intTypePromotion=1
ADSENSE

Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu chuyển hóa một số 4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylglycopyranosyl) thiosemicarbazon thế

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:110

11
lượt xem
1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn tiến hành nghiên cứu tổng hợp phức chất giữa phân tử thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử với kim loại chuyển tiếp Zn thì sẽ cho nhiều hoạt tính sinh học đáng mong đợi. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu chuyển hóa một số 4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylglycopyranosyl) thiosemicarbazon thế

  1. I HỌ GI H I Ƣ G I HỌ H HỌ HI -------- NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA M T S 4-FORMYLSYDNONE N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON THẾ H H HỌ H i – 2014
  2. I HỌ GI H I Ƣ G I HỌ H HỌ HI -------- G YỄ HỊ HỦY GHI Ứ H YỂ HÓ M 4-FORMYLSYDNONE N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL) HI EMI B Z HẾ huy n ng nh: Hoá Hữu cơ M s : 60 44 01 14 H H HỌ NGƢ I HƢ NG N KHO HỌ G . . guyễn ình h nh H i – 2014
  3. L I CẢM Ơ Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K22 – Cao học Hóa và đặc biệt là các em học viên, sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi – những người đã luôn bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn này. Học viên Nguyễn Thị Thủy
  4. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học MỤC LỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT .......................................................................................... v DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................... vi DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................... vii MỞ ĐẦU ....................................................................................................................... 1 HƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE............................................................................. 2 1.1.1. Cấu trúc sydnone ................................................................................................. 2 1.1.2.Tính chất hóa học của sydnone ............................................................................ 2 1.1.3. ác phƣơng pháp tổng hợp sydnone ................................................................... 5 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT ......................................... 6 1.2.1. Giới thiệu về glycosyl isothiocyanat ................................................................... 6 1.2.2. Tính chất hóa học của monosaccaride isothiocyanat .......................................... 7 1.2.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccaride isothiocyanat ....................................... 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ........................................................ 14 1.3.1 Giới thiệu về thiosemicarbazid .......................................................................... 14 1.3.2. Tính chất hóa học của thiosemicarbazid ........................................................... 15 1.3.3. Tổng hợp thiosemicarbazid ............................................................................... 16 1.3.4. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicarbazid.......................... 18 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON...................................................... 20 1.4.1. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicarbazon ............................... 20 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRAT ................... 25 1.5.1. Giới thiệu chung về vi sóng .............................................................................. 25 -i-
  5. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học 1.5.2. Ứng dụng của vi sóng ....................................................................................... 26 1.5.3. Sử dụng lò vi sóng trong hóa học carbohydrat ................................................. 29 HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................................. 32 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .................... 33 2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ..................................................................... 33 2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ............................................................. 39 2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 40 2.2.1. Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .................................................................... 41 2.2.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ................................................................... 41 2.2.3. Tổng hợp 3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) .................................................................... 42 2.2.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ................................................................... 43 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRA- O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 43 2.3.1. Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’) ...................................................................... 44 2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b’) .................................................................... 45 2.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS (3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N- (TETRA-O-ACETYL-β-D- GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 45 - ii -
  6. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học 2.4.1. Tổng hợp bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a) .................................................. 46 2.4.2. Tổng hợp bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b) .................................................. 46 2.4.3. Tổng hợp bis(3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9c) .................................................. 47 2.4.4. Tổng hợp bis(3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9d) ................................................. 47 2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS (3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N- (tetra-O-ACETYL-β-D- GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 48 2.5.1. Tổng hợp bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’) ................................................... 48 2.5.2. Tổng hợp bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b’) .................................................. 49 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 50 3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE............................................ 50 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ............ 50 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine .......................................................... 51 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone .............................................................. 52 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng.................... 54 3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 56 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRA- O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 57 - iii -
