Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:170

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm" được hoàn thành với mục tiêu nhằm khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa đến nặng tại Bệnh viện Bạch Mai; Xác định nồng độ IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12 và kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ----------------------------------------- NGUYỄN NGỌC OANH Nghiªn cøU MéT Sè CYTOKINE, NåNG §é KÏM HUYÕT THANH ë BÖNH NH¢N TRøNG C¸ TH¤NG TH¦êNG MøC §é VõA Vµ NÆNG §¦îC §IÒU TRÞ B»NG ISOTRETINOIN KÕT HîP KÏM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ----------------------------------------- NGUYỄN NGỌC OANH Nghiªn cøU MéT Sè CYTOKINE, NåNG §é KÏM HUYÕT THANH ë BÖNH NH¢N TRøNG C¸ TH¤NG TH¦êNG MøC §é VõA Vµ NÆNG §¦îC §IÒU TRÞ B»NG ISOTRETINOIN KÕT HîP KÏM Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS. BÙI THỊ VÂN 2. TS. PHẠM THỊ MINH PHƯƠNG HÀ NỘI – 2024
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. BÙI THỊ VÂN và TS. PHẠM THỊ MINH PHƯƠNG. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác đã được công bố. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 07 tháng 07 năm 2024 Tác giả Nguyễn Ngọc Oanh
LỜI CẢM ƠN Trước hết tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến hai Cô hướng dẫn khoa học: TS. Bùi Thị Vân, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, Viện NCKHYDLS 108 và TS. Phạm Thị Minh Phương, Trưởng khoa Khám bệnh, BV Da liễu TƯ, là những người đã định hướng, động viên và truyền dạy cho tôi kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, Viện NCKHYDLS 108 cùng các thầy cô trong hội đồng đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành tới: Ban Giám đốc, Phòng Huấn luyện đào tạo, Bộ môn Da liễu, Viện Nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và hoàn thành khóa luận. Đảng ủy, Ban Giám đốc, Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai đã cho phép tôi được làm nghiên cứu sinh tại Viện NCKHYDLS 108, cùng toàn thể đồng nghiệp tại khoa Da liễu, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn động viên, hỗ trợ tôi trong công tác chuyên môn và nghiên cứu. Các quý anh chị đồng nghiệp tại khoa Vi sinh, khoa Hóa Sinh, Trung tâm Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai cũng như tại Bộ môn Miễn dịch, Học viện Quân y và khoa Sinh hóa, Viện 69 đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện đủ các nội dung trong luận án. Tôi chân thành biết ơn các bệnh nhân trứng cá thông thường đã chấp thuận tham gia nghiên cứu để tôi thực hiện được luận án này. Cuối cùng, tôi muốn trân trọng cảm ơn gia đình và những người bạn trân quý của tôi đã luôn đồng hành, động viên và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện thành công luận án này. Hà Nội, ngày tháng năm 2024 NGUYỄN NGỌC OANH
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3 1.1. Tổng quan về bệnh trứng cá thông thường ............................................ 3 1.1.1. Sinh bệnh học trứng cá thông thường ............................................. 3 1.1.2. Đặc điểm lâm sàng và phân loại mức độ bệnh trứng cá thông thường........................................................................................................ 7 1.1.3. Yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá thông thường.......................... 9 1.1.4. Điều trị bệnh trứng cá thông thường ............................................ 12 1.2. Vai trò của IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12 và kẽm trong bệnh trứng cá thông thường ............................................................................................... 16 1.2.1. Vai trò của IL-1α, IL-1β, IL-8 và IL-12 trong bệnh trứng cá thông thường ...................................................................................................... 16 1.2.2. Vai trò của kẽm trong bệnh trứng cá thông thường ...................... 19 1.3. Isotretinoin trong điều trị bệnh trứng cá thông thường........................ 25 1.4. Nghiên cứu về các cytokine (IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12), kẽm huyết thanh và isotretinoin trong bệnh trứng cá thông thường............................. 27 1.4.1. Trên thế giới .................................................................................. 27 1.4.2. Tại Việt Nam ................................................................................. 29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 33 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 33 2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán.................................................................... 33 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh ................................................................... 34 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 34 2.2. Vật liệu nghiên cứu .............................................................................. 35 2.2.1. Thuốc............................................................................................. 35 2.2.2. Thiết bị, vật tư xét nghiệm: ........................................................... 36
