn ưa khí và kỵ khí. 1.1.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện. 2
Nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức lớn trong điều trị, đặc biệt tại các đơn vị ICU. Tác nhân vi khuẩn thường gặp trong các nhiễm khuẩn bệnh viện và trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh viện là các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE. Nói chung với đặc tính hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và an toàn hơn so với các kháng sinh lựa chọn cuối cùng khác (last- line) như polymyxin, carbapenem là nhóm kháng sinh được ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng và nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram (-) sinh ESBL, các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc. 1.1.2. Chỉ định Imipenem và meropenem được chỉ định cho những nhiễm khuẩn nặng có biến chứng, bao gồm nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới nặng, nhiễm khuẩn tiết niệu nặng, nhiễm khuẩn ổ bụng nặng, nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản nặng, nhiễm khuẩn da và mô mềm nặng. 1.1.3. Chế độ liều và cách dùng. Imipenem và meropenem có khoảng liều thông thường từ 0,5- 1g tần suất mỗi 6-8h. Với một số loại nhiễm khuẩn thì liều của meropenem có lên tới 2g. Hai thuốc đều thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy liều dùng của thuốc đều được khuyến cáo chỉnh liều theo chức năng thận đánh giá bằng Clcr theo công thức Cockcroft-Gault. 1.1.4. Thực trạng sử dụng và tình hình đề kháng Carbapenem được sử dụng rộng rãi trên thế giới và tại Việt Nam, với tỷ lệ tiêu thụ ngày càng tăng, chế độ liều phong phú, chủ yếu trong các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn tiêu hóa. Trên thế giới, vi khuẩn kháng thuốc đang ngày càng trở nên phổ biến và gây ra nguy cơ cao cho sức khỏe con người, trong đó Đông Nam Á và Nam Á là khu vực 3
có tỷ lệ vi khuẩn Gram âm kháng thuốc cao nhất thế giới. Việt Nam là một trong những quốc gia có mức độ kháng thuốc cao. Tỉ lệ đề kháng của vi khuẩn này với kháng sinh phổ rộng carbapenem và cephalosporin thế hệ 3,4G đang gia tăng đáng kể. 1.1.5. Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh carbapenem dựa trên đặc điểm dược động học/dược lược học (PK/PD). Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) chính để đánh giá hiệu quả diệt khuẩn là T>MIC. Đối với carbapenem, đích PK/PD cần đạt cho hiệu quả diệt khuẩn là 40%T>MIC. Một trong các phương pháp được sử dụng để ước tính khả năng đạt đích PK/PD của thuốc là phương pháp dược động học quần thể (population pharmacokinetics) được phát triển bởi tác giả Sheiner và cộng sự năm 1972. Phương pháp này cho phép sử dụng bộ dữ liệu với số lượng mẫu nồng độ hạn chế trên mỗi cá thể (sparse data) để ước tính đồng thời các thông số quần thể, sự khác biệt giữa các cá thể và ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán dựa vào kỹ thuật mô hình hóa yếu tố ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Nonlinear mixed effects). Kỹ thuật Monte Carlo được sử dụng để tính toán khả năng đạt mục tiêu điều trị khi thay đổi liều lượng hoặc tần suất thuốc bằng cách lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể với độ lặp lại 1000 - 10000 lần nhằm mục đích ước tính sự phân bố của biến đầu ra theo sự dao động của một số biến đầu vào. Biến đầu vào là các thông số dược động học quần thể ước tính từ mô hình dược động học quần thể cuối cùng và các chế độ liều khác nhau để tính toán khả năng đạt đích mong muốn. Chỉ số PTA (probability of target attainment) được sử dụng để xác định khả năng đạt đích của các chế độ liều tại một giá trị MIC xác định, trong khi đó CFR (cumulative fraction of response) 4
