Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi và hiệu quả hỗ trợ điều trị của Probiotics tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2022-2024)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:191

Thêm vào BST

Báo xấu

8
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi và hiệu quả hỗ trợ điều trị của Probiotics tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2022-2024)" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi từ 01 tháng tới 24 tháng tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2022-2024); Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn; Đánh giá tải lượng virus, vi khuẩn đồng nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của trẻ bị viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn trước và sau khi sử dụng Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi và hiệu quả hỗ trợ điều trị của Probiotics tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2022-2024)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG - CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÊ THỊ HOA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI DO VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP, ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN Ở BỆNH NHI VÀ HIỆU QUẢ HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA PROBIOTICS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG (2022-2024) LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2025
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT – KÝ SINH TRÙNG – CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÊ THỊ HOA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI DO VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP, ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN Ở BỆNH NHI VÀ HIỆU QUẢ HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA PROBIOTICS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG (2022-2024) Chuyên ngành : Bệnh truyền nhiễm và Các bệnh nhiệt đới Mã số : 972 01 09 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh 2. PGS.TS. Phùng Thị Bích Thủy HÀ NỘI – 2025
LỜI CAM ĐOAN Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2025 Người viết cam đoan Lê Thị Hoa
LỜI CẢM ƠN Với tất cả tấm lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn: PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh, Giám đốc Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương. Người thầy với lòng nhiệt huyết đã truyền thụ kiến thức và chỉ bảo cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận án. PGS.TS. Phùng Thị Bích Thủy, Phụ trách Khoa Sinh học phân tử các bệnh truyền nhiễm - Bệnh viện Nhi Trung ương. Người thầy đã hướng dẫn, đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này. Các Thầy, Cô trong các hội đồng từ khi thực hiện nghiên cứu cho đến nay đã quan tâm và dành cho tôi những ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Các Thầy, Cô Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương, tập thể cán bộ phòng Khoa học - Đào tạo đã tổ chức và tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong thời gian học tập. Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Ban lãnh đạo cùng toàn thể các anh, chị em, đồng nghiệp Trung tâm Hô hấp, Khoa Khám bệnh Chuyên khoa, Khoa Sinh học phân tử các bệnh truyền nhiễm, Khoa Vi sinh, Khoa Xét nghiệm Huyết học, Khoa Xét nghiệm Hóa sinh, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung ương luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thiện luận án. Ban giám đốc, Trung tâm nghiên cứu bào tử công ty TNHH ANABIO R&D đã giúp đỡ, hợp tác cùng tôi hoàn thành luận án này. Các bệnh nhân và gia đình người bệnh đã hợp tác và nhiệt tình tham gia nghiên cứu giúp tôi hoàn thành luận án. Gia đình, người thân đã luôn bên cạnh tôi, chia sẻ khó khăn, động viên, khích lệ và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận án này. Hà Nội, ngày tháng năm 2025 Tác giả luận án Lê Thị Hoa
