Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tác nhân gây bệnh và kết quả điều trị bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:176

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tác nhân gây bệnh và kết quả điều trị bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2017 đến 2023; Xác định một số đặc điểm bộ gen, gen kháng thuốc kháng sinh, gen chứa độc lực của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei gây bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2017 đến 2023; Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2017 đến 2023.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tác nhân gây bệnh và kết quả điều trị bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG - CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- LÊ THỊ YÊN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TÁC NHÂN GÂY BỆNH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH WHITMORE Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2025
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG - CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- LÊ THỊ YÊN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TÁC NHÂN GÂY BỆNH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH WHITMORE Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số : 9720109 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. GS.TS. TRẦN THANH DƯƠNG 2. TS.BS. NGUYỄN VĂN LÂM HÀ NỘI - 2025
LỜI CAM ĐOAN Tên tôi là Lê Thị Yên, nghiên cứu sinh khóa 14 của Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương, chuyên ngành Truyền nhiễm xin cam đoan: Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của GS.TS. Trần Thanh Dương và TS.BS. Nguyễn Văn Lâm. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của Hội đồng đạo đức và cơ sở nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 03 tháng 03 năm 2025 Người viết cam đoan Lê Thị Yên
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu của Thầy cô, cơ quan, gia đình và các bạn bè, đồng nghiệp. Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Trần Thanh Dương, Viện trưởng Viện Dinh dưỡng Quốc Gia và TS.BS. Nguyễn Văn Lâm, Giám đốc Trung tâm Bệnh nhiệt đới, Bệnh viện Nhi Trung ương, hai Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho tôi kiến thức, kinh nghiệm chuyên môn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ và Thầy Cô trong các hội đồng từ khi thực hiện nghiên cứu cho đến nay đã quan tâm và dành cho tôi những ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn: - PGS.TS. Trần Minh Điển, Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. - PGS.TS. Cao Bá Lợi, các Thầy Cô, Phòng Khoa học và đào tạo, Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương, đã tổ chức và tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong thời gian học tập. - Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp Trung tâm Bệnh nhiệt đới, Bệnh viện Nhi Trung ương, nơi tôi công tác và học tập đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. - Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Vi sinh, Phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án, Thư viện và các khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Những Bệnh nhi và người nhà Bệnh nhi, đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và cung cấp số liệu để tôi hoàn thành luận án. Cuối cùng, con xin cảm ơn Bố, Mẹ đã sinh dưỡng và là nguồn động viên to lớn cổ vũ con học tập, phấn đấu. Cảm ơn chồng và hai con trai thân yêu cùng các thành viên trong hai gia đình đã động viên, giúp đỡ và là chỗ dựa vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội, ngày 03 tháng 03 năm 2025 Tác giả Lê Thị Yên
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AMC Amoxicillin-clavunalic BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu trung tính BN Bệnh nhân BYT Bộ Y tế CAR Carbapenem CAZ Ceftazidim CDC Centers for Disease Control and Trung tâm kiểm soát và Prevention phòng chống dịch bệnh CĐHA Chẩn đoán hình ảnh CLS Cận lâm sàng CRP C-reactive protein Protein C phản ứng CTM Công thức máu DIC Disseminated Intravascular Hội chứng đông máu rải Coagulation rác nội mạch DNA Deoxyribonucleic Acid G6PD Glucose-6-Phosphate Men G6PD Dehydrogenase IPM Imipenem KS Kháng sinh KSĐ Kháng sinh đồ LPS Lipopolysaccharide LS Lâm sàng MEM Meropenem
Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt MLST Multilocus Sequence typing Phân loại trình tự đa ổ NK Nhiễm khuẩn NKH Nhiễm khuẩn huyết NST Nhiễm sắc thể PBP Penicillin Binding Protein Protein liên kết penicillin PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase RNA Ribonucleic Acid RV Ra viện SMX Sulfamethoxazole ST Sequence Type Kiểu trình tự gen SXT Trimethoprim-sulfamethoxazole TMP Trimethoprim TS Tiền sử TT Trung tâm TV Tử vong VK Vi khuẩn WGS Whole genome sequencing Giải trình tự toàn bộ bộ gen
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 1.1. Đại cương bệnh Whitmore ..................................................................... 3 1.1.1. Lịch sử phát hiện bệnh Whitmore ................................................... 3 1.1.2. Dịch tễ học ...................................................................................... 5 1.1.3. Một số nghiên cứu về bệnh Whitmore ............................................ 8 1.2. Đặc điểm vi khuẩn Burkholderia pseudomallei gây bệnh Whitmore.. 11 1.2.1. Đặc điểm hình thái của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ...... 11 1.2.2. Cơ chế gây bệnh Whitmore của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei 13 1.2.3. Đặc điểm kiểu gen Burkholderia pseudomallei ............................ 16 1.2.4. Yếu tố độc lực của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ............. 18 1.2.5. Tính kháng kháng sinh của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei 19 1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán bệnh Whitmore ........... 20 1.3.1. Diễn biến lâm sàng ........................................................................ 20 1.3.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh Whitmore .............................................. 24 1.3.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 26 1.3.4. Chẩn đoán bệnh Whitmore ........................................................... 28 1.3.5. Chẩn đoán phân biệt ...................................................................... 29 1.4. Điều trị bệnh Whitmore ....................................................................... 29 1.4.1. Nguyên tắc điều trị ........................................................................ 30 1.4.2. Điều trị kháng sinh đặc hiệu ......................................................... 30 1.4.3. Điều trị hỗ trợ ................................................................................ 33 1.4.4. Theo dõi điều trị ............................................................................ 34 1.4.5. Phòng bệnh .................................................................................... 35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 36 2.1. Mục tiêu 1 ............................................................................................ 36 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 36 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 37 2.1.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 37 2.1.4. Phương pháp nghiên cứu............................................................... 37
2.2. Mục tiêu 2 ............................................................................................ 41 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 41 2.2.2. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 41 2.2.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 42 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu............................................................... 42 2.3. Mục tiêu 3 ............................................................................................ 43 2.3.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 43 2.3.2. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 43 2.3.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 43 2.3.4. Phương pháp nghiên cứu............................................................... 43 2.4. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ............................................... 45 2.4.1. Kỹ thuật thăm khám lâm sàng bệnh nhi ....................................... 45 2.4.2. Xác định các chỉ số huyết học ...................................................... 46 2.4.3. Xác định các chỉ số sinh hóa ........................................................ 46 2.4.4. Chẩn đoán hình ảnh ...................................................................... 