2.2.3. Hồ sơ nghiên cứu .......................................................................... 38 2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 38 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 39 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 39 2.3.3. Các bước tiến hành ........................................................................ 40 2.3.4. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu ...................................... 42 2.3.5. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ............................................ 47 2.3.6. Cách đánh giá kết quả điều trị....................................................... 50 2.3.7. Xử lý số liệu .................................................................................. 52 2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................ 53 2.5. Khống chế sai số trong nghiên cứu ...................................................... 53 2.5. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 54 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 56 3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa đến nặng ...................................................................... 56 3.1.1. Một số yếu tố liên quan của bệnh trứng cá thông thường............. 56 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường .......................... 59 3.1.3. Một số yếu tố liên quan đến mức độ bệnh trứng cá thông thường 62 3.2. Nồng độ các cytokine (IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12) và kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng, so sánh trước – sau điều trị .................................................................................................... 63 3.2.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................................................... 63 3.2.2. Kết quả định lượng các cytokine huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường trước và sau điều trị...................................................... 64 3.2.3. Kết quả định lượng kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường trước và sau điều trị .......................................................... 72
3.3. Hiệu quả điều trị trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp kẽm đường uống ......................................................... 74 3.3.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng ... 74 3.3.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu .......................................... 75 3.3.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng ............................................ 80 3.3.4. So sánh kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng... 84 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 90 4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa đến nặng ...................................................................... 90 4.1.1. Một số yếu tố liên quan của bệnh trứng cá thông thường............. 90 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh trứng cá thông thường .................... 94 4.2. Nồng độ các cytokine (IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12) và kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng, so sánh trước – sau điều trị .................................................................................................... 97 4.2.1. Nồng độ các cytokine huyết thanh trước và sau điều trị............... 97 4.2.2. Nồng độ kẽm huyết thanh trước và sau điều trị .......................... 105 4.3. Hiệu quả điều trị trứng cá mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp kẽm đường uống ................................................................................ 109 4.3.1. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu (isotretinoin + kẽm) ....... 109 4.3.2. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng (isotretinoin đơn thuần) ... 114 4.3.3. So sánh kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng ..................................................................................................... 115 KẾT LUẬN .................................................................................................. 