Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hoá học: Xác định đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc Panadol theo phương pháp trắc quang sử dụng thuật toán lọc Kalman

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:85

Thêm vào BST

Báo xấu

20
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm áp dụng phương pháp phân tích trắc quang để xây dựng quy trình xác định đồng thời paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit trong thuốc giảm đau, hạ sốt panadol trên thị trường. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hoá học: Xác định đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc Panadol theo phương pháp trắc quang sử dụng thuật toán lọc Kalman

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM DƢƠNG THỊ THU HÀ XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL , CAFEIN VÀ PHENYLEPHIN HYDROHLORIT TRONG THUỐC PANADOL THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG SỬ DỤNG THUẬT TOÁN LỌC KALMAN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - NĂM 2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM DƢƠNG THỊ THU HÀ XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL , CAFEIN VÀ PHENYLEPHIN HYDROCLORIT TRONG THUỐC PANADOL THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG SỬ DỤNG THUẬT TOÁN LỌC KALMAN Chuyên ngành: Hóa phân tí ch Mã số: 60.44.0118 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG THÁI NGUYÊN - NĂM 2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
LỜI CẢM ƠN Luận văn này được thực hiện tại phòng thí nghiệm của bộ môn Hóa học Phân tích, Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên. Để hoàn thành được luận văn này tôi đã nhận được rất nhiều sự động viên, giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS. Mai Xuân Trường đã tận tình chỉ bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn. Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo, người đã đem lại cho tôi những kiến thức bổ trợ vô cùng có ích trong những năm học vừa qua. Xin gửi lời cám ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Khoa sau Đại học, Khoa Hoá học và các cán bộ phòng thí nghiệm Khoa Hoá học Trường Đại Học Sư Phạm - Đại học Thái Nguyên, đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp những người đã luôn bên tôi, động viên và khuyến khích tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu của mình. Xin chân thành cảm ơn ! Thái Nguyên, tháng 4 năm 2013 Tác giả Dương Thị Thu Hà Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: đề tài "Xác định đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc Panadoltheo phương pháp trắc qu ang sử dụng thuật toán lọc Kalman " là do bản thân tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả trong đề tài là trung thực. Nếu sai sự thật tôi xin chịu trách nhiệm. Thái nguyên, tháng 04 năm 2013 Tác giả luận văn Dương Thị Thu Hà XÁC NHẬN XÁC NHẬN CỦA TRƯỞNG KHOA HOÁ HỌC CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN TS. Mai Xuân Trƣờng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục ................................................................................................................ i Danh mục các từ viết tắt của luận văn ...............................................................ii Danh mục các bảng của luận văn ..................................................................... iii Danh mục các hình của luận văn ......................................................................iv MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 2 1.1. Tổng quan về paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit ......... 2 1.1.1. Paracetamol ............................................................................... 2 1.1.1.1. Giới thiệu chung ..................................................................... 2 1.1.1.2. Tính chất vật lý ....................................................................... 2 1.1.1.3. Tính chất hóa học ................................................................... 3 1.1.1.4. Tổng hợp ................................................................................ 3 1.1.1.5. Dược lý cơ chế tác dụng ......................................................... 4 1.1.1.6. Độc tính của paracetamol ....................................................... 8 1.1.1.7. Dạng thuốc và hàm lượng ....................................................... 9 1.1.2. Cafein ...................................................................................... 11 1.1.2.1. Giới thiệu chung ................................................................... 11 1.1.2.2. Tính chất vật lý ..................................................................... 11 1.1.2.3. Tính chất hóa học ................................................................. 12 1.1.2.4. Dược lý cơ chế tác động ....................................................... 13 1.1.2.5. Điều chế ............................................................................... 14 1.1.3. Phenylephin hydroclorit .......................................................... 17 1.1.3.1. Giới thiệu chung ................................................................... 17 1.1.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng .................................................. 17 1.1.3.3. Chống chỉ định ..................................................................... 20 1.1.3.4. Thận trọng ............................................................................ 20 1.1.3.5. Tương tác thuốc .................................................................... 22 1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng ............................... 24 1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia ............................................... 24 1.2.2. Định luật cộng tính .................................................................. 24 1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia ....................... 25 1.3. Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử .................... 26 1.3.1. Phương pháp Vierordt ............................................................ 26 1.3.2. Phương pháp phổ đạo hàm ....................................................... 