46 2.4.5. Kỹ thuật cấy máu bằng máy cấy máu tự động ............................. 47 2.4.6. Kỹ thuật kháng sinh đồ khoanh giấy khuếch tán .......................... 51 2.4.7. Kỹ thuật lưu mẫu, bảo quản và đóng gói, vận chuyển mẫu .............. 56 2.4.8. Quy trình phân tích, giải trình tự toàn bộ bộ gen của vi khuẩn .... 57 2.5. Quy trình thu thập số liệu và hạn chế sai số ........................................ 61 2.5.1. Quy trình thu thập số liệu nghiên cứu ........................................... 61 2.5.2. Sai số và hạn chế sai số trong nghiên cứu .................................... 61 2.5.3. Quản lý và phân tích số liệu .......................................................... 61 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................... 62 2.7. Sơ đồ nghiên cứu.................................................................................. 63 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 64 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017 đến năm 2023 .............................................. 64 3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ......................................... 64 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhi Whitmore ........................................ 67 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhi Whitmore ................................. 72
3.2. Đặc điểm chung của bộ gen, gen kháng thuốc, gen độc lực của vi khuẩn B. pseudomallei gây bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017 đến năm 2023 ..................................................... 77 3.2.1. Đặc điểm các các chủng vi khuẩn B. pseudomallei trong nghiên cứu.. 77 3.2.2. Đặc điểm chung bộ gen của các chủng vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ................................................................................. 80 3.2.3. Đặc điểm phân bố kiểu gen (ST) của các chủng vi khuẩn ............ 81 3.2.4. Các gen kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei................................................................................... 84 3.2.5. Kết quả đột biến điểm trên gen PenA ........................................... 86 3.2.6. Gen có chứa yếu tố độc lực của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ................................................................................. 87 3.2.7. Mối liên quan giữa kháng sinh đồ và các gen kháng thuốc kháng sinh .................................................................................... 89 3.3. Kết quả điều trị bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017 đến năm 2023....................................................................................... 93 3.3.1. Kháng sinh chỉ định ban đầu ......................................................... 93 3.3.2. Thời gian nằm viện điều trị trung bình (ngày) .............................. 94 3.3.3. Can thiệp ngoại khoa..................................................................... 95 3.3.4. Bệnh nhi có tình trạng tái phát, mạn tính ...................................... 96 3.3.5. Diễn biến sốc nhiễm khuẩn trong bệnh nhi Whitmore ................. 96 3.3.6. Kết quả điều trị bệnh nhi Whitmore ............................................. 97 3.3.7. Một số đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi Whitmore tử vong, nặng xin về ..................................... 98 Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 100 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017 đến năm 2023 ............................................ 100 4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ....................................... 100 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhi Whitmore ..................................... 102 4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhi Whitmore ............................... 106