120 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 121 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AAS Atomic absorption spectroscopy/ Quang phổ hấp thụ nguyên tử ACTH Adrenocorticotropic hormone/ Hormone kích thích vỏ thượng thận ALT Alanine amino tranferase AMPs Antimicrobial peptides/ Peptide kháng khuẩn AP-1 Activator protein 1/ Protein hoạt hóa 1 AST Aspartate transaminase BC Bạch cầu BN Bệnh nhân BPO Benzoyl peroxide C. acnes Cutibacterium acnes CC Công cụ CD40 Cluster of Differentiation 40 CRP C-reactive protein/ Protein C phản ứng cs cộng sự DLQI Dermatology Life Quality Index/ Chỉ số đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh da liễu DHEAS Dehydroepiandrosterone sulphate DHT Dihydrotestosteron/ Hormone sinh dục nam DNA Acid deoxyribonucleic ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay/ Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme FCMIA Fluorescence covalent microbead immunosorbent assay/ Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt đánh dấu huỳnh quang FDA Food and drug administration/ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FSH Follitropin
GAGS Global acne grading system/ Hệ thống phân độ bệnh trứng cá toàn cầu GEE Generalized Estimating Equation/ Phương trình ước tính tổng quát/ Mô hình hồi quy GEE GH Growth Hormone/ Hormone tăng trưởng GnRH Gonadotropin-releasing hormone/ Hormone giải phóng gonadotropin HC Hồng cầu HCl Acid clohidric HNO3 Acid nitric HSSV Học sinh sinh viên ICAM-1 Intercell adhesion molecule 1/ Phân tử bám dính nội bào 1 IFN Interferon IG Immunoglobulin/ Kháng thể IGF-1 Insulin-like growth factor-1/ Yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 IL Interleukin IL-1α Interleukin 1 alpha IL-1β Interleukin 1 beta inflammasome Thể gây viêm IPL Intense pulsed light/ Ánh sáng xung cường độ cao ISO Isotretinoin KDTD Kinh doanh tự do LFA-3 Lymphocyte function associated antigen 3/ Kháng nguyên 3 liên quan đến chức năng bạch cầu người LH Lutropin LOD Limit of detection/ Dưới giới hạn phát hiện MMPs Metallicoproteinase matrix/ Enzyme thủy phân protein cấu trúc mRNA Messenger ribonucleic acid/ RNA thông tin
MT Metallothionein/ Protein liên kết với kim loại M. tuberculosis Mycobacterium tuberculosis/ Vi khuẩn lao NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NC Nghiên cứu NĐC Nhóm đối chứng NF-κB Nuclear Factor-kappa B/ Yếu tố nhân κB NK Natural killer/ Tế bào tiêu diệt tự nhiên NNC Nhóm nghiên cứu NNK Nhóm người khỏe Nồng độ C Nồng độ phần trăm của dung dịch NVVP Nhân viên văn phòng PE Phycoerythrin PP Phương pháp PPAR-α Peroxisome proliferator-activated receptor alpha PRL Prolactin RBP Retinol-binding protein/ Protein vận chuyển liên kết với retinol RT- PCR Real time polymerase chain reaction SA Streptavidin SHBG Sex Hormone-Binding Globulin/ Globulin liên kết hormone giới tính SNP Singer nucleotide polymorphism/ Đa hình nucleotide đơn T Testosterone TC Tiểu cầu TCTT Trứng cá thông thường TG Triglyceride TGF-β Transforming growth factor-beta Th T helper/ Tế bào T hỗ trợ Th17 T helper 17 cell/ Tế bào T hỗ trợ loại 17 TLR Toll-like receptor/ Thụ thể giống Toll/ Thụ thể tiếp nhận yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi
TNF Tumor Necrosis Factor/ Yếu tố hoại tử khối u Tregs The regulatory T cell/ Tế bào T điều hòa TSH Thyrotropin TV(KTV) Trung vị (Khoảng tứ vị) VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule 1/ Phân tử kết dính tế bào mạch máu 1 ̅ ± SD X Trung bình ± Độ lệch chuẩn
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ................................................46 Bảng 3.1. Phân bố bệnh TCTT theo thể trạng (n = 137) ..................................57 Bảng 3.2. Phân bố bệnh TCTT theo thời gian bị bệnh (n = 137).....................57 Bảng 3.3. Các loại thương tổn gặp trong bệnh TCTT mức độ vừa đến nặng (n = 137).......................................................................................60 Bảng 3.4. Triệu chứng cơ năng TCTT mức độ vừa đến nặng (n = 137) .........60 Bảng 3.5. Chất lượng cuộc sống của người bệnh TCTT vừa đến nặng (n=137)........................................................................................ 62 Bảng 3.6. Mối liên quan giữa giới tính, tuổi và thể trạng với mức độ bệnh TCTT (n = 137) ..................................................................................62 Bảng 3.7. Mối liên quan giữa một số yếu tố với mức độ bệnh TCTT (n = 137) .63 Bảng 3.8. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu (n = 135) ..........................64 Bảng 3.9. Tỷ lệ phát hiện các cytokine định lượng được trong huyết thanh của nhóm bệnh trước điều trị và nhóm người khỏe .......65 Bảng 3.10. Nồng độ các cytokine huyết thanh của nhóm bệnh trước điều trị và nhóm người khỏe ..........................................................................65 Bảng 3.11. Liên quan nồng độ các cytokine IL-1α, IL-1β, IL-8 và IL-12 huyết thanh với mức độ bệnh (n = 90) ............................................65 Bảng 3.12. Tương quan nồng độ các cytokine IL-1α, IL-1β, IL-8 và IL-12 ở bệnh nhân TCTT (n = 90)..................................................................66 Bảng 3.13. Tỷ lệ phát hiện các cytokine định lượng được trong huyết thanh của bệnh nhân TCTT sau điều trị và nhóm người khỏe ....67 Bảng 3.14. Nồng độ các cytokine huyết thanh của NNC và NĐC sau điều trị với NNK .............................................................................................66 Bảng 3.15. Nồng độ các cytokine huyết thanh trước và sau điều trị của NNC và NĐC ...............................................................................................69