28 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ii 1.3.3. Phương pháp mạng nơ ron nhân tạo ......................................... 30 1.3.4. Phương pháp lọc Kalman ......................................................... 32 Chương 2 .......................................................................................................... 33 THỰC NGHIỆM .............................................................................................. 33 2.1. Nội dung và phương pháp nghiên cứu ........................................ 33 2.1.1. Nội dung nghiên cứu ............................................................... 33 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu ......................................................... 34 2.2. Thiết bị, dụng cụ và hóa chất ...................................................... 34 2.2.1. Thiết bị .................................................................................... 34 2.2.2. Dụng cụ ................................................................................... 34 2.2.3. Hóa chất .................................................................................. 34 2.2.4. Chế phẩm Panadol cảm cúm... ................................................. 35 2.3. Chuẩn bị các dung môi để hoà tan mẫu ...................................... 35 2.4. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích ................................ 36 2.4.1. Giới hạn phát hiện (LOD) ........................................................ 36 2.4.2 . Giới hạn định lượng (LOQ) .................................................... 36 2.4.3. Đánh giá độ tin cậy của phương pháp ...................................... 36 2.4.4. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê........................ 38 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ......................... 39 3.1. Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit .................................................................... 39 3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH vào pH ............................................................................................... 40 3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH theo thời gian .............................................................................................. 41 3.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH theo nhiệt độ ...................................................................................... 42 3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC, CFI và PNH ....................................................................... 44 3.5.1 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và CFI ................................................................................ 44 3.5.2 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và PNH ............................................................................... 46 3.5.3 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp CFI và PNH ................................................................................ 48 3.6. Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật bughe - lambe - bia của PRC, CFI và PNH. Xác định LOD và LOQ ........................... 50 3.6.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC ....................................... 50 3.6.2. Xác định LOD và LOQ của PRC ............................................. 52 3.6.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của CFI ........................................ 52 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iii 3.6.4. Xác định LOD và LOQ của CFI .............................................. 54 3.6.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của PNH ...................................... 54 3.6.6. Xác định LOD và LOQ của PNH ............................................. 56 3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên các mẫu tự pha .................................................................................. 56 3.7.1. Xác định hàm lượng PRC và CFI trong hỗn hợp tự pha ........... 56 3.7.2. Xác định hàm lượng PRC và PNH trong hỗn hợp tự pha ......... 58 3.7.3. Xác định hàm lượng CFI và PNH trong hỗn hợp tự pha .......... 61 3.7.4. Xác định hàm lượng PRC , CFI và PNH trong các hỗn hợp tự pha .................................................................................................... 62 3.8. Xác định hàm lượng PRC, CFI và PNH trong thuốc Panadol và đánh giá độ đúng theo phương pháp thêm chuẩn ............................... 65 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 71 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Paracetamon Paracetamol PRC Cafein Caffeine CFI Phenylephin hydroclorit Phenylephrine hydrochloride PNH Giới hạn phát hiện Limit Of Detection LOD Giới hạn định lượng Limit Of Quantity LOQ Bình phương tối thiểu Least Squares LS Sai số tương đối Relative Error RE Độ lệch chuẩn Standard Deviation S hay SD Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iii DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH ở các giá trị pH ............. 40 Bảng 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo thời gian.............................................................................................. 41 Bảng 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo nhiệt độ ............................................................................................... 43 Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và hỗn hợp ở một số bước sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:CFI là 1:1) ........................................... 45 Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang của PRC , PNH và hỗn hợp ở một số bước sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:PNH là 1:1) ........................................ 47 Bảng 3.6. Độ hấp thụ quang của CFI , PNH và hỗn hợp ở một số bước sóng (với tỉ lệ nồng độ CFI:PNH là 1:1) .......................................... 49 Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch PRC ở các giá trị nồng độ. ....... 51 Bảng 3.8. Kết quả xác đị nh LOD và LOQ của PRC........................................ 52 Bảng 3.9. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của CFI theo nồng độ ................... 53 Bảng 3.10. Kết quả tính LOD và LOQ của CFI. ............................................. 54 Bảng 3.11. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PNH theo nồng độ................ 55 Bảng 3.12. Kết quả tính LOD và LOQ của PNH............................................. 56 Bảng 3.13. Pha chế các dung dị ch hỗn hợp PRC và CFI................................ 57 Bảng 3.14. Kết quả tí nh nồng độ, sai số của PRC và CFI trong hỗn hợp ....... 58 Bảng 3.15. Pha chế các dung dị ch hỗn hợp PRC và PNH............................... 59 Bảng 3.16. Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC và PNH trong hỗn hợp...... 60 Bảng 3.17. Pha chế các dung dị ch hỗn hợp CFI và PNH ................................ 61 Bảng 3.18. Kết quả tí nh nồng độ, sai số của CFI và PNH trong hỗn hợp ..... 62 Bảng 319. Pha chế dung dịch chuẩn PRC, CFI, PNH và hỗn hợp ............... 63 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iii Bảng 3.20. Kết quả tí nh nồng độ , sai số của PRC, CFI và PNH trong các hỗn hợp ............................................................................................... 64 Bảng 3.21. Hàm lượng PRC, CFI và PNH trong mẫu thuốc Panadol ............. 65 Bảng 3.22. Kết quả tính nồng độ, sai số PRC, CFI, PNH trong mẫu thuốc Panadol ............................................................................................... 66 Bảng 3.23. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC, CFI, PNH thêm vào dung dịch mẫu thuốc Panadol ............................................................ 67 Bảng 3.24. Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC, CFI và PNH trong dung dịch mẫu thuốc Panadol ............................................................ 68 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
iv DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN Hình 1.2. Mô hình hoạt động của mạng nơron ............................................... 31 Hình 3.1. Phổ hấp thụ quang của dung dị ch chuẩn PRC (1), CFI(2) và PNH(3) ............................................................................................. 39 Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC(1), CFI(2), PNH(3) theo thời gian .................................................................................... 42 Hình 3.3. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC (1), CFI(2), PNH(3) vào nhiệt độ ...................................................................................... 43 Hình 3.4. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ từ 0,1  25,0 (g/mL) ............................................................................................ 50 Hình 3.5. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vào nồng độ PRC.............................................................. 51 Hình 3.6. Phổ hấp thụ quang của CFI ở các nồng độ từ 0,2  40,0 (g/mL) ............................................................................................ 52 Hình 3.7. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vào nồng độ CFI.......................................................... 53 Hình 3.8. Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ từ 0,1  40,0 (g/mL) ............................................................................................ 54 Hình 3.9. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vào nồng độ PNH ........................................................ 55 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1 MỞ ĐẦU Ngày nay trên thế giới và ở Việt nam, các nhà sản xuất dược phẩm đã và đang áp dụng những phương thức sản xuất và chế biến tiên tiến sản xuất ra ngày càng nhiều loại dược phẩm với nhiều tính năng vượt trội, rất phong phú và đa dạng. Do đó để đánh giá và kiểm nghiệm đúng chất lượng sản phẩm một cách nhanh chóng, chính xác, an toàn và hiệu quả thì công tác kiểm nghiệm để xác định các thành phần của thuốc bằng các phương pháp hiện đại có độ chính xác cao, tốn ít thời gian và có thể thực hiện ở những phòng thí nghiệm đại trà ở các địa phương ngày càng được quan tâm. Nhiều phương pháp có độ lặp và độ chính xác cao đã được ứng dụng như (ICP-MS), Sắc kí lỏng hiệu nâng cao.... Tuy nhiên các phương pháp này đòi hỏi dung môi và hóa chất có độ tinh khiết cao, sử dụng các trang thiết bị hiện đại, đắt tiền, kỹ thuật thực hiện phức tạp tốn nhiều thời gian. Từ những đòi hỏi trên, sử dụng phương pháp trắc quang để xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau mà không phải tách chúng ra khỏi nhau, khi đó người ta sử dụng nguyên lý của định luật Bughe-Lămbe-Bia, lúc này có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ quang của chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang có nhiều ưu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích nhanh, tiện lợi, đã được tiến hành trong nhiều đề tài nghiên cứu và bước đầu đã đạt được những kết quả rất tốt. Việc áp dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã bước đầu được nghiên cứu và cho nhiều ưu điểm: có thể dùngđể kiểm tra hàm lượng các biệt dược một cách tương đối đơn giản, chính xác và nhanh chóng, quy trình phân tích đơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệm hóa chất và đạt độ chính xác cao [4,8,10,12,23]. Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu : "Xác đị nh đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc Panadol theo phương pháp trắc quang sử dụng thuật toán lọc "Kalman Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit 1.1.1. Paracetamol 1.1.1.1. Giới thiệu chung Paracetamol hay acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa Kỳ) là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc chống viêm không steroit (nonsteroidal antiinflammatory drugs - NSAIDs), paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước. Tên gọi acetaminophen và paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol. Paracetamol (PRC) có công thức phân tử là: C8H9NO2 Công thức cấu tạo : Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol. Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol). 