4.2. Đặc điểm chung của bộ gen, gen kháng thuốc, gen có chứa độc lực của vi khuẩn B. pseudomallei gây bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017 đến năm 2023 ................................................... 112 4.2.1. Đặc điểm các chủng B. pseudomallei trong nghiên cứu ............. 112 4.2.2. Đặc điểm phân bố kiểu gen (ST) của các chủng vi khuẩn .......... 113 4.2.3. Các gen kháng kháng sinh của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ............................................................................... 116 4.2.4. Gen có chứa độc lực của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei . 119 4.3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017 đến năm 2023.............................................................. 122 4.3.1. Kháng sinh chỉ định ban đầu ....................................................... 122 4.3.2. Thời gian nằm viện điều trị trung bình (ngày) ............................ 123 4.3.3. Can thiệp ngoại khoa................................................................... 124 4.3.4. Bệnh nhân có tình trạng tái phát, mạn tính ................................. 124 4.3.5. Diễn biến sốc nhiễm khuẩn trong bệnh nhi Whitmore ............... 125 4.3.6. Kết quả điều trị bệnh nhi Whitmore ........................................... 125 4.3.7. Một số đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi Whitmore tử vong, nặng xin về ................................... 126 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 130 KẾT LUẬN .................................................................................................. 131 KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................... 133 TÍNH KHOA HỌC, TÍNH MỚI DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Tóm tắt biểu hiện lâm sàng của bệnh Whitmore ....................... 22 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhi theo nhóm tuổi .............................................. 64 Bảng 3.2: Lý do vào viện của bệnh nhi Whitmore .................................... 67 Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhi theo khoa nhập viện ban đầu ........................ 68 Bảng 3.4: Đặc điểm chung sốc nhiễm khuẩn trong bệnh nhi Whitmore .... 71 Bảng 3.5: Đặc điểm sốc nhiễm khuẩn trong bệnh nhi Whitmore ............... 71 Bảng 3.6: Số lượng bạch cầu toàn phần, tỷ lệ phần trăm bạch cầu trung tính và Lympho trong công thức máu ............................................... 72 Bảng 3.7: Tình trạng thiếu máu .................................................................. 73 Bảng 3.8: Số lượng tiểu cầu ....................................................................... 73 Bảng 3.9: Kết quả xét nghiệm định lượng CRP ......................................... 74 Bảng 3.10: Số mẫu bệnh phẩm ở mỗi ca bệnh nuôi cấy phân lập được vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ............................................. 74 Bảng 3.11: Loại mẫu bệnh phẩm nuôi cấy phân lập được vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ....................................................... 75 Bảng 3.12: Kháng sinh đồ của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ........... 76 Bảng 3.13: Đặc điểm các chủng Burkholderia pseudomallei ở bệnh nhi trong nghiên cứu ................................................................................... 77 Bảng 3.14: Kiểu gen (ST) của các chủng vi khuẩn Burkholderia pseudomallei ............................................................................... 81 Bảng 3.15: Kiểu gen (ST) của các chủng phân lập từ cùng một bệnh nhi .... 83 Bảng 3.16: Gen kháng thuốc kháng sinh và các loại kháng sinh kháng ....... 84 Bảng 3.17: Tỷ lệ mang gen kháng thuốc kháng sinh của các chủng Burkholderia pseudomallei ......................................................... 85 Bảng 3.18: Đột biến điểm trên gen PenA của các chủng nghiên cứu ........... 86 Bảng 3.19: Các yếu tố độc lực chọn lọc của Burkholderia pseudomallei .... 87
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa kháng sinh đồ với gen PenA ....................... 89 Bảng 3.21: Mối liên quan giữa kháng sinh đồ với gen BpsOmp38 .............. 90 Bảng 3.22: Mối liên quan giữa kháng sinh đồ với gen OXA-59 .................. 91 Bảng 3.23: Mối liên quan giữa kháng sinh đồ với gen OXA-57 .................. 92 Bảng 3.24: So sánh hai nhóm khỏi bệnh và nhóm tử vong, nặng xin về với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .................................... 98 Bảng 3.25: So sánh hai nhóm khỏi bệnh và nhóm tử vong, nặng xin về với kháng sinh đồ .............................................................................. 99