là chỉ số được ước tính từ chỉ số PTA và phân bố MIC của quần thể vi khuẩn để đưa ra kết luận về đáp ứng thuốc trên cả quần thể. 1.2. Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và vai trò của dược lâm sàng trong quản lý sử dụng kháng sinh. 1.2.1. Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (ASP: Antimicrobial Stewardship Program; sau đây viết tắt là CTQLSDKS) được thiết kế để tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh, giảm thiểu các ảnh hưởng tiêu cực của việc sử dụng kháng sinh và giảm chi phí chăm sóc y tế chung. CTQLSDKS giúp đảm bảo kháng sinh được sử dụng đúng cách, đúng thời điểm, đúng liều lượng và đúng thời gian trên từng cá thể bệnh nhân, từ đó giảm khả năng phát sinh đề kháng kháng sinh và lan truyền của vi khuẩn kháng thuốc. 1.2.2. Ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện. Công nghệ thông tin (CNTT) hỗ trợ cho các chương trình quản lý kháng sinh được thực hiện dưới nhiều hình thức khác nhau, tuy nhiên chủ yếu áp dụng trên các cơ sở dữ liệu số bao gồm: (1) trên Bệnh án điện tử (EMR), (2) Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) (3) các phần mềm trên điện thoại di động (apps) và (4) các công cụ hỗ trợ liều trên lâm sàng (clinical dosing tools). Các công cụ này có thể tồn tại độc lập hoặc tích hợp trong hệ thống bệnh án điện tử EMR. Các ứng dụng CNTT trong quản lý sử dụng kháng sinh phổ biến hiện nay bao gồm sử dụng bệnh án điện tử (EMR) để tích hợp các quy trình/quy định về hạn chế kê đơn kháng sinh; sử dụng hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) để cảnh báo theo thời gian thực (realtime) các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, báo cáo trực tuyến 5
các dữ liệu tiêu thụ kháng sinh và đề kháng kháng sinh, tích hợp hệ thống phê duyệt kê đơn. 1.2.3. Vai trò của dược lâm sàng trong CTQLSDKS Dược sĩ là các chuyên gia về thuốc, tham gia với vai trò quan trọng trong các nhóm can thiệp đa ngành, giúp đảm bảo các thành tố của CTQLSDKS đều đi vào hoạt động. Các nhiệm vụ của dược sĩ bao gồm giám sát thực hiện CTQLSDKS, xây dựng và duy trì thực hiện hướng dẫn sử dụng kháng sinh, tư vấn lựa chọn loại kháng sinh, thực hiện các can thiệp dược lâm sàng để tối ưu hóa kê đơn và tối ưu hóa sử dụng thuốc. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Mục tiêu 1: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021. 2.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. * Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân được chỉ định sử dụng imipenem và meropenem tại khoa Hồi sức tích cực và khoa Nội tổng hợp đồng ý tham gia nghiên cứu được lấy mẫu tại liều đầu theo chương trình lấy mẫu đầy đủ (tối ưu hóa bằng phần mềm PFIM). * Mẫu nghiên cứu và chương trình lấy mẫu máu Chương trình lấy mẫu được tối ưu hóa bằng phần mềm PFIM Interface 4.0. Chương trình lấy mẫu đã được tối ưu hóa bao gồm 06 6
mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi từ bệnh nhân sử dụng imipenem và meropenem liều đầu với các thời điểm lấy mẫu máu tương ứng với các chế độ liều dùng khác nhau. * Phương pháp nghiên cứu + Quy trình nghiên cứu: Toàn bộ bệnh nhân chấp thuận tham gia nghiên cứu được lấy mẫu máu theo chương trình lấy mẫu được xây dựng và tối ưu hóa bằng phần mềm PFIM. Mẫu máu được xử lý, bảo quản, vận chuyển và định lượng nồng độ thuốc. Thông tin của bệnh nhân và dữ liệu nồng độ thuốc trong máu sẽ được đưa vào phân tích xây dựng mô hình dược động học quần thể. + Quy trình lấy mẫu, xử lý và định lượng: Mẫu máu được lấy theo chương trình lấy mẫu đã được tối ưu hóa. Mẫu máu sau đó được xử lý, bảo quản và vận chuyển theo quy trình. Mẫu máu được định lượng bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao với giới hạn định lượng của imipenem và meropenem đều là 0,5mg/L. Phương pháp này đã được xây dựng và thẩm định bởi Bộ môn Hóa Phân tích, Trường đại học Dược Hà Nội. + Quy trình phân tích dữ liệu và xây dựng mô hình dược động học quần thể: Mô hình này được xây dựng theo phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM - NONLINEAR MIXED EFFECTS). Quy trình này bao gồm ba bước chính: (1) Xây dựng mô hình dược động học cơ bản sử dụng mô hình cấu trúc một ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một và hai ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một; (2) Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố đự doán (covariate) sử dụng phương pháp Stepwise và phương pháp COSSAC; (3) Thẩm định mô hình dược động học quần thể cuối cùng sử dụng các chỉ số -2LL, AIC, BIC, BICc. 7
* Phương pháp xử lý số liệu Thống kê mô tả và thống kê suy luận sử dụng phần mềm SPSS 20.0. Tối ưu hóa chương trình lấy mẫu máu bằng phần mềm PFIM Interface 4.0 và xây dựng và thẩm định mô hình dược động học quần thể sử dụng phần mềm MONOLIXSuite2016R1 theo phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM). 2.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn Gram âm đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. * Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là 4 loài vi khuẩn bao gồm: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli được lưu trữ tại khoa vi sinh bệnh viện trong khoảng thời gian từ 1/1/2021 - 30/6/2021. * Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi tiến cứu. Giá trị MIC của meropenem/imipenem đối với các loài vi khuẩn đích được xác định bằng phương pháp Etest. Chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm đặc điểm phân bố của các chủng vi khuẩn đích của imipenem và meropenem trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ và đặc điểm phân bố MIC của imipenem và meropenem đối với các chủng loài vi khuẩn đích trên toàn viện. * Phương pháp xử lý số liệu Kết quả Etest được tính toán, phân tích trên phần mềm Microsoft Excel để đưa ra kết quả MIC50, MIC90 của toàn bộ vi khuẩn đích. * Quy ước nghiên cứu 8
Do giới hạn của phương pháp, để thuận tiện cho quá trình mô phỏng, các vi khuẩn có MIC ≥ 32 mg/L đều được quy ước có giá trị là MIC = 32mg/L để đưa vào mô phỏng. 2.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn. * Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bao gồm các chế độ liều của imipenem và meropenem trong y văn và trên thực tế bao gồm các chế độ liều trong tờ thông tin sản phẩm và một số chế độ liều kéo dài, đặc điểm dược động học của quần thể bệnh nhân điều trị bằng imipenem và meropenem được thể hiện qua mô hình dược động học quần thể đã được xây dựng, và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn dựa trên phân bố giá trị MIC của imipenem và meropenem đối với các chủng vi khuẩn trên quần thể bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. * Phương pháp nghiên cứu Sử dụng phương pháp mô phỏng Monte Carlo để ước tính khả năng đạt đích PK/PD trên quần thể bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Các biến số đầu vào bao gồm thông số mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem, imipenem, giá trị MIC giả định chứa điểm gãy của các loại chủng vi khuẩn đích và dữ liệu phân bố MIC thực tế tại bệnh viện, chế độ liều của imipenem và meropenem trên các nhóm bệnh nhân có mức lọc cầu thận khác nhau. Các biến số đầu ra bao gồm chỉ số %T>MIC, chỉ số PTA, và chỉ số CFR. * Phương pháp xử lý số liệu 9
Thực hiện mô phỏng dược động học/dược lực học trên phần mềm Rstudio 4.0.4 với package mlxR. Các thư viện cần được cài đặt trước trên R trước khi thực hiện mô phỏng bao gồm: RJSONIO, lixoftConnectors, ggplot2, mlxR, plyr. 2.2. Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) 2.2.1. Phân tích đặc điểm tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ giai đoạn 2019- 2021. * Đối tượng nghiên cứu Dữ liệu về tiêu thụ thuốc nội trú được ghi trong phần mềm quản lý bệnh viện (Báo cáo xuất nhập tồn thuốc và dịch truyền) và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại các khoa lâm sàng trong bệnh viện đó từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2021. * Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế dựa trên phương pháp hồi cứu mô tả. Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem và đặc điểm và xu hướng tiêu thụ từng hoạt chất kháng sinh imipenem và meropenem trên toàn bệnh viện. Số liều DDD/100 ngày nằm viện được sử dụng để đánh giá các mức độ và xu hướng sử dụng thuốc imipenem và meropenem. * Phương pháp xử lý số liệu Số liệu được thu thập, làm sạch và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 và Rstudio. Sử dụng kiểm định Mann - Kendall để phân tích xu hướng tiêu thụ thuốc tại bệnh viện. 10
2.2.2. Phân tích đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. * Đối tượng nghiên cứu Hồ sơ bệnh án điện tử của các bệnh nhân được chỉ định sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ từ ngày 01/01/2021 đến ngày 30/6/2021. Cỡ mẫu là toàn bộ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu. * Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang dựa trên dữ liệu được lưu trữ trong hồ sơ bệnh án điện tử của bệnh nhân. Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm kê đơn thuốc kháng sinh imipenem và meropenem, phân tích tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem về các khía cạnh chỉ định và liều dùng. * Phương pháp xử lý số liệu Sử dụng phần mềm Exel 2016 trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu. 2.3. Mục tiêu 3: Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. 2.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem. (1) Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem. Đối tượng nghiên cứu bao gồm các quy định về quản lý sử dụng kháng sinh, y văn cập nhật về điều trị nhiễm khuẩn và các bác sĩ 11
điều trị tại Bệnh viện đa khoa Phú Thọ. Phương pháp nghiên cứu là thảo luận nhóm tập trung, bao gồm ba bước: (1) Xây dựng dự thảo hướng dẫn sử dụng thuốc bao gồm xây dựng hướng dẫn về chỉ định dựa trên tổng quan y văn và hướng dẫn về chế độ liều dựa trên kết quả từ mục tiêu 1; (2) Lấy ý kiến về dự thảo hướng dẫn sử dụng kháng sinh carbapenem; (3) Hoàn thiện và phê duyệt hướng dẫn. (2) Tích hợp module duyệt thuốc imipenem và meropenem lên phần mềm kê đơn. Đối tượng nghiên cứu là hệ thống phần mềm bệnh án điện tử (EMR) của bệnh viện và hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem được phê duyệt. Nghiên cứu các nền tảng xây dựng, mã hoá SQL theo từng tính năng từ cơ sở dữ liệu trên bệnh án điện tử. Module “Duyệt thuốc carbapenem theo quyết định 5631/QĐ-BYT” được tích hợp trên bệnh án điện tử (EMR) để đảm bảo các yếu tố chính sau: (1) Thông tin phiếu yêu cầu được tích hợp trực tiếp trên bệnh án điện tử để bác sĩ dễ dàng điền thông tin; (2) Sau khi bác sĩ hoàn thành thông tin kê đơn, phiếu yêu cầu chuyển đến giao diện duyệt trên phần mềm của dược sĩ được ban QLSDKS phân công để xem xét phê duyệt theo hướng dẫn sử dụng thuốc đã ban hành; (3) Phiếu yêu cầu được in ra ký duyệt sau khi có sự trao đổi đồng thuận giữa dược sĩ và bác sĩ; (4) Trường hợp kê đơn ngoài giờ hành chính vẫn cho phép lưu phiếu để duyệt lại vào giờ hành chính ngày kế tiếp. 2.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng. *Đối tượng nghiên cứu: Bác sĩ chỉ định và bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem tại các khoa Khoa Cấp cứu, Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc, Khoa Khám chữa bệnh chất lượng cao (tầng 9), Khoa Nội hô hấp - tiêu hóa và khoa Nội thần kinh - cơ xương khớp. 12
*Thời gian nghiên cứu: Triển khai can thiệp trong khoảng thời gian 01/6/2022 đến 31/8/2022. *Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp nghiên cứu can thiệp, so sánh trước - sau can thiệp. Các chỉ số ở giai đoạn sau can thiệp được so sánh với các chỉ số tương ứng ở pha thực trạng (mục tiêu 2). *Quy trình can thiệp: Triển khai can thiệp dược lâm sàng dựa trên nền tảng các công cụ đã xây dựng bao gồm Hướng dẫn sử dụng carbapenem đã phê duyệt và Module duyệt carbapenem trên phần mềm kê đơn theo bốn bước: (1) Bác sĩ điền Phiếu yêu cầu (OF) trên bệnh án điện tử dựa vào hướng dẫn sử dụng thuốc theo link online hoặc bản in dán tại các khoa; (2) OF được hệ thống chuyển cho dược sĩ lâm sàng hoặc lưu chờ duyệt nếu phát sinh ngoài giờ hành chính; (3) Dược sĩ duyệt OF. Dược sĩ nhắn tin hoặc gọi điện cho bác sĩ để trao đổi. Trường hợp đồng thuận, bác sĩ in OF và y lệnh, chuyển ký duyệt trước khi cấp phát thuốc. Trường hợp không đồng thuận, dược sĩ ghi rõ ý kiến đã tư vấn và vẫn ký duyệt OF; (4) Thực hiện thuốc vào theo dõi bệnh nhân. *Nội dung nghiên cứu: Đặc điểm quá trình can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc và một số tác động ban đầu của các can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc imipenem và meropenem trên phần mềm kê đơn. 2.4. Đạo đức nghiên cứu: Nghiên cứu đã được chấp thuận về khía cạnh đạo đức bởi Hội đồng khoa học của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (Giấy chứng nhận chấp thuận khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu y sinh học ngày 28/11/2016). Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 13