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu trung tính CAP Community acquired pneumonia Viêm phổi cộng đồng CFU Colony Forming Units Đơn vị hình thành khuẩn lạc CRP C-reaction protein Protein phản ứng C Ct Cycle Threshold Ngưỡng chu kỳ EFSA European Food Safety Authority Cơ quan an toàn thực phẩm châu Âu FDA Food And Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm IDSA Infectious Diseases Society of Hiệp hội Truyền nhiễm Hoa America Kỳ ICU Intensive Care Unit Hồi sức tích cực IL Interleukine LMIC Low and Middle Income Các nước thu nhập thấp và Countries trung bình PCR Polemerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PCT Procalcitonin qPCR Quantiative Polymerase Chain Phản ứng chuỗi polymerase Reaction định lượng RLLN Rút lõm lồng ngực RSV Respiratory syncytial virus Virus hợp bào hô hấp SD Standard deviation Độ lệch chuẩn SDD Suy dinh dưỡng SHH Suy hô hấp SpO2 Saturation pulse oxygen Độ bão hòa oxy TC Triệu chứng TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u VP Viêm phổi WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3 1.1. Bệnh viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở trẻ em .................................................................................................... 3 1.1.1. Một số khái niệm............................................................................. 3 1.1.2. Tình hình mắc bệnh viêm phổi ở trẻ em ......................................... 3 1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh.................................................................... 4 1.1.4. Đặc điểm virus hợp bào hô hấp ...................................................... 5 1.1.5. Cơ chế đồng nhiễm vi khuẩn, nhiễm khuẩn thứ phát ở bệnh nhân viêm phổi do virus hợp bào hô hấp ........................................ 9 1.1.6. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi cộng đồng do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ............................ 11 1.1.7. Chẩn đoán xác định viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn.............................................................................. 16 1.1.8. Biến chứng của viêm phổi do RSV ở trẻ em ................................ 17 1.1.9. Điều trị viêm phổi ......................................................................... 18 1.1.10. Các nghiên cứu về viêm phổi do virus hợp bào hô hấp có đồng nhiễm vi khuẩn.............................................................................. 19 1.2. Vai trò một số cytokine và IgA trong viêm phổi do virus hợp bào hô hấp.................................................................................................. 20 1.2.1. Interleukin 6 .................................................................................. 22 1.2.2. Interleukin-8 .................................................................................. 23 1.2.3. TNF-alpha ..................................................................................... 24 1.2.4. Niêm mạc và phản ứng miễn dịch tại chỗ .................................... 25 1.3. Vai trò của probiotics với nhiễm trùng hô hấp .................................... 27 1.3.1. Tổng quan về probiotics................................................................ 27
1.3.2. Cơ chế kháng virus của probiotics ................................................ 29 1.3.3. Tình hình nghiên cứu vai trò của probiotics B. clausii và B. subtilis với nhiễm trùng hô hấp do virus hợp bào hô hấp ............ 31 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 36 2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 ............................. 36 2.1.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu ................................... 36 2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................ 36 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 37 2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 và mục tiêu 3 ....... 52 2.2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu ................................... 52 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 53 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 62 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ................................................ 62 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................. 62 3.1.2. Đặc điểm chung lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi do RSV ..... 64 3.1.3. Tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi viêm phổi do RSV....... 66 3.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp và đồng nhiễm vi khuẩn ............................. 69 3.2. Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn. ...................................... 74 3.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu trước điều trị ............ 74 3.2.2. Hiệu quả giảm triệu chứng lâm sàng của probiotics ở bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn. ................................... 77 3.2.3. Tính an toàn của sản phẩm probiotics dạng xịt chứa B. subtilis và B. clausii ................................................................................... 85