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Các mốc quan trọng trong lịch sử bệnh Melioidosis ................... 4 Hình 1.2: Bản đồ sự phân bố toàn cầu của Burkholderia pseudomallei ..... 6 Hình 1.3. Kiểu hình thái của Burkholderia pseudomallei ......................... 13 Hình 1.4: Cơ chế sinh bệnh học của Burkholderia pseudomallei ............. 14 Hình 1.5. Sơ đồ vòng tròn nhiễm sắc thể lớn và nhỏ của bộ gen Burkholderia pseudomallei K96243 .......................................... 16 Hình 1.6: Biểu hiện lâm sàng của bệnh Whitmore .................................... 24 Hình 2.1: Quy trình phân lập vi khuẩn Burkholderia pseudomallei từ mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân trên máy Vitek 2 .............................. 50 Hình 2.2. Chuẩn bị huyền dịch vi khuẩn ................................................... 52 Hình 2.3. Dàn đều vi khuẩn trên mặt thạch ............................................... 53 Hình 2.4. Đặt các khoanh giấy kháng sinh lên mặt thạch ......................... 54 Hình 2.5. Đo đường kính vùng ức chế hoàn toàn ...................................... 55 Hình 2.6. Tổng quan quy trình phân tích dữ liệu ....................................... 58 Hình 2.7. Quy trình phân tích toàn bộ trình tự bộ gen vi khuẩn ................ 60 Hình 2.8: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ........................................................... 63 Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhi theo giới tính ...................................................... 65 Hình 3.2: Số bệnh nhi theo tỉnh thành ....................................................... 65 Hình 3.3: Phân bố số bệnh nhi theo tháng vào viện .................................. 66 Hình 3.4: Bệnh lý nền ................................................................................ 66 Hình 3.5: Thời gian diễn biến bệnh đến khi vào viện ................................ 68 Hình 3.6: Biểu hiện theo bệnh lâm sàng .................................................... 69 Hình 3.7. Biểu hiện lâm sàng viêm góc hàm .............................................. 70 Hình 3.8: Tỷ lệ bệnh nhân nhi có sốc nhiễm khuẩn trong bệnh Whitmore .... 70 Hình 3.9: Trình tự bộ gen nhiễm sắc thể số 1 và nhiễm sắc thể số 2 của Burkholderia pseudomallei ....................................................... 80
Hình 3.10: Trình tự toàn bộ bộ gen của Burkholderia pseudomallei ........... 80 Hình 3.11: Sự phân bố kiểu gen (ST) của 37 chủng vi khuẩn Burkholderia pseudomallei nghiên cứu ..................................... 82 Hình 3.12: Kháng sinh chỉ định ban đầu theo kinh nghiệm ......................... 93 Hình 3.13: Thời gian nằm viện .................................................................... 94 Hình 3.14: Loại can thiệp ngoại khoa ........................................................... 95 Hình 3.15: Tình trạng tái phát, mạn tính....................................................... 96 Hình 3.16: Diễn biến sốc nhiễm khuẩn......................................................... 96 Hình 3.17: Kết quả điều trị ........................................................................... 97
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Melioidosis còn gọi là bệnh Whitmore là một căn bệnh ở người (và động vật) do nhiễm trực khuẩn gram âm Burkholderia pseudomallei (B. pseudomallei), vi khuẩn này tồn tại trong môi trường tự nhiên (được tìm thấy trong đất và nước bẩn). Bệnh được mô tả lần đầu tiên bởi Whitmore và Krishnaswami vào năm 1911 [1]. Là bệnh nhiễm khuẩn lưu hành chủ yếu ở các nước có khí hậu nhiệt đới, đặc biệt là Đông Nam Á và phía Bắc Úc. Đường lây truyền chủ yếu qua da bị tổn thương, tuy nhiên theo đường hô hấp và tiêu hóa cũng được đề cập. Biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết [2]. Whitmore ở người lớn được coi là một bệnh cơ hội vì hay gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch hoặc có bệnh lý nền như đái tháo đường, suy thận mạn tính và bệnh phổi. Tuy nhiên, Whitmore ở trẻ em thường ít thấy có bệnh lý nền. Bệnh Whitmore ở người xảy ra ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất xảy ra ở người lớn trong độ tuổi từ 40 đến 60 tuổi [3]. Ở trẻ em, bệnh Whitmore không phổ biến với tỷ lệ 5-15% trong số bệnh Whitmore [4]. Tại Việt nam, một nghiên cứu [5] tỷ lệ này là 10% trong số bệnh Whitmore. Biểu hiện lâm sàng viêm tuyến mang tai hoặc nhiễm khuẩn da, trong khi đó ở người lớn bệnh Whitmore thường biểu hiện viêm phổi. Các triệu chứng ở trẻ em biểu hiện phổ biến khác với người lớn [6], vì vậy thời gian để chẩn đoán bệnh có thể kéo dài và khó khăn do biểu hiện lâm sàng đa dạng, có thể từ nhiễm khuẩn khu trú như viêm da, áp xe khu trú đến nhiễm khuẩn huyết toàn thân. Gánh nặng bệnh tật toàn cầu hàng năm của bệnh Whitmore ước tính là khoảng 165 000 ca, trong đó có 89 000 ca tử vong [7]. Tỷ lệ tử vong từ 10- 50%, ngay cả khi được điều trị thích hợp, tỷ lệ này có thể được ước tính thấp do chẩn đoán sai [8]. Tại Việt Nam tỷ lệ tử vong là 42,5% [9]. Tỷ lệ tử vong ở