1.1.1.2. Tính chất vật lý - Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ. - Khối lượng riêng: 1,263 g/cm 3 . - Nhiệt độ nóng chảy: 169 0 C. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3 - Độ tan trong nước: 0,1÷0,5g/100mL nước tại 22 0 C. Ngoài ra còn có khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit... - Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, khó tan trong clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm... dung dịch bão hòa trong nước có pH khoảng 5,3÷5,6; pKa=9,51 [2,17]. 1.1.1.3. Tính chất hóa học Tính chất hóa học của PRC do nhóm -OH, nhóm chức acetamit và tính chất của nhân thơm quyết định. Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamit làm cho nhân benzen được hoạt hóa có thể phản ứng được với các hợp chất thơm có ái lực electron. Sự liên kết giữa nhóm acetamit, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của nhóm amit và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl. Nhóm - OH làm cho chế phẩm có tí nh ax it và khi tác dụng với dung dịch muối sắt (III) cho màu tím. Đun nóng với dung dịch HCl thì bị thủy phân , thêm nước thì không có kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc thử kali dicromat thì có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ) . Quá trình xảy ra chủ yếu là: HCl HO NHCOCH3 K2Cr2O7 O HO NH2 O NH t [O] Đun nóng dung dị ch trên với axit sunfuric có mùi axit axetic có thể dùng phản ứng này để định tính và định lượng PRC. 1.1.1.4. Tổng hợp Cấu trúc phân tử của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi: cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây  của vòng benzen, cặp electron tự do của nguyên tử nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
4 trong nhóm CH3, và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO; tất cả đều tạo được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực điện tử. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit. Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol được tổng hợp theo 4 bước: - Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2 đồng phân o, p-nitro phenol. - Đồng phân para được tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng thủy phân. - Khử para-nitro phenol bằng NaBH4 trong môi trường kiềm cho ra para-aminophenol. - Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol. Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nước. 1.1.1.5. Dược lý cơ chế tác dụng Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
5 gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salixylat, vì paracetamol không tác dụng trên xyclooxygenat (COX) toàn thân, chỉ tác động đến xyclooxygenat/ prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu. Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là N-axetyl-benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như của aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người, những vụ ngộ độc và tự tử bằng paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận. Cũng như các thuốc chống viêm không chứa steroit khác, paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu. Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat làm giảm tổng hợp prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
6 chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol đã chỉ ra hai con đường [28,29]. Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển không chứa steroit tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm [28]. Hình 1.1. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoit nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành N-(4-hydroxyphenyl) arachidonoylethanolamit (AM404), một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thụ của cannabinoit nội sinh bởi các neuron. Sự Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7 hấp thụ này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocain và procain. Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3 [32]. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên người và chuột, thì men COX- 3 lại không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol [29]. Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzim xytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-axetyl-p-benzo-quinone imine - NAPQI) [31]. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozyme khác, hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng với liều rất lớn [33]. Cấu trúc của N-axetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
8 như N-axetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [31]. Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-axetylcystein là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu qủa hơn. Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [17]. Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu. 1.1.1.6. Độc tính của paracetamol Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. - Biểu hiện khi ngộ độc paracetamol: Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống quá liều gây ngộ độc. Chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sunfuhemoglobin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9 cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng bị nhiễm độc cấp tính p-aminophenol dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol. Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn. Truỵ mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. - Nguyên nhân gây ngộ độc Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-axetyl parabenzoquinonimin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-axetyl parabenzo quinonimin quá thừa (glutathion của gan sẽ không còn đủ để trung hoà nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào. - Điều trị khi ngộ độc Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống paracetamol. Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N - axetylcystein (NAC) là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải dùng thuốc giải độc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol. 1.1.1.7. Dạng thuốc và hàm lượng Paracetamol có các dạng khác nhau như: Dạng uống là viên nang, dạng gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [4]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn