Luận án Tiến sĩ Y học: Biểu hiện Ki-67, VEGF và CD73 liên quan bệnh học và tiên lượng ung thư biểu mô tuyến nước bọt

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:184

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Biểu hiện Ki-67, VEGF và CD73 liên quan bệnh học và tiên lượng ung thư biểu mô tuyến nước bọt" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát tỉ lệ biểu hiện Ki-67 và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư TNB; Khảo sát tỉ lệ biểu hiện quá mức VEGF, CD73 và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư TNB; Khảo sát tỉ lệ tái phát, tỉ lệ sống còn toàn bộ 3 năm, 5 năm, và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện Ki-67, VEGF, CD73 trong ung thư TNB.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Biểu hiện Ki-67, VEGF và CD73 liên quan bệnh học và tiên lượng ung thư biểu mô tuyến nước bọt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC TUẤN BIỂU HIỆN KI-67, VEGF VÀ CD73 LIÊN QUAN BỆNH HỌC VÀ TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN NƯỚC BỌT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC TUẤN BIỂU HIỆN KI-67, VEGF VÀ CD73 LIÊN QUAN BỆNH HỌC VÀ TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN NƯỚC BỌT NGÀNH: RĂNG - HÀM - MẶT MÃ SỐ: 62720601 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. NGUYỄN THỊ HỒNG 2. TS. BÙI XUÂN TRƯỜNG TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2024
LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành cảm ơn quý Thầy cô Bộ môn Bệnh Học Miệng, Chủ nhiệm Khoa, Ban Sau Đại Học Khoa Răng Hàm Mặt, Phòng Sau Đại Học, Ban giám hiệu Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tạo cơ hội cho nghiên cứu sinh được học tập, rèn luyện và bồi dưỡng kiến thức, kỹ năng nghiên cứu để thực hiện luận án. Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn đến người hướng dẫn là cô PGS.TS. Nguyễn Thị Hồng và thầy TS. Bùi Xuân Trường đã tận tình chỉ dẫn, theo dõi và đưa ra những lời khuyên bổ ích giúp em giải quyết được các vấn đề gặp phải trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án một cách tốt nhất. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Răng Hàm Mặt TP. Hồ Chí Minh, Ban lãnh đạo và tập thể Bác sĩ, Điều dưỡng, nhân viên khoa Phẫu Thuật Hàm Mặt đã tạo điều kiện, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn tất luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn động viên và giúp đỡ để tôi có thể nỗ lực thực hiện xong nghiên cứu này. Cuối cùng em xin gửi đến thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè thật nhiều sức khỏe và đạt được nhiều thành công trong công việc. TP. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2024 Tác giả
LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là Nguyễn Đức Tuấn, là Nghiên cứu sinh ngành/chuyên ngành Răng - Hàm - Măth, khóa 2017 – 2020, xin cam đoan: (1) Luận án là do chính bản thân tôi thực hiện, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Nguyễn Thị Hồng, TS. Bùi Xuân Trường; (2) Các tài liệu tham khảo được tôi xem xét, chọn lọc kỹ lưỡng, trích dẫn và liệt kê tài liệu tham khảo đầy đủ; (3) Kết quả trình bày trong luận án được hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên cứu của bản than tôi và các kết quả của nghiên cứu này chưa được dùng cho bất cứ đề tài cùng cấp nào khác. Tp. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2024 Người hướng dẫn Tác giả thực hiện (Ký tên và ghi rõ họ tên) (Ký tên và ghi rõ họ tên)
MỤC LỤC Trang Lời cám ơn Lời cam đoan Danh mục các chữ viết tắt và thuật ngữ Anh-Việt i Danh mục các bảng v Danh mục các hình viii Danh mục các sơ đồ, biểu đồ x ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. Tổng quan giải phẫu học và mô học của tuyến nước bọt 4 1.2. Tổng quan ung thư tuyến nước bọt 9 1.3. Biểu hiện Ki-67 trong ung thư tuyến nước bọt 18 1.4. Biểu hiện VEGF trong ung thư tuyến nước bọt 23 1.5. Biểu hiện CD73 trong ung thư tuyến nước bọt 29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1. Thiết kế nghiên cứu 38 2.2. Đối tượng nghiên cứu 38 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 38 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu 38 2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc 40 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 42 2.7. Quy trình nghiên cứu 52 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu 54 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu 55 Chương 3. KẾT QUẢ 56 3.1. Đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh của ung thư tuyến nước bọt 56 3.2. Biểu hiện Ki-67 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung 66 thư tuyến nước bọt
3.3. Biểu hiện VEGF và liên quan lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư 71 tuyến nước bọt 3.4. Biểu hiện CD73 và liên quan lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư 76 tuyến nước bọt 3.5. Tỉ lệ tái phát, sống còn và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh, biểu 80 hiện Ki-67, VEGF và CD73 trong ung thư tuyến nước bọt Chương 4. BÀN LUẬN 97 4.1. Về đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh của ung thư tuyến nước bọt 97 4.2. Về biểu hiện Ki-67 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh ung thư 106 tuyến nước bọt 4.3. Về biểu hiện VEGF và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung 110 thư tuyến nước bọt 4.4. Về biểu hiện CD73 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh ung thư 114 tuyến nước bọt 4.5. Về tỉ lệ tái phát, sống còn và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh, 117 biểu hiện Ki-67, VEGF, CD73 trong ung thư tuyến nước bọt KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 132 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu Phụ lục 2. Giấy chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh Phụ lục 3. Giấy chấp thuận và cho phép thực hiện nghiên cứu của Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh Phụ lục 4. Thông tin dành cho người tham gia nghiên cứu Phụ lục 5. Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 6. Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACC Acinic cell carcinoma Carcinôm tế bào túi tuyến Adenocarcinoma not otherwise Carcinôm tuyến không đặc specified hiệu AdCC Adenoid cystic carcinoma Carcinôm bọc dạng tuyến ASR Age-standardized rate Xuất độ chuẩn theo tuổi AMP Adenosine monophosphate AJCC American Joint Committee on Cancer Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ BCAd Basal cell adenocarcinoma Carcinôm tuyến tế bào đáy BCA Basal cell adenoma Bướu tuyến tế bào đáy BN Bệnh nhân Biomarker Dấu ấn sinh học Kháng nguyên ung thư biểu CEA Carcinoembryonic antigen mô phôi Carcinôm từ bướu tuyến đa Carcinoma ex pleomorphic adenoma dạng Carcinosarcoma Carcinôm – sarcôm CD Cluster of differentiation Biệt hóa cụm CI Confidence Interval Khoảng tin cậy Clear cell carcinoma Carcinôm tế bào sáng Crude survival Sống còn thô c.s. Cộng sự CSS Cancer Specific Survival Sống còn theo bệnh ung thư
ii Cystadenoma Bướu tuyến dạng nang CK Cytokeratin CT Computed tomography Cắt lớp điện toán Carcinôm từ bướu tuyến đa CXPA Carcinoma ex pleomorphic adenoma dạng DAB Diaminobenzidine DFS Disease-free survival Sống còn không bệnh DMFS Distant metastasis free survival Sống còn không di căn xa DOG1 Discovered On GIST 1 DSS Disease specific survival Sống còn theo bệnh Ductal papilloma Bướu nhú ống tuyến nước bọt EMA Epithelial membrane antigen Kháng nguyên biểu mô màng Carcinôm biểu mô - cơ biểu EMC Epithelial-myoepithelial carcinoma mô Excrectory duct Ống tiết FNA Fine needle aspiration Chọc hút bằng kim nhỏ Frozen section Cắt lạnh GPB Pathology Giải phẫu bệnh HE Hematoxylin-eosin Immunohistochemistry Hóa mô miễn dịch HR Hazard ratio Tỉ số nguy cơ Intercalated duct Ống nhỏ International Agency for Research on Cơ quan Nghiên cứu Ung thư IARC Cancer Quốc tế ICC Intraclass Correlation Coefficient Chỉ số tương quan nội cụm Lymphoepithelial carcinoma Carcinôm limphô - biểu mô
iii Mesenchymal tumor Bướu trung mô Minor salivary gland Tuyến nước bọt phụ MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ Mucinous adenocarcinoma Carcinôm tuyến tiết nhầy MEC Mucoepidermoid carcinoma Carcinôm nhầy - bì Myoepithelial carcinoma Carcinôm cơ biểu mô Myoepithelioma Bướu cơ biểu mô NOS Not otherwise specified Không đặc hiệu Oncocytic carcinoma Carcinôm phồng bào Oncocytoma Bướu phồng bào OS Overall survival Sống còn toàn bộ PA Pleomorphic adenoma Bướu tuyến đa dạng PAC Pleomorphic adenoma carcinoma Carcinôm tuyến đa dạng PAS Acid periodic - Schiff Nhuộm PAS PBS Phosphate buffer saline PFS Progression free survival Sống còn không tiến triển Polymorphous low-grade Carcinôm tuyến đa dạng grad PLGA adenocarcinoma thấp RFS Recurrence-free survival Sống còn không tái phát Salivary gland tumor Bướu tuyến nước bọt Sebaceous adenocarcinoma Carcinôm tuyến bã Sebaceous adenoma Bướu tuyến bã Sebaceous lymphadenocarcinom Carcinôm limphô tuyến bã Secretory carcinoma Carcinôm chế tiết
iv Bướu tuyến nước bọt dạng Sialadenoma papilliferum nhú Bướu nguyên bào tuyến nước Sialoblastoma bọt SMA Smooth muscle actin Actin cơ trơn SCC Squamous cell carcinoma Carcinôm tế bào gai Striated duct Ống vân TDH Tuyến dưới hàm TDL Tuyến dưới lưỡi TMT Tuyến mang tai TNB Tuyến nước bọt Primary tumor, Nodal metastasis, Bướu nguyên phát, di căn TNM Distant metastasis hạch, di căn xa TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh Union for International Cancer Hiệp hội Phòng chống Ung UICC Control thư Quốc tế Yếu tố tăng trưởng nội mô VEGF Vascular endothelial growth factor mạch Warthin tumour Bướu Warthin WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
v DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Xếp hạng lâm sàng TNM (AJCC 7 và UICC 7) 12 Bảng 1.2. Xếp giai đoạn lâm sàng (AJCC 7 và UICC 7) 12 Bảng 1.3. Phân loại bướu tuyến nước bọt theo WHO, năm 2017 13 Bảng 1.4. Tóm tắt một số nghiên cứu về biểu hiện Ki-67 trong ung thư 22 tuyến nước bọt Bảng 1.5. Tóm tắt một số nghiên cứu về biểu hiện VEGF trong ung thư 28 tuyến nước bọt Bảng 1.6. Tóm tắt một số nghiên cứu về biểu hiện CD73 trong ung thư 36 tuyến nước bọt Bảng 2.1. Danh sách các biến số nghiên cứu 40 Bảng 3.1. Tuổi, giới tính và thói quen của bệnh nhân ung thư tuyến nước 56 bọt Bảng 3.2. Phân bố tuổi và giới tính theo các vị trí ung thư tuyến nước bọt 58 Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của ung thư tuyến nước bọt theo các vị trí 59 Bảng 3.4. Phân bố tuổi và giới tính theo các loại mô bệnh học ung thư 63 tuyến nước bọt Bảng 3.5. Đặc điểm lâm sàng của các loại mô bệnh học ung thư tuyến 64 nước bọt Bảng 3.6. Liên quan giữa biểu hiện Ki-67 với tuổi, giới 68 Bảng 3.7. Liên quan giữa biểu hiện Ki-67 với lâm sàng ung thư tuyến 69 nước bọt Bảng 3.8. Liên quan giữa biểu hiện ki-67 với giải phẫu bệnh ung thư tuyến 70 nước bọt Bảng 3.9. Liên quan giữa biểu hiện VEGF với tuổi, giới 73 Bảng 3.10. Liên quan giữa biểu hiện VEGF với lâm sàng ung thư tuyến 74 nước bọt
vi Bảng 3.11. Liên quan giữa biểu hiện VEGF với giải phẫu bệnh ung thư 75 tuyến nước bọt Bảng 3.12. Liên quan giữa biểu hiện CD73 với tuổi, giới 78 Bảng 3.13. Liên quan giữa biểu hiện CD73 với lâm sàng ung thư tuyến 78 nước bọt Bảng 3.14. Liên quan giữa biểu hiện CD73 với giải phẫu bệnh ung thư 80 tuyến nước bọt Bảng 3.15. Liên quan giữa tiên lượng 3 năm với lâm sàng ung thư tuyến 83 nước bọt Bảng 3.16. Liên quan giữa tiên lượng 5 năm với lâm sàng ung thư tuyến 85 nước bọt Bảng 3.17. Liên quan thời gian tái phát, tử vong với lâm sàng ung thư tuyến 86 nước bọt Bảng 3.18. Liên quan giữa tiên lượng 3 năm với giải phẫu bệnh ung thư 88 tuyến nước bọt Bảng 3.19. Liên quan giữa tiên lượng 5 năm với giải phẫu bệnh ung thư 88 tuyến nước bọt Bảng 3.20. Liên quan thời gian tái phát, tử vong với giải phẫu bệnh ung thư 89 tuyến nước bọt Bảng 3.21. Liên quan tiên lượng 3 năm với biểu hiện Ki-67, VEGF, CD73 90 Bảng 3.22. Liên quan tiên lượng 5 năm với biểu hiện Ki-67, VEGF, CD73 90 Bảng 3.23. Liên quan tiên lượng với Ki-67, VEGF và CD73 trong ung thư 91 tuyến nước bọt Bảng 3.24. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng ung thư tuyến 93 nước bọt Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ vị trí ung thư tuyến nước bọt giữa các nghiên cứu 99 Bảng 4.2. So sánh giai đoạn lâm sàng và điều trị ung thư tuyến nước bọt 101 giữa các nghiên cứu