2 trẻ em Phía Bắc châu Úc là 7% [10]. Tuy nhiên, ở vùng Queensland ở Úc là 50% [11], nguyên nhân của điều này được giải thích một phần có thể là do chẩn đoán muộn. Nghiên cứu của Chandna [12] tại Campuchia là 11,5% và nguyên nhân tử vong là viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết. Các nghiên cứu trên thế giới quan tâm đặc biệt tới bệnh Whitmore, trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ phân loại B. pseudomallei là tác nhân sinh học chọn lọc cấp 1 vào năm 2012. Việc phân tích toàn bộ trình tự bộ gen cung cấp cái nhìn tổng quan về phát sinh chủng loài, tính đa dạng của vi khuẩn cũng như xác định rõ hơn cơ sở di truyền của các gen kháng thuốc, yếu tố độc lực và gen đột biến khác nhau của các chủng gây bệnh. Tuy nhiên, phần lớn trình tự bộ gen của B. pseudomallei là từ các chủng phân lập ở miền Bắc Úc và Thái Lan [13]. Với đặc điểm lâm sàng đa dạng, có sự khác biệt biểu hiện bệnh lâm sàng giữa người lớn và trẻ em, tỷ lệ tử vong cao ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do B. pseudomallei. Ceftazidim và Carbapenem là những kháng sinh hàng đầu trong điều trị, tuy nhiên đã có báo cáo về trường hợp vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh. Với tính cấp thiết cần nghiên cứu nhiễm khuẩn huyết và để nâng cao hiệu quả của việc chẩn đoán và điều trị bệnh Whitmore ở trẻ em chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tác nhân gây bệnh và kết quả điều trị bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với ba mục tiêu nghiên cứu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2017 đến 2023. 2. Xác định một số đặc điểm bộ gen, gen kháng thuốc kháng sinh, gen chứa độc lực của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei gây bệnh Whitmore ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2017 đến 2023. 3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhi Whitmore tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2017 đến 2023.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương bệnh Whitmore 1.1.1. Lịch sử phát hiện bệnh Whitmore Bệnh Melioidosis được A. Whitmore và cộng sự của ông Krishnaswami, mô tả lần đầu tiên năm 1911 như một bệnh giống như bệnh sổ mũi ngựa trong những bệnh nhân tiêm chích ma tuý ở Rangoon (Myanmar) [2]. Năm 1912, khi theo dõi những trường hợp bệnh tương tự, ông đã phân lập được một trực khuẩn Gram âm giống với trực khuẩn gây bệnh sổ mũi ngựa, Bacillus mallei, từ máu của những xác chết. Những mô tả chi tiết của Whitmore về 38 ca bệnh đã chứng minh rằng hầu hết trong số đó là những người tiêm chích ma tuý và bị chết do nhiễm khuẩn huyết với những ổ áp xe ở nhiều cơ quan. Nhờ đó, bệnh được biết với tên gọi “bệnh Whitmore” hoặc “nhiễm khuẩn huyết ở những người tiêm chích ma tuý”. Năm 1917, A.T. Stanton và W. Fletcher bắt đầu nghiên cứu một vụ dịch bệnh ở động vật, họ đã xác định vi khuẩn gây bệnh là B. pseudomallei. Năm 1918, khi theo dõi dịch bệnh ở động vật hoang dại, chủ yếu là loài gặm nhấm, A. Stanton đã kết luận bệnh này có khả năng truyền từ động vật sang người. Năm 1921, tại Hội nghị lần thứ IV của Hội Y học Nhiệt đới (vùng Viễn Đông) ở Batavia, A.T. Stanton và W. Fletcher đã tổng kết các sự kiện trên và đề nghị bệnh mới phát hiện gọi là “bệnh nhiễm khuẩn Whitmore”. Bệnh này sau đó được các tác giả này đặt tên là Melioidosis, được đặt theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là “một tình trạng giống như bệnh sổ mũi ngựa – pseudomallei”. Kể từ khi sinh vật gây bệnh lần đầu tiên được xác định, nó đã được đổi tên nhiều lần là: Bacterium (hoặc Bacillus) whitmori, Malleomyces pseudomallei, Loefflerella pseudomallei, Pfeifferella whitmori, Pseudomonas pseudomallei, và cuối cùng, nó được đặt tên chính thức là Burkholderia pseudomallei vào năm 1992 [2].