Bảng 3.16. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-1α trước điều trị 70 Bảng 3.17. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-1β trước điều trị 70 Bảng 3.18. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-8 trước điều trị ..71 Bảng 3.19. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-12 trước điều trị 71 Bảng 3.20. Nồng độ kẽm huyết thanh trước điều trị của nhóm bệnh trước điều trị với NNK ...............................................................................72 Bảng 3.21. Nồng độ kẽm huyết thanh trước điều trị của NNC và NĐC với NNK ....................................................................................................72 Bảng 3.22. Liên quan nồng độ kẽm huyết thanh với một số yếu tố (n = 90) ....73 Bảng 3.23. Nồng độ kẽm huyết thanh sau điều trị của NNC và NĐC với NNK........................................................................................................ 73 Bảng 3.24. Nồng độ kẽm huyết thanh trước và sau điều trị của NNC và NĐC 73 Bảng 3.25. Tình trạng thiếu kẽm trước và sau điều trị của NNC và NĐC (n = 45) ........................................................................................................... 74 Bảng 3.26. Đặc điểm chung của NNC và NĐC .................................................... 75 Bảng 3.27. Thay đổi về chỉ số GAGS ở NNC theo thời gian điều trị (n=45) ..... 75 Bảng 3.28. Thay đổi về số lượng thương tổn không viêm và thương tổn viêm ở NNC theo thời gian điều trị (n = 45) ................................................ 76 Bảng 3.29. Thay đổi về mức độ bệnh ở NNC theo thời gian điều trị (n=45) ..... 76 Bảng 3.30. Thay đổi về chỉ số DLQI của NNC theo thời gian điều trị (n=45).......................................................................................... 77 Bảng 3.31. Thay đổi về đáp ứng điều trị của NNC theo thời gian điều trị (n= 45)......................................................................................... 77
Bảng 3.32. So sánh đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân trước điều trị bị thiếu kẽm và không thiếu kẽm của NNC .................................... 77 Bảng 3.33. Các tác dụng phụ trên lâm sàng của NNC (n = 45) ........................... 78 Bảng 3.34. Các xét nghiệm thường quy trước và sau điều trị của NNC (n=45). 80 Bảng 3.35. Thay đổi về chỉ số GAGS ở NĐC theo thời gian điều trị (n=45) ..... 80 Bảng 3.36. Thay đổi về số lượng thương tổn không viêm và thương tổn viêm ở NĐC theo thời gian điều trị (n=45) ......................................81 Bảng 3.37. Thay đổi về mức độ bệnh ở NĐC theo thời gian điều trị (n=45)....81 Bảng 3.38. Thay đổi về chỉ số DLQI của NĐC theo thời gian điều trị (n=45)..... 82 Bảng 3.39. Thay đổi về đáp ứng điều trị của NĐC theo thời gian điều trị (n=45) ..................................................................................................... 82 Bảng 3.40. So sánh đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân trước điều trị bị thiếu kẽm và không thiếu kẽm của NNC ...................................................... 82 Bảng 3.41. Các tác dụng phụ trên lâm sàng của NĐC (n = 45) .........................83 Bảng 3.42. Các xét nghiệm máu trước và sau điều trị của NĐC .......................84 Bảng 3.43. So sánh sự thay đổi mức độ bệnh của 2 nhóm theo thời gian điều trị 86 Bảng 3.44. So sánh đáp ứng điều trị 2 nhóm theo thời gian...............................87 Bảng 3.45. So sánh đáp ứng điều trị của 2 nhóm ở bệnh nhân thiếu kẽm theo thời gian ..............................................................................................87 Bảng 3.46. So sánh tác dụng phụ của 2 nhóm theo thời gian điều trị ................88 Bảng 3.47. Kết quả xét nghiệm máu sau điều trị của 2 nhóm ............................89
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh TCTT theo độ tuổi (n = 137) ............................. 56 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh TCTT theo giới tính (n = 137) ........................... 56 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh TCTT theo nghề nghiệp (n = 137) ..................... 57 Biểu đồ 3.4. Phân bố bệnh TCTT theo yếu tố gia đình (n = 137)................. 58 Biểu đồ 3.5. Một số yếu tố làm nặng bệnh TCTT (n = 137)......................... 58 Biểu đồ 3.6. Phân bố bệnh TCTT theo vị trí thương tổn (n = 137) .............. 59 Biểu đồ 3.7. Phân bố bệnh TCTT theo mức độ (n = 137)............................. 61 Biểu đồ 3.8. So sánh điểm GAGS của 2 nhóm theo thời gian điều trị (n = 90) ... 84 Biểu đồ 3.9. So sánh số lượng thương tổn không viêm của 2 nhóm theo thời gian điều trị (n = 90) .......................................................... 85 Biểu đồ 3.10. So sánh số lượng thương tổn viêm của 2 nhóm theo thời gian điều trị (n = 90) ......................................................................... 85 Biểu đồ 3.11. Sự thay đổi về điểm DLQI của NNC và NĐC theo thời gian điều trị (n = 90) ......................................................................... 86
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Các tế bào miễn dịch và cytokine trong bệnh TCTT .................... 16 Hình 2.1. Thuốc Acnotin 20 (hoạt chất isotretinoin 20mg).......................... 35 Hình 2.2. Thuốc Emzinc tablets (hoạt zinc acetate) ..................................... 35 Hình 2.3. Kit hóa chất và sinh phẩm xét nghiệm cytokine........................... 37 Hình 2.4. Hệ thống Lumenix-200 xét nghiệm cytokine ............................... 38 Hình 2.5. Máy quang phổ hấp thụ nguyên tử ngọn lửa 240FS-AA ............. 38 Hình 2.6. Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine ....................................... 43
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là một trong những rối loạn về da phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 9,4% dân số toàn cầu [1], [2]. Bệnh biểu hiện là nhân trứng cá, sẩn đỏ, mụn mủ, cục, nang... tại các vùng da tập trung nhiều đơn vị nang lông – tuyến bã [3], [4], [5]. Bệnh thường kéo dài và hay tái phát, nếu không được kiểm soát và điều trị kịp thời có thể để lại những di chứng sau mụn như sẹo, tăng sắc tố... tác động tiêu cực đến thẩm mỹ, tâm lý và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [6]. Sinh bệnh học TCTT liên quan đến bốn yếu tố chính: sự tăng tiết bã nhờn, sừng hóa cổ nang lông, vai trò của vi khuẩn Cutibacterium acnes và phản ứng viêm [5]. Ngày càng có thêm nhiều bằng chứng cho thấy phản ứng viêm xuất hiện từ rất sớm, trước khi thương tổn lâm sàng là nhân trứng cá hình thành, và là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá [7], [8], [9]. Các nghiên cứu gần đây đi sâu vào hệ thống miễn dịch ở da, đặc biệt làm sáng tỏ hơn vai trò của mạng lưới các cytokine – các chất trung gian điều hòa miễn dịch trong việc hình thành phản ứng viêm tại thương tổn trứng cá. Sự thay đổi nồng độ cytokine huyết thanh bệnh nhân TCTT gặp nhiều ở các cytokine IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12..., được ghi nhận có tương quan với mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị trên lâm sàng [10], [11], [12]. Các nghiên cứu gần đây thấy rằng, nồng độ kẽm huyết thanh liên quan mật thiết đến sự khởi phát và mức độ nặng của bệnh TCTT. Thiếu kẽm gây ra những thay đổi trong tế bào biểu mô sừng dẫn đến tăng sừng hóa và gia tăng các tế bào viêm, đồng thời gia tăng các thụ thể TLR2, kích thích giải phóng các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-8 và IL-12... dẫn đến hình thành phản ứng viêm trong bệnh trứng cá [13]. Isotretinoin (ISO) hiện nay vẫn được xem là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với bệnh trứng cá nặng và kháng trị
2 bởi khả năng tác động lên cả bốn cơ chế bệnh sinh của bệnh TCTT và cho hiệu quả điều trị kéo dài ngay cả sau khi ngưng thuốc. Tuy nhiên, ISO thường gây ra nhiều tác dụng phụ trên lâm sàng như khô môi, khô da, bong vảy da..., khiến bệnh nhân giảm mức độ tuân thủ, không theo đủ thời gian điều trị [14], [15]. Điều thú vị là đa số các biểu hiện do tác dụng phụ của isotretinoin cũng trùng lặp với triệu chứng lâm sàng khi thiếu kẽm. Một thử nghiệm lâm sàng so sánh sơ bộ về tính an toàn và hiệu quả của việc kết hợp kẽm với isotretinoin toàn thân liều thấp ở bệnh nhân TCTT giúp cải thiện hiệu quả điều trị với ít tác dụng phụ hơn [16]. Trên thế giới đã có một số nghiên cứu cắt ngang khảo sát sự thay đổi cytokines và nồng độ kẽm huyết thanh với bệnh TCTT [17], [18], [19]. Tại Việt Nam, theo chúng tôi tìm hiểu, chưa có nghiên cứu xác định sự thay đổi nồng độ các cytokine IL-1, IL-8, IL-12, kẽm huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh TCTT bằng isotretinoin kết hợp kẽm. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm” nhằm những mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa đến nặng tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Xác định nồng độ IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12 và kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị. 3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp kẽm đường uống.