vii Bảng 4.3. So sánh tỉ lệ các loại mô bệnh học của ung thư tuyến nước bọt 104 giữa các nghiên cứu Bảng 4.4. So sánh kết quả biểu hiện Ki-67 trong ung thư tuyến nước bọt 109 giữa các nghiên cứu Bảng 4.5. So sánh kết quả biểu hiện VEGF trong ung thư tuyến nước bọt 111 giữa các nghiên cứu Bảng 4.6. So sánh kết quả biểu hiện CD73 trong ung thư tuyến nước bọt 116 giữa các nghiên cứu Bảng 4.7. So sánh tỉ lệ tái phát, sống còn và liên quan lâm sàng của ung 122 thư tuyến nước bọt giữa các nghiên cứu Bảng 4.8. So sánh kết quả liên quan tái phát và sống còn 5 năm của ung 124 thư tuyến nước bọt với mô bệnh học giữa các nghiên cứu Bảng 4.9. So sánh các nghiên cứu biểu hiện Ki-67 trong tiên lượng ung 126 thư tuyến nước bọt Bảng 4.10. So sánh các nghiên cứu biểu hiện VEGF trong tiên lượng ung 128 thư tuyến nước bọt
viii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1. Giải phẫu tuyến nước bọt mang tai 4 Hình 1.2. Giải phẫu tuyến nước bọt dưới hàm và tuyến nước bọt dưới lưỡi 5 Hình 1.3. Mô học tuyến mang tai 6 Hình 1.4. Mô hình tuyến tiết nhầy và thanh dịch 7 Hình 1.5. Mô học tuyến dưới hàm 8 Hình 1.6. Mô học tuyến dưới lưỡi 8 Hình 1.7. Mô học tuyến nước bọt phụ ở người 9 Hình 1.8. Carcinôm nhầy bì 14 Hình 1.9. Carcinôm bọc dạng tuyến 15 Hình 1.10. Carcinôm tế bào túi tuyến - dạng đặc 17 Hình 1.11. Carcinôm bọc dạng tuyến 20 Hình 1.12. Chức năng VEGF trong bướu 26 Hình 1.13. Biểu hiện hóa mô miễn dịch VEGF trong các loại ung thư TNB 27 Hình 1.14. Cấu trúc và chức năng của CD73 trong đường trao đổi chất ngoại 31 bào Hình 1.15. Các hoạt động khử hoạt tính purine chính trên bề mặt tế bào 32 Hình 1.16. Vi môi trường bướu đặc trưng bởi tình trạng thiếu oxy, thiếu hụt 34 glucose và chất dinh dưỡng, và môi trường pH thấp Hình 1.17. CD73 biểu hiện dương tính ở màng tế bào và bào tương trong 36 carcinôm nhầy bì Hình 2.1. Carcinôm nhầy bì 44 Hình 2.2. Carcinôm bọc dạng tuyến 44 Hình 2.3. Carcinôm tế bào túi tuyến 44 Hình 2.4. Máy nhuộm Ventana - Mỹ và bộ dụng cụ Tissue Microarray 46 Unitma - Hàn Quốc Hình 2.5. Các bước đánh dấu và đục lỗ làm khay microarray chứa mẫu vùi 47 sáp
ix Hình 2.6. Biểu hiện Ki-67 49 Hình 2.7. Biểu hiện VEGF 50 Hình 2.8. Biểu hiện CD73 50 Hình 3.1. Ung thư tuyến nước bọt 57 Hình 3.2. Ung thư tuyến nước bọt phụ khẩu cái 58 Hình 3.3. Carcinôm nhầy bì (MEC) grad thấp 61 Hình 3.4. Carcinôm nhầy bì grad cao 61 Hình 3.5. Carcinôm bọc dạng tuyến 61 Hình 3.6. Carcinôm tế bào túi tuyến 62 Hình 3.7. Carcinôm tuyến đa dạng 62 Hình 3.8. Carcinôm tuyến tế bào đáy 62 Hình 3.9. Carcinôm biểu mô - cơ biểu mô 63 Hình 3.10. Carcinôm từ bướu tuyến đa dạng 63 Hình 3.11. Biểu hiện Ki-67 thấp trong carcinôm nhầy bì grad thấp 66 Hình 3.12. Biểu hiện Ki-67 cao trong carcinôm nhầy bì grad cao 66 Hình 3.13. Biểu hiện Ki-67 cao trong carcinôm bọc dạng tuyến 67 Hình 3.14. Biểu hiện Ki-67 thấp trong carcinôm tế bào túi tuyến 67 Hình 3.15. Biểu hiện VEGF thấp trong carcinôm nhầy bì grad thấp 71 Hình 3.16. Biểu hiện VEGF cao trong carcinôm nhầy bì grad cao 71 Hình 3.17. Biểu hiện VEGF cao trong carcinôm bọc dạng tuyến 72 Hình 3.18. Biểu hiện VEGF thấp trong carcinôm tế bào túi tuyến 72 Hình 3.19. Biểu hiện CD73 trong carcinôm nhầy bì 76 Hình 3.20. Biểu hiện CD73 trong carcinôm bọc dạng tuyến 76 Hình 3.21. Biểu hiện CD73 trong carcinôm tế bào túi tuyến 77
x DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Trang Sơ đồ 2.1. Tóm tắt qui trình nghiên cứu 53 Biểu đồ 3.1. Vị trí ung thư các tuyến nước bọt 57 Biểu đồ 3.2. Các loại mô bệnh học của ung thư tuyến nước bọt 60 Biểu đồ 3.3. Mức độ biểu hiện Ki-67 trong 111 ca ung thư tuyến nước bọt 67 Biểu đồ 3.4. Mức độ biểu hiện VEGF trong 111 ca ung thư tuyến nước bọt 73 Biểu đồ 3.5. Mức độ biểu hiện CD73 trong 111 ca ung thư tuyến nước bọt 77 Biểu đồ 3.6. Số ca ung thư tuyến nước bọt tái phát 81 Biểu đồ 3.7. Số ca ung thư tuyến nước bọt tử vong 81 Biểu đồ 3.8. Biểu đồ Kaplan-Meier xác suất sống còn không bệnh (DFS) 82 Biểu đồ 3.9. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất sống còn toàn bộ (OS) 82 Biểu đồ 3.10. Liên quan giữa Ki-67 với VEGF trong ung thư tuyến nước bọt 91 Biểu đồ 3.11. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất tái phát của ung thư tuyến 94 nước bọt theo tuổi Biểu đồ 3.12. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất tái phát của ung thư theo nhóm 94 tuyến nước bọt Biểu đồ 3.13. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất tái phát của ung thư tuyến 94 nước bọt theo tình trạng di căn hạch Biểu đồ 3.14. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất tái phát theo các độ ác tính mô 95 học của ung thư tuyến nước bọt Biểu đồ 3.15. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất tái phát theo các giai đoạn ung 95 thư tuyến nước bọt Biểu đồ 3.16. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất sống còn theo các nhóm tuổi 95 của bệnh ung thư tuyến nước bọt Biểu đồ 3.17. Biểu đồ Kaplan - Meier xác suất sống còn theo tình trạng di căn 96 hạch của ung thư tuyến nước bọt
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tuyến nước bọt (TNB) là tuyến ngoại tiết, gồm ba cặp TNB chính và hàng trăm TNB phụ nằm rải rác ở niêm mạc đường hô hấp và tiêu hóa trên. Bướu của TNB tương đối ít gặp. Theo thống kê, xuất độ hằng năm dao động từ 0,4 - 13,5/100.000 dân tùy theo từng vùng địa lý.1-3 Nếu tính riêng vị trí đầu cổ, bướu TNB chiếm tỉ lệ 2,6% và đa số là bướu lành,3 khoảng 22 - 35% là ung thư,4-7 chiếm 0,5% tất cả các loại ung thư1 và xấp xỉ 5% ung thư đầu cổ.7,8 Tại Việt Nam, xuất độ chuẩn theo tuổi của ung thư TNB là 0,32/100.000 dân.9 Theo một số khảo sát gần đây trên thế giới, tỉ lệ sống còn toàn bộ 5 năm của ung thư TNB khoảng 72 - 85%.8,10-12 Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2017, có đến hơn 10 loại bướu lành và hơn 20 loại bướu ác, với các đặc điểm mô bệnh học đa dạng và có diễn tiến sinh học, tiên lượng khác nhau.13,14 Do đó, việc chẩn đoán chính xác giải phẫu bệnh để lập kế hoạch điều trị phù hợp trở thành một thách thức không nhỏ. Cùng với sự phát triển của y học, hóa mô miễn dịch và sinh học phân tử là xu hướng phát triển trong lĩnh vực ung thư. Nhiều dấu ấn có giá trị được nghiên cứu và ứng dụng không chỉ trong chẩn đoán và phân loại bệnh lý những trường hợp khó mà còn trong liệu pháp nhắm trúng đích. Mặc dù vậy, bên cạnh những yếu tố lâm sàng và giải phẫu bệnh đã được khẳng định ảnh hưởng đến tiên lượng ung thư TNB, cho đến nay, các dấu ấn sinh học liên quan tiên lượng ung thư TNB vẫn chưa nhận được nhiều sự quan tâm từ các nhà nghiên cứu như các bệnh lý ác tính khác. Trong số các dấu ấn sinh học, Ki-67, VEGF và CD73 được xem là những dấu ấn quan trọng trong ung thư. Ki-67 là dấu ấn sinh học của sự sinh sản tế bào do chỉ hiện diện trong chu kỳ tế bào. Ki-67 có giá trị trong việc đánh giá mức độ tăng sinh của tế bào ung thư. Sự hữu ích của Ki-67 được biết đến trong nhiều loại tân sinh ác tính mà diễn tiến lâm sàng khó có thể tiên đoán nếu chỉ thông qua các dữ liệu về mô bệnh học. Trong ung thư TNB nói chung, biểu hiện Ki-67 tăng với tỉ lệ thay đổi khá nhiều giữa các nghiên cứu, tỉ lệ Ki-67 trung bình từ 3,9%,15 7,6%16 đến 19%.17 Tỉ lệ này khác nhau tùy theo loại mô bệnh học, tuy nhiên nhận định mức độ biểu hiện Ki- 67 không nhất quán giữa các nghiên cứu. Một số nghiên cứu cho thấy biểu hiện Ki-
2 67 trong carcinôm nhầy bì, carcinôm bọc dạng tuyến và carcinôm tuyến không đặc hiệu cao hơn trong carcinôm tế bào túi tuyến,15,18 nhưng cũng có nghiên cứu ghi nhận carcinôm bọc dạng tuyến có tỉ lệ Ki-67 thấp nhất.17 CD73 là một enzym chính trên bề mặt tế bào, có thể chuyển đổi adenosine monophosphate (AMP) ngoại bào thành adenosine. Adenosine, thông qua việc kích hoạt các thụ thể adenosine đặc biệt trên bề mặt tế bào, có thể gây ra nhiều tác động sinh lý và bệnh lý khác nhau, đặc biệt là điều hòa miễn dịch. Adenosine có vai trò ức chế miễn dịch mạnh thông qua việc ức chế tăng sinh và hoạt hóa tế bào T, tăng sản xuất cytokine chống viêm và ức chế cytokine gây viêm, giảm chức năng limphô bào diệt tự nhiên, cảm ứng limphô bào T điều hòa gây đè nén miễn dịch. Trong ung thư, tăng biểu hiện CD73 trong vi môi trường bướu dẫn đến tăng nồng độ adenosine, từ đó ức chế miễn dịch giúp tế bào bướu trốn tránh hệ thống miễn dịch để tồn tại, phát triển, xâm lấn, di căn và khả năng kháng lại các liệu pháp điều trị.19-24 Bên cạnh đó, adenosine kích thích hoạt động sản xuất và chế tiết VEGF từ tế bào bướu.20,23 Kết hợp với nguồn VEGF ngoại bào để thúc đẩy các tế bào nội mạc mạch máu phân chia, di chuyển và làm tăng tính thấm thành mạch. Đồng thời, adenosin cũng hiệp đồng hoạt hóa các thụ thể trên tế bào nội mô, khiến các tế bào này tăng sinh và hình thành các cấu trúc mao mạch mới. Ngoài ra, bản thân VEGF cũng có khả năng làm suy giảm chức năng của các tế bào miễn dịch, góp phần giúp tế bào bướu tránh khỏi sự tấn công của hệ thống miễn dịch. Kết quả từ những hoạt động này đã cung cấp cho bướu nguồn dinh dưỡng cần thiết để tồn tại, phát triển và tạo điều kiện thuận lợi để các tế bào di căn. Từ vai trò của ba dấu ấn sinh học trên, một số nghiên cứu tìm thấy tăng biểu hiện Ki-67,16,25-29 VEGF,28,30-32 CD7323,33 có liên quan với tình trạng xâm lấn, độ ác tính, tình trạng di căn hạch và tiên lượng xấu của ung thư TNB. Hơn nữa, liệu pháp nhắm trúng đích kháng yếu tố tăng sinh mạch VEGF đã có thuốc Avastin (Bevacizumab). Avastin là thuốc điều trị ung thư đầu tiên có tác dụng ngăn chặn hình thành hệ thống mạch máu nuôi dưỡng các khối bướu, đã được Cơ quan Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) cho phép sử dụng từ năm 2004, được chỉ định trong
3 điều trị ung thư đầu cổ tiến triển hay khi thất bại của các phương pháp điều trị kinh điển.34 Gần đây, liệu pháp ức chế CD73 đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ung thư đã cho một số kết quả khả quan.22 Trong nước, phần lớn các nghiên cứu về ung thư TNB tập trung vào lâm sàng, giải phẫu bệnh và điều trị, chưa có nhiều nghiên cứu bệnh học phân tử. Năm 2009, Nguyễn Gia Thức nghiên cứu 18 ca ung thư tuyến mang tai cho kết quả biểu hiện Ki- 67 dương tính 100%.35 Năm 2012, Nguyễn Văn Chủ nghiên cứu về Her2/neu trong ung thư TNB.36 Các nghiên cứu này có cỡ mẫu khá nhỏ, không nhiều phân nhóm mô bệnh học, trong khi đã có nghiên cứu trong nước ghi nhận thực tế có hơn 10 loại ung thư biểu mô TNB.37 Đến nay, chưa có nghiên cứu về tiên lượng ung thư TNB. Xuất phát từ những vấn đề trên, nhằm tìm kiếm yếu tố hỗ trợ cho chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư TNB, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Biểu hiện Ki- 67, VEGF và CD73 liên quan bệnh học và tiên lượng ung thư biểu mô tuyến nước bọt”. Nghiên cứu này trả lời câu hỏi: Tỉ lệ tăng biểu hiện Ki-67, VEGF và CD73 trong ung thư TNB ở nước ta là bao nhiêu và có liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh và tiên lượng hay không? Mục tiêu nghiên cứu: 1. Khảo sát tỉ lệ biểu hiện Ki-67 và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư TNB. 2. Khảo sát tỉ lệ biểu hiện quá mức VEGF, CD73 và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư TNB. 3. Khảo sát tỉ lệ tái phát, tỉ lệ sống còn toàn bộ 3 năm, 5 năm, và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện Ki-67, VEGF, CD73 trong ung thư TNB.
4 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan giải phẫu học và mô học của tuyến nước bọt Ở người, có ba cặp TNB chính lớn là tuyến mang tai, tuyến dưới hàm và tuyến dưới lưỡi, ngoài ra có các TNB phụ phân bố rải rác ở niêm mạc miệng. Các TNB phụ chế tiết khoảng 10% tổng khối lượng nước bọt, trong đó có đến 70% là dịch nhầy.38 1.1.1. Giải phẫu học tuyến nước bọt 1.1.1.1. Giải phẫu học tuyến mang tai Tuyến mang tai là tuyến nước bọt lớn nhất (Hình 1.1), nằm ở dưới ống tai ngoài, giữa góc hàm và mỏm trâm - chũm, có ba mặt, hai bờ và hai cực.38 Hình 1.1. Giải phẫu tuyến nước bọt mang tai “Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2013” 38 Dây thần kinh mặt đi xuyên qua tuyến mang tai, phân chia tuyến ra làm hai thùy nông và thùy sâu, giữa là eo tuyến. Ống Stenon là ống tiết dịch của tuyến mang tai, dài khoảng 4 cm, đi ra từ bờ trước của tuyến, qua mặt trước cơ cắn, uốn cong theo bờ trước cơ này xuyên qua khối mỡ má, cơ mút và đổ ra một lỗ nhỏ ở gai mang tai trên niêm mạc má, đối diện với răng cối lớn trên thứ hai.38