3.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021. 3.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Có 30 bệnh nhân sử dụng meropenem và 24 bệnh nhân sử dụng imipenem chấp thuận tham gia nghiên cứu. Tổng số thu được 180 mẫu máu meropenem và 140 mẫu máu imipenem. Mô hình dược động học cuối cùng của cả 2 thuốc là mô hình 2 ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ tuyến tính bậc 1, các thông số phân bố log chuẩn, biểu thức sai số kết hợp cộng - tỉ lệ, có một yếu tố dự đoán là độ thanh thải creatinin đối với imipenem và có hai yếu tố dự đoán là thanh thải creatinin và dùng thuốc vận mạch đối với meropenem. Mô hình được kiểm tra thông qua các biểu đồ thể hiện tính khớp của mô hình, bao gồm biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán, biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán, và biểu đồ Visual Predictive check (VPC). 14
3.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Tổng số 172 vi khuẩn đã được định danh từ 169 mẫu bệnh phẩm thu thập được, trong đó Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli chiếm tỷ lệ cao nhất. Xác định MIC của imipenem và meropenem bằng phương pháp Etest trên toàn bộ 169 bệnh phẩm thu thập được. Kết quả phân bố MIC cho thấy có hai nhóm vi khuẩn gram âm, một nhóm vẫn còn nhạy cảm với carbapenem, trong khi đó một nhóm đã kháng hoàn toàn với carbapenem. Tỷ lệ các chủng loài vi khuẩn kháng carbapenem cao được thể hiện ở giá trị MIC50 và MIC90 của cả quần thể đều ở giá trị 32 mg/L. 3.1.2. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn. Tổng số lần lượt có 21 và 54 chế độ liều của imipenem và meropenem được đưa vào mô phỏng dựa trên MIC giả định và MIC thực tế của vi khuẩn. Nhìn chung, khả năng đạt đích của các chế độ liều tốt hơn đối với đích 40%T>MIC so với đích 100%T>MIC. Xét ở cùng một đích PK/PD, khả năng đạt đích có xu hướng tăng dần khi tăng thời gian truyền thuốc (truyền liên tục so với truyền ngắt quãng). Khả năng đạt đích nhìn chung cũng tốt hơn khi dùng cùng một tổng liều nhưng số lần dùng trong ngày nhiều hơn (hay giảm khoảng cách đưa liều). Khi giá trị MIC tăng, khả năng đạt đích của các chế độ liều giảm rõ rệt. Dựa trên kết quả mô phỏng này, nghiên cứu đề xuất chế độ liều theo MIC của vi khuẩn phân lập được, mục tiêu PK/PD và chức năng thận của bệnh nhân. 15
16
3.2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021). 3.2.1. Đặc điểm tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem. Từ năm 2019 đến năm 2021, số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh imipenem và meropenem có xu hướng tăng dần. Trong mỗi năm thuộc giai đoạn 2019-2021, thời điểm cuối năm có xu hướng tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem nhiều hơn trong cả giai đoạn. Trong năm 2020, imipenem gần như không được sử dụng và tiêu thụ meropenem giảm mạnh vào tháng 12. 3.2.2. Đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Trong số 520 bệnh án được đưa vào nghiên cứu, 75 bệnh nhân được chỉ định imipenem và 445 bệnh nhân chỉ định meropenem, với độ tuổi tập trung chủ yếu trên 60 tuổi, nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn nữ giới. Kết quả phân lập cho thấy, tần suất gặp vi khuẩn Gram (-) cao hơn Gram (+) (83,7% so với 16,3%). Nghiên cứu cho thấy phần lớn bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị ban đầu và phác đồ điều trị thay thế có chỉ định phù hợp với quy ước nghiên cứu. Tuy nhiên, vẫn có 34,8% bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị ban đầu và 11,7% bệnh nhân được chỉ định trong phác đồ điều trị thay thế không phù hợp theo quy ước nghiên cứu. Về chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn, tuy đã có kết quả kháng sinh đồ nhưng tỉ lệ phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn phù hợp với kháng sinh đồ chỉ chiếm 42,6%, tỉ lệ không phù hợp chiếm 57,4%. Đối với nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, có 40,0% bệnh 17
nhân sử dụng imipenem và 77,5% bệnh nhân sử dụng meropenem theo liều phù hợp với quy ước nghiên cứu. Đối với nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, chỉ có 54,1% bệnh nhân sử dụng imipenem và 35,3% bệnh nhân sử dụng meropenem có liều phù theo quy ước nghiên cứu. 3.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. 3.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem. Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem đã được xây dựng, hoàn thiện, thực hiện quy trình lấy ý kiến đồng thuận và được phê duyệt áp dụng tại Bệnh viện. Nghiên cứu đã triển khai tích hợp module duyệt thuốc imipenem và meropenem lên phần mềm kê đơn: Phiếu yêu cầu (OF) trên phần mềm Bệnh án điện tử (EMR). 3.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng. 18