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về bệnh trứng cá thông thường 1.1.1. Sinh bệnh học trứng cá thông thường Sinh bệnh học TCTT liên quan đến 4 yếu tố chính: sự tăng tiết bã nhờn, sừng hóa cổ nang lông, vai trò của vi khuẩn C. acnes và phản ứng viêm. 1.1.1.1. Sự tăng tiết bã nhờn Thành phần chủ yếu trong chất bã nhờn ở người là tập hợp của nhiều loại lipid – chất béo, bao gồm acid béo tự do, triglyceride, squalene, wax ester, cholesterol ester và cholesterol... Chất bã nhờn được sản xuất và bài tiết chủ yếu ở tuyến bã và một phần ở thượng bì, có vai trò giảm mất nước qua da, bảo vệ da khỏi sự nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm [20]. Ở người bị bệnh trứng cá, lượng chất bã được bài tiết nhiều hơn so với người bình thường, tỷ lệ tiết chất bã cũng tương quan thuận chiều với mức độ nặng của bệnh [21]. 1.1.1.2. Sừng hóa cổ nang lông Bình thường, các tế bào biểu mô sừng thoái hoá ở nang lông sẽ dần bị bong ra ngoài. Khi có hiện tượng tăng sinh và tăng kết dính của các tế bào biểu mô sừng làm cho cổ nang lông bị tắc nghẽn, tạo thành nút sừng. Nút sừng nang lông làm ống bài xuất tuyến bã bị hẹp lại, chất bã, chất sừng (keratin) không thoát ra ngoài nên bị ứ lại trong lòng tuyến bã và nang lông, lâu ngày cô đặc lại, kết thành khối gây giãn nang lông hình thành vi nhân trứng cá. Môi trường hiếm khí do bít tắc cổ nang lông tạo điều kiện cho các vi khuẩn hiếm khí tăng sinh mạnh, khi bội nhiễm sẽ gây viêm nhiễm, phá hủy nang tuyến bã khác hình thành nên các sẩn viêm, mụn mủ…
4 Các nguyên nhân chính trong quá trình tăng sừng hóa cổ nang lông là: hormone androgen (dihydrotestosterone – DHT), tăng hoạt động của các cytokine tại chỗ (IL-1α), sự thiếu hụt acid linoleic, tăng acid béo tự do của tuyến bã, hoạt động của vi khuẩn C. acnes, sự thay đổi các phân tử kết dính (integrin), rối loạn các yếu tố tăng trưởng… [22], [23]. 1.1.1.3. Vi khuẩn Cutibacterium acnes (C. acnes) Trên thảm vi sinh vật tại đơn vị nang lông – tuyến bã ở bệnh nhân trứng cá, C. acnes là loài gặp nhiều nhất, chiếm khoảng 90%. C. acnes là một loại trực khuẩn Gram (+) hiếm khí có tính chất đa dạng, tạo ra acid propionic trong quá trình chuyển hóa và trao đổi chất. Số lượng C. acnes thay đổi theo lứa tuổi, thấp trước tuổi dậy thì, tăng dần từ tuổi thiếu niên đến khi trưởng thành, sau đó giảm dần khi trên 50 tuổi [24]. Mặc dù C. acnes là một loại vi khuẩn thường trú ở da bình thường, nhưng là nhân tố chính trong sinh bệnh học trứng cá và kích hoạt các phản ứng viêm thông qua khả năng miễn dịch bẩm sinh, đồng thời duy trì tình trạng viêm bằng các phản ứng miễn dịch thu được thông qua các tế bào Th1 [25]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có ít nhất bốn con đường chính mà C. acnes tương tác với hệ thống miễn dịch bẩm sinh để gây viêm: thông qua các thụ thể tiếp nhận yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Toll-like receptor – TLR), kích hoạt các thể gây viêm (inflammasomes – là các phức hợp protein, khi nhận ra các phân tử lạ được tìm thấy trong các vi khuẩn hoặc tế bào bị tổn thương, sẽ khởi động phản ứng tiêu diệt vi khuẩn và làm sạch các tế bào bị bệnh), kích thích sản xuất và gia tăng hoạt động của các enzyme thủy phân protein cấu trúc (metallicoproteinase matrix – MMPs) và kích thích hoạt động của peptide kháng khuẩn (AMPs). Các TLR là các thụ thể có cấu trúc giống một protein có ở ruồi Drosophila có tên là Toll. Protein này là một thành phần của hệ thống miễn