4 Hình 1.1. Các mốc quan trọng trong lịch sử bệnh Melioidosis [2]
5 Hầu hết các trường hợp bệnh Whitmore được báo cáo xảy ra ở Đông Nam Á và miền Bắc Úc. Tuy nhiên, vùng lưu hành ngày càng mở rộng, với các ca bệnh ngày càng tăng được báo cáo ở Thái Bình Dương, Nam Á, Châu Phi và Châu Mỹ [14], [15]. Người ta dự đoán tỷ lệ mắc bệnh Whitmore sẽ gia tăng ở một số vùng do biến đổi khí hậu. Như việc xuất hiện lưu hành bệnh ở miền Nam Hoa Kỳ và ở Đông Nam Queensland, Úc gần đây đã được báo cáo, là do trong những năm rất ẩm ướt liên tiếp gắn liền với giai đoạn thay đổi khí hậu của hiện tượng La Niña, El Niño [16]. 1.1.2. Dịch tễ học Nhiễm khuẩn B. pseudomallei ở người hoặc động vật là do vật chủ tiếp xúc với vi khuẩn trong đất hoặc nước. Nhiễm khuẩn xảy ra qua tiếp xúc qua da, hít phải hoặc nuốt phải [17]. Dữ liệu về dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ca bệnh cao hơn ở nơi có hiện tượng thời tiết khắc nghiệt với gió và mưa nhiều (hít thở) và ở những vùng có nguồn cung cấp nước không có clo (uống nước). Mức độ huyết thanh dương tính cao được thấy ở đông Bắc Thái Lan, với tỷ lệ huyết thanh dương tính lên tới 50% ở trẻ nhỏ [18], cũng có thể phản ánh việc nuốt phải B. pseudomallei. Tuy nhiên tỷ lệ sinh kháng thể phơi nhiễm phát sinh từ các con đường lây nhiễm khác nhau vẫn chưa được biết. Tỷ lệ huyết thanh dương tính của người Thái trái ngược hoàn toàn với mức độ huyết thanh dương tính thấp được thấy ở miền Bắc Úc [19] mặc dù tương tự tỷ lệ mắc bệnh Whitmore. Liệu việc tiếp xúc thường xuyên với B. pseudomallei ở các vùng lưu hành bệnh có mang lại bất kỳ khả năng miễn dịch nào và bảo vệ khỏi bệnh lâm sàng nặng hay không vẫn chưa được biết rõ. Các nghiên cứu huyết thanh học chứng minh rằng hầu hết các trường hợp nhiễm B. pseudomallei không có triệu chứng và tỷ lệ phát triển nhiễm khuẩn tiềm ẩn không được biết đến. Khả năng phát triển bệnh Whitmore do sự kích hoạt của B. pseudomallei từ giai đoạn tiềm ẩn đã được công nhận.
6 Một nghiên cứu [20] hồi cứu kéo dài 30 năm bệnh Whitmore, có 29 ca (3%) trong số 1 148 ca nuôi cấy, bệnh nhân Whitmore được xác nhận được coi là kích hoạt bệnh từ nhiễm khuẩn tiềm ẩn. Whitmore lưu hành chủ yếu ở Đông Nam Á và miền Bắc Úc, nơi B. pseudomallei thường được tìm thấy trong môi trường. Tuy nhiên, bệnh Whitmore hiện nay được coi là đặc trưng ở nhiều nước nhiệt đới trên toàn thế giới. Phân lập B. pseudomallei từ cả mẫu lâm sàng và mẫu môi trường mang lại kết quả bằng chứng về sự lưu hành của bệnh Whitmore. Tuy nhiên, việc chẩn đoán sự hiện diện của B. pseudomallei trong một quốc gia có cơ sở vật chất vi sinh còn hạn chế đang gặp nhiều thách thức. Dựa trên bằng chứng từ năm 2015 [14], Whitmore được coi là bệnh đặc trưng ở ít nhất 48 quốc gia trải dài khắp Đông Nam và Nam Á, Úc, các quốc đảo Thái Bình Dương và Ấn Độ Dương, châu Phi cận Sahara, trung và nam Mỹ và vùng Caribe. Hình 1.2: Bản đồ sự phân bố toàn cầu của B. pseudomallei [21] Màu xanh lá cây thể hiện sự không có B. pseudomallei và màu đỏ thể hiện sự hiện diện của B. pseudomallei. (Bằng chứng đồng thuận thu thập được từ tháng 1 năm 1910 đến tháng 9 năm 2022).