3.3. Đánh giá tải lượng virus hợp bào hô hấp, vi khuẩn đồng nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn trước và sau 3 ngày điều trị .................... 86 3.3.1. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhi trước điều trị...................... 86 3.3.2. Sự thay đổi tải lượng RSV ............................................................ 89 3.3.3. Tác dụng của Probiotics trong giảm tải lượng vi khuẩn đồng nhiễm của bệnh nhi viêm phổi do RSV ........................................ 90 3.3.4. Sự thay đổi nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của hai nhóm ... 90 3.3.5. Mối liên hệ giữa số lần giảm tải lượng RSV với vi khuẩn đồng nhiễm và cytokine ở trẻ viêm phổi ............................................... 92 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 95 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ................................................................... 95 4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................. 95 4.1.2. Đặc điểm chung về lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn..................................................................... 98 4.1.3. Tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn ................................................. 102 4.1.4. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ...................................................... 107 4.2. Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ..................................... 112 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu trước điều trị ............ 112 4.2.2. Hiệu quả giảm triệu chứng lâm sàng của probiotics ở bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn. ................................. 112 4.2.3. Tính an toàn của sản phẩm probiotic dạng xịt chứa Bacillus subtilis và Bacillus clausii .......................................................... 119
4.3. Đánh giá tải lượng virus hợp bào hô hấp, vi khuẩn đồng nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp trước và sau khi sử dụng Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị.............................................. 121 4.3.1. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị ................. 121 4.3.2. Sự thay đổi tải lượng virus hợp bào hô hấp, vi khuẩn đồng nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp trước và sau khi sử dụng Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị .............................. 122 KẾT LUẬN .................................................................................................. 127 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 129 TÍNH KHOA HỌC, TÍNH MỚI DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Các biến số trong nghiên cứu ..................................................... 39 Bảng 2.2. Thành phần phản ứng real-time PCR ......................................... 48 Bảng 2.3. Các biến số trong nghiên cứu ..................................................... 55 Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhi theo giới tính và địa dư .................................. 63 Bảng 3.2. Các triệu chứng cơ năng ............................................................. 64 Bảng 3.3. Các triệu chứng thực thể ............................................................. 64 Bảng 3.4. Các triệu chứng cận lâm sàng ..................................................... 65 Bảng 3.5. Các tổn thương phổi trên phim chụp X-quang ngực thẳng ........ 66 Bảng 3.6. Tỷ lệ xác định vi khuẩn dương tính trong dịch tỵ hầu qua phương pháp real-time PCR và nuôi cấy dịch tỵ hầu................................. 66 Bảng 3.7. Tác nhân vi khuẩn đồng nhiễm xác định được qua nuôi cấy dịch tỵ hầu ........................................................................................... 67 Bảng 3.8. Sự phù hợp tác nhân giữa 2 phương pháp RT-PCR và nuôi cấy vi khuẩn ....................................................................................... 68 Bảng 3.9. Tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn H. influenzae .......... 68 Bảng 3.10. Phân bố tuổi, giới theo tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn ............ 69 Bảng 3.11. Triệu chứng lâm sàng giữa 2 nhóm nghiên cứu ......................... 70 Bảng 3.12. Liên quan giữa đồng nhiễm RSV và vi khuẩn với tình trạng sốt .. 70 Bảng 3.13. Phân bố mức độ sốt ở hai nhóm nghiên cứu............................... 71 Bảng 3.14. Số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính, huyết sắc tố số lượng tiểu cầu, CRP của hai nhóm nghiên cứu ..................................... 71 Bảng 3.15. Phân bố tình trạng tăng, giảm số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính ở hai nhóm nghiên cứu .......................................................... 72 Bảng 3.16. Liên quan giữa đồng nhiễm RSV và vi khuẩn với tình trạng tăng số lượng bạch cầu ........................................................................ 72 Bảng 3.17. Liên quan giữa đồng nhiễm RSV và vi khuẩn với tình trạng tăng số lượng bạch cầu trung tính ............................................... 73
Bảng 3.18. Liên quan giữa tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn với tăng CRP .. 73 Bảng 3.19. Các tổn thương phổi theo tình trạng đồng nhiễm ....................... 73 Bảng 3.20. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới, cân nặng .............................. 74 Bảng 3.21. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị ................... 75 Bảng 3.22. Các loại kháng sinh điều trị ở hai nhóm nghiên cứu .................. 76 Bảng 3.23. So sánh số ngày khỏi các triệu chứng lâm sàng ở hai nhóm nghiên cứu ................................................................................... 77 Bảng 3.24. Tỷ lệ bệnh nhi khỏi triệu chứng lâm sàng sau điều trị 3 ngày, 5 ngày của hai nhóm ...................................................................... 78 Bảng 3.25. Giá trị trung bình của các thay đổi của nhịp thở, mạch, spO2 giữa trước và sau khi xịt Probiotics và nước muối sinh lý 0.9% qua 9 lần xịt trong 3 ngày............................................................ 85 Bảng 3.26. Xét nghiệm X-quang tim phổi và chỉ số huyết học, CRP của bệnh nhi trước điều trị (n=101)................................................... 86 Bảng 3.27. Tải lượng PCR RSV trong dịch tỵ hầu trước điều trị (Ct) ......... 88 Bảng 3.28. Tình hình đồng nhiễm vi khuẩn của bệnh nhi viêm phổi được xác định bằng phương pháp cấy và real-time PCR trước điều trị. ......... 88 Bảng 3.29. Thay đổi nồng độ IL-6, IL-8, TNF-α và IgA trong dịch hô hấp của hai nhóm sau 3 ngày so với ngày 0 ...................................... 91
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Cấu tạo của RSV ........................................................................... 6 Hình 1.2. Hình thành hợp bào gây ra bởi RSV trong nuôi cấy tế bào .......... 8 Hình 1.3. Biểu mô đường thở ....................................................................... 9 Hình 1.4. Một số hình ảnh điển hình viêm phổi do RSV ........................... 14 Hình 1.5. Cơ chế tổng hợp cytokine trong tế bào biểu mô đường hô hấp nhiễm RSV .................................................................................. 21 Hình 1.6. Phân loại chi Bacillus ................................................................. 28 Hình 1.7. Cơ chế kháng virus của probiotics .............................................. 29 Hình 2.1. Sơ đồ phản ứng real-time PCR ................................................... 47 Hình 2.2. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ........................................................... 61 Hình 3.1. Phân bố bệnh theo tuổi................................................................ 62 Hình 3.2. Phân bố bệnh nhi theo tháng mắc bệnh ...................................... 63 Hình 3.3. Các loại vi khuẩn phân lập được qua kỹ thuật real-time PCR 7 vi khuẩn....................................................................................... 67 Hình 3.4. Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn ......................................................... 69 Hình 3.5. So sánh thời gian khỏi triệu chứng (A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng chảy nước mũi theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng ................................................... 79 Hình 3.6. So sánh thời gian khỏi triệu chứng (A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng sốt theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng ........................................................................ 79 Hình 3.7. So sánh thời gian khỏi triệu chứng (A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng RLLN theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng..................................................................... 80 Hình 3.8. So sánh thời gian khỏi triệu chứng và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng ran rít (A1, A2) và ran ẩm (B1, B2) theo ngày điều trị giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng ................................. 81
Hình 3.9. So sánh thời gian khỏi triệu chứng(A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng khò khè theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng .......................................................................... 82 Hình 3.10. So sánh thời gian hết triệu chứng(A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng ho theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng.................................................................................... 82 Hình 3.11. So sánh thời gian hết triệu chứng và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu chứng tiêu chảy (A1, A2) và nôn (B1, B2) theo ngày điều trị giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng ................................. 83 Hình 3.12. So sánh thời gian thở oxy và tỉ lệ bệnh nhi cần can thiệp oxy (A1, A2) và tổng thời gian điều trị và (B1, B2) giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng ................................................... 84 Hình 3.13. Số lần giảm tải lượng RSV (2△Ct) sau 3 ngày so với ngày 0 ở nhóm Đối chứng và nhóm Probiotics ......................................... 89 Hình 3.14. Số lần giảm tải lượng (2△Ct) vi khuẩn bội nhiễm tổng (A), H. influenzae (B) và S. pneumoniae (C) sau 3 ngày so với ngày 0 của nhóm Đối chứng và Probiotics ............................................. 90 Hình 3.15. Mối tương quan về số lần giảm tải lượng RSV với vi khuẩn đồng nhiễm tổng (A), H. influenzae (B) và S. pneumoniae (C) của nhóm Đối chứng và Probiotics ............................................. 92 Hình 3.16. Mối tương quan về số lần giảm tải lượng RSV với sự thay đổi nồng độ cytokine IL-6 (A), IL-8 (B), IL-8 (B), TNF-α (C) và IgA (D) của nhóm Đối chứng và Probiotics ............................... 93
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi (VP) là bệnh thường gặp ở trẻ em, là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ nhỏ. Căn nguyên gây VP trẻ em rất đa dạng (virus, vi khuẩn và các vi sinh vật khác), trong đó virus chiếm khoảng 50- 70%. Virus hợp bào hô hấp (Respiratory syncytial virus - RSV) là tác nhân virus gặp nhiều nhất, đặc biệt ở trẻ nhỏ phải nhập viện. Theo WHO, năm 2019 trên thế giới có 3,6 triệu ca nhiễm trùng hô hấp dưới liên quan đến RSV phải nhập viện và 101.400 trẻ dưới 5 tuổi tử vong do RSV [1], [2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc virus hợp bào hô hấp rất cao, nhất là trong giai đoạn chuyển mùa. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ mắc virus hợp bào hô hấp chiếm tới 36,1% - 62,4% các trường hợp viêm phổi do virus và cao nhất so với các virus khác [3], [4]. Bệnh nhi viêm phổi có thể nhiễm một hoặc nhiều tác nhân vi sinh vật khác nhau. Tỷ lệ đồng nhiễm virus hợp bào hô hấp và vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi dao động: từ 11% tới 43,6%. Các vi khuẩn hay gặp đồng nhiễm với virus hợp bào hô hấp là Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis [5], [6]. Đồng nhiễm vi khuẩn với RSV làm cho bệnh thêm trầm trọng, nguy cơ nằm điều trị tích cực cao hơn, đặc biệt là trẻ lứa tuổi nhỏ, thậm chí tử vong nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời [7]. Đến nay, thuốc điều trị đặc hiệu RSV (Ribavirin khí dung) có giá thành cao, không có sẵn và nhiều tác dụng phụ với trẻ em nên chỉ được khuyến cáo sử dụng cho các trẻ có yếu tố nguy cơ cao [8]. Các biện pháp điều trị chính cho bệnh nhi viêm phổi do RSV là kháng sinh, chống suy hô hấp, hạ sốt, vệ sinh môi trường dự phòng bội nhiễm, cải thiện dinh dưỡng [9]. Bởi vậy, việc tìm ra các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn cùng với xác định sớm căn nguyên vi khuẩn đồng
2 nhiễm có ý nghĩa quan trọng trong lựa chọn phác đồ thích hợp giúp rút ngắn thời gian điều trị và giảm chi phí điều trị cho người bệnh. Trong những năm gần đây, các phương pháp điều trị hỗ trợ và dự phòng ngày càng được tăng cường, trong đó probiotics được coi là phương pháp có triển vọng trong việc hỗ trợ điều trị và giảm sự lệ thuộc vào kháng sinh [10]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy bên cạnh vai trò là lợi khuẩn cho đường tiêu hoá, probiotics còn có khả năng điều trị và dự phòng bệnh viêm nhiễm đường hô hấp ở trẻ em [11], [12]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, đã có nghiên cứu về tác dụng hỗ trợ điều trị triệu chứng của Probiotics với bệnh viêm đường hô hấp trên do RSV và cúm A. Các nghiên cứu cho thấy Probiotics có hiệu quả trong điều trị giảm các triệu chứng lâm sàng do virus này gây ra (xuất tiết mũi, ho, sốt, khò khè, …), giảm tải lượng virus rõ rệt so với nhóm đối chứng [13], [14]. Liệu Probiotics dạng xịt có tác dụng hỗ trợ điều trị giảm triệu chứng lâm sàng, giảm tải lượng virus, vi khuẩn trên đối tượng bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn hay không? Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 3 mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi từ 01 tháng tới 24 tháng tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2022-2024). 2. Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn. 3. Đánh giá tải lượng virus, vi khuẩn đồng nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của trẻ bị viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn trước và sau khi sử dụng Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị.
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở trẻ em 1.1.1. Một số khái niệm Viêm phế quản phổi là bệnh viêm các phế quản nhỏ, phế nang và tổ chức xung quanh phế nang rải rác hai phổi, làm rối loạn trao đổi khí, tắc nghẽn đường thở dễ gây suy hô hấp (SHH) và tử vong [15]. Viêm phế quản phổi là thuật ngữ dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi vì khi viêm phổi trẻ thường kèm theo viêm phế quản nhỏ. Điều này là do cấu trúc của lớp biểu mô phủ trên phế quản, phế nang của trẻ chưa được biệt hóa. Viêm phổi, thuật ngữ thường được dùng để chỉ sự viêm của nhu mô phổi (phần lớn thường là do vi khuẩn và virus) dẫn đến phế nang bị lấp đầy dịch hoặc mủ [16]. Viêm phổi mắc phải cộng đồng CAP (Community-acquired pneumonia) là viêm phổi do căn nguyên gây bệnh mắc phải tại cộng đồng, không phải trong bệnh viện. Viêm phổi bệnh viện là viêm phổi do căn nguyên gây bệnh mắc phải sau 48 giờ nhập viện [17]. Tình trạng đồng nhiễm được định nghĩa khi phân lập được ít nhất 1 tác nhân vi sinh trong máu hoặc dịch hô hấp thu thập trong vòng 48 giờ sau khi nhập viện. Bội nhiễm được định nghĩa khi phân lập được ít nhất 1 tác nhân vi sinh từ máu hoặc dịch hô hấp thu thập sau khi nhập viện 48 giờ [18]. 1.1.2. Tình hình mắc bệnh viêm phổi ở trẻ em Viêm phổi là một bệnh thường gặp ở trẻ em và là một nguyên nhân chính gây tử vong cho trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ sơ sinh, trẻ dưới 1 tuổi, trẻ bị suy dinh dưỡng. Theo WHO, năm 2019 có 740 180 trẻ dưới 5 tuổi tử vong vì viêm phổi, chiếm 14% nguyên nhân tử vong ở trẻ dưới 5 tuổi và 22% ở trẻ từ 1 đến 5 tuổi. Tỷ lệ tử vong cao hơn ở các nước Nam Á và châu Phi [16]. Ở các nước phát triển, tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi hàng năm được ước tính là 3,3/1.000 ở trẻ em dưới 5 tuổi và 1,45/1.000 ở trẻ từ 0 đến 16 tuổi; khoảng
4 một nửa số trẻ em dưới 5 tuổi bị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng phải nhập viện. Đối với các nước còn hạn chế nguồn lực y tế, tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi hàng năm ở trẻ em dưới 5 tuổi vào năm 2015 còn khá cao, ước tính khoảng 231/1.000 trẻ; với 50-80% trẻ em bị viêm phổi nặng phải nhập viện; tỷ lệ tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi dao động từ 0,3-15%, so với các nước có nền y tế phát triển là
5 Vi khuẩn không điển hình phổ biến nhất là vi khuẩn Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae), vi khuẩn Chlamydophila pneumonia (C. pneumoniae) và vi khuẩn Legionella pneumophila ( L. pneumophila) chiếm một tỷ lệ nhất định trong các nguyên nhân gây viêm phổi, đặc biệt ở nhóm trẻ lớn. Ngoài ra, các nguyên nhân khác như ký sinh trùng: trứng giun đũa gây hội chứng Loeffler, sán lá phổi …, nấm: Candida albicans, Pneumocystis jirovecii … ít gặp hơn. Viêm phổi không chỉ đơn thuần do một nguyên nhân mà có thể kết hợp các nguyên nhân khác nhau. Người bệnh có thể cùng nhiễm nhiều loại virus khác nhau hoặc đồng nhiễm virus với vi khuẩn, vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình [2], [22]. Theo nghiên cứu của Eui Jeong Rho và cộng sự trên 1023 bệnh nhân ở Hàn Quốc cho thấy tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn và virus ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng là 49,2%, phân lập được 65,7% tác nhân virus, 25,8% tác nhân vi khuẩn phân lập được qua nuôi cấy dịch hô hấp [23]. Các tác nhân gây bệnh này gây ra hiện tượng viêm ở phổi, làm tăng tiết dịch rỉ ứ đọng ở các phế nang làm giảm sự trao đổi oxy ở phế nang, phù nề đường thở gây tắc nghẽn và suy hô hấp. 1.1.4. Đặc điểm virus hợp bào hô hấp 1.1.4.1. Đặc điểm vi sinh vật học của virus hợp bào hô hấp Virus hợp bào hô hấp (RSV) thuộc họ Paramyxoviridae, dưới họ Pneumovirinae. Đặc điểm chung của họ Paramyxoviridae là: kích thước từ 150 - 700nm, ARN có trọng lượng phân tử từ 5 - 7.106 dalton, nucleocapsid cuộn nhỏ có đường kính từ 12 đến 18nm, sự hiện diện thường xuyên của một protein liên kết tế bào (gây ra các hợp bào), tính bền vững của kháng nguyên. Họ Paramyxoviridae được phân chia thành 3 giống: Paramyxovirus (virus á cúm và virus quai bị), Morbillivirus (virus sởi), Pneumovirus (RSV) [24]. RSV là một virus chứa ARN 1 sợi, hình cầu, có kích thước khoảng 65 - 300 nm, ngoài nucleocapsid cũng có vỏ bao ngoài, vỏ bao ngoài có vai trò
6 giải phóng virus ra ngoài theo phương thức nẩy chồi, sự khác biệt của RSV với các Paramyxoviridae thể hiện ở protein cấu trúc, RSV có 10 protein cấu trúc. Trên vỏ ngoài có hai Glycoprotein đặc hiệu khác nhau về hình dạng và kích thước được đặt tên là G và F. Glycoprotein G thực hiện chức năng bám của virus trên tế bào cảm thụ. Glycoprotein F thực hiện chức năng hòa màng vỏ virus với màng bào tương của tế bào cảm thụ giúp cho virus xâm nhập tế bào, ngoài ra còn có tác dụng kích thích sự hòa màng giữa các tế bào nhiễm RSV hậu quả tạo thành tế bào khổng lồ với nhiều nhân vì vậy virus này mới có tên là virus hợp bào hô hấp [24]. RSV được chia thành hai type chính A và B. Sự khác biệt về cấu trúc giữa hai type này chủ yếu ở glycoprotein G. RSV có tất cả các đặc tính của Paramyxoviridae, chỉ khác ở chỗ không gây ngưng kết hồng cầu và không gây hấp phụ hồng cầu, cũng như không có khả năng nhân lên trong phôi gà. RSV bị mất hoạt lực nhanh chóng ở pH 3,0. Hình 1.1. Cấu tạo của RSV Nguồn: theo Hall CB. [25]
7 1.1.4.2. Tình hình mắc viêm phổi do virus hợp bào hô hấp RSV thường gây ra các vụ dịch hàng năm trên toàn thế giới. Ở các nước khí hậu ôn đới, dịch xảy ra vào mùa đông trong vòng 4 đến 5 tháng. Trong các tháng còn lại, nhiễm trùng xảy ra rải rác. Ở vùng nhiệt đới, các mô hình dịch bệnh chưa rõ ràng. Tái nhiễm xảy ra với tỷ lệ 10 - 20% trong mỗi vụ dịch suốt thời thơ ấu, tần số thấp hơn ở người lớn. Tại các nơi có nguy cơ lây nhiễm cao, tiếp xúc trực tiếp nhiều như nhà trẻ, mẫu giáo, tỷ lệ nhiễm RSV gần như 100% đối với trẻ nhiễm lần đầu và 60 - 80% đã từng nhiễm RSV [26]. Nhiễm RSV xảy ra chủ yếu trong năm đầu đời của trẻ với hơn 50% trường hợp và hầu hết trẻ dưới 2 tuổi đã nhiễm RSV ít nhất một lần [26], [27]. Thời gian ủ bệnh từ khi tiếp xúc với RSV đến khi biểu hiện các triệu chứng đầu tiên là khoảng 4 ngày. Thời gian thải trừ virus rất thay đổi, có lẽ tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và tình trạng miễn dịch. Hầu hết trẻ bị bệnh đường hô hấp dưới thải virus trong 5 - 12 ngày sau khi nhập viện. Bài tiết virus có thể trong 3 tuần hoặc lâu hơn. Virus thường lây lan từ trẻ này tới trẻ khác qua tay của người chăm sóc hoặc do hít phải khi tiếp xúc [26]. Năm 2019, ước tính trên toàn cầu có 33,0 triệu ca nhiễm trùng đường hô hấp dưới cấp tính liên quan đến RSV, 3,6 triệu ca phải nhập viện, 26.300 ca tử vong trong bệnh viện (15.100-49.100) và 101.400 ca tử vong chung do RSV (84.500-125.200) ở trẻ em từ 0-60 tháng tuổi. Ở trẻ từ 0-6 tháng tuổi, ước tính có 6,6 triệu ca nhiễm trùng đường hô hấp dưới cấp tính liên quan đến RSV (4,6-9,7 triệu), 1,4 triệu ca nhập viện, 13.300 ca tử vong trong bệnh viện (6.800-28.100) và 45.700 ca tử vong chung do RSV (38.400-55.900). 2,0% số ca tử vong ở trẻ em từ 0-60 tháng tuổi (UR 1,6-2,4) và 3,6% số ca tử vong ở trẻ em từ 28 ngày đến 6 tháng (3,0-4,4) là do RSV. Hơn 95% các đợt nhiễm trùng đường hô hấp dưới cấp tính liên quan đến RSV và hơn 97% số ca tử vong do RSV ở mọi nhóm tuổi đều xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và