  7. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học 3.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N- (TETRA-O-ACETYL-β-D- GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 57 3.4.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl- β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ......................................................... 57 3.4.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................. 58 3.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N- (TETRA-O-ACETYL-β-D- GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 69 3.5.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ............................................................ 69 3.5.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................... 69 3.6. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG SINH VẬT KIỂM ĐỊNH CỦA PHỨC CHẤT .......................................................................................................................... 77 3.6.1. Phƣơng pháp phân tích ...................................................................................... 77 3.6.2. Nhận xét ............................................................................................................ 78 KẾT LUẬN ................................................................................................................. 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 81 PHỤ LỤC .................................................................................................................... 88 - iv -
  8. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học Á Ý HIỆ IẾ Ắ 13 C NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) DMF Dimethyl fomamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa 1 H NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ kh i lƣợng (Mass Spectrometry)  Độ chuyển dịch hóa học -v-
  9. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học D H MỤ Á BẢ G Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-d. ...............50 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-d. ...............52 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-d. ...............53 Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-d. ...............55 Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-d. ......................56 Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp các dữ kiện vật lí của các hợp chất 8a’-b’. ..................57 Bảng 3.7. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4- formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................59 Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của phức chất bis(3-aryl-4- formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................63 Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của phức chất bis(3-aryl-4- formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................66 Bảng 3.10. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4- formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon). ..........................................................................69 Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các phức chất bis(3- aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N- (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. ...........................................73 Bảng 3.12. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của các phức chất bis(3- aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N- (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. ...........................................74 Bảng 3.13. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định. ......................................79 - vi -
  10. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học D H MỤ Á HÌ H Hình 1.1. Sự phân b điện tích trong phân tử sydnone. ..............................................2 Hình 1.2. Sự tạo thành hợp chất thiosemicarbazon. .................................................15 Hình 1.3. Sự tạo phức của thiosemicarbazid.............................................................19 Hình 1.4. Sơ đồ tạo phức của thiosemicarbazon 2 càng (R: H, CH3, C2H5,…). .......21 Hình 1.5. Sự tạo phức của thiosemicarbazon 3 càng và công thức cấu tạo của phức chất giữa thiosemicarbazon và một s kim loại chuyển tiếp. ..................................22 Hình 1.6. Sự hình thành thiosemicarbazon 4 càng. ..................................................22 Hình 1.7. Sự định hƣớng của ion kim loại cho phản ứng. ........................................23 Hình 1.8. Tác dụng của vi sóng lên phân tử nƣớc. ...................................................27 Hình 1.9. Phản ứng kết hợp các dẫn xuất phenothiazin. ...........................................28 Hình 1.10. Tổng hợp của β-hydroxyl sulfoxide. .......................................................28 Hình 1.11. Phản ứng cộng đóng vòng iels-Alder. .................................................29 Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b……………………………………………...51 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3b. ............................................................................52 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. ............................................................................54 Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b). ...............................................60 Hình 3.5. Phổ IR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ........................60 Hình 3.6. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N- (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62 Hình 3.7. Phổ 13C NMR của phức chất bis( 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N- (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62 Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β- D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................70 Hình 3.9. Phổ IR của phức chất bis( 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ..............................70 Hình 3.10. Phổ 1H NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ...................................................................71 Hình 3.11. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). .........................71 Hình 3.12. Phổ 13C NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β- D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................72 - vii -
  11. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học Hình 3.13. Phổ 13C NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N- (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ................72 - viii -
  12. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học MỞ Ầ Sau hơn hai thế kỉ, kể từ năm 1828, khi Friedrich Wohler (1800-1882) – nhà hóa học ngƣời Đức tổng hợp th nh công hợp chất hữu cơ đầu ti n l ure (chất có trong nƣớc tiểu) bằng cách đun nóng amoni cyanat trong bình thủy tinh m nhƣ ông nói: “không cần đến con mèo, con chó hay con lạc đ n o cả”. Ng nh tổng hợp hữu cơ đ mang lại cho con ngƣời những lợi ích vật chất to lớn, những hiểu biết sâu sắc hơn về sự s ng, về chính tƣ duy của mình, với nhiều hƣớng nghi n cứu phong phú. Năm 1844, Michele Peyrone lần đầu ti n tổng hợp th nh công phức isplatin [50]. Hơn 100 năm sau, v o năm 1969, Barnaett Rosenberg khi tiến h nh nghi n cứu về ảnh hƣởng của lực điện trƣờng đến t c độ phát triển của vi khuẩn Escherichia coli, đ vô tình khám phá ra hoạt tính ch ng ung thƣ của cisplatin [55, 56, 57]. Ứng dụng y học n y của cisplatin đ khởi nguồn cho sự phát triển của ng nh hóa học phức chất theo một hƣớng mới, đó l nghi n cứu, tổng hợp, xác định cấu trúc v thử hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp, đặc biệt với các ph i tử hữu cơ. Từ nhiều năm trƣớc đây, khi các nh khoa học tổng hợp th nh công v nghi n cứu hoạt tính sinh học của α-N-heteryl thiosemicarbazon đ nhận thấy: α-N- heteryl thiosemicarbazon có hoạt tính ch ng ung thƣ v hoạt tính quý giá n y đƣợc quyết định bởi bộ nguy n tử cho electron N, N, S. Điều n y đ dẫn tới kỳ vọng về việc các dẫn xuất của thiosemicarbazon (TSC) có thể l các ph i tử tạo phức bền, có hoạt tính sinh học phong phú với các caction kim loại khác nhau. ho tới hiện nay thì, h ng trăm các phức TSC với các kim loại chuyển tiếp khác nhau đ đƣợc tổng hợp, xác định cấu trúc v nghi n cứu hoạt tính sinh học thành công. TSCs là dãy các hợp chất chứa bộ khung R1R2C=N-NH-CS-NR3R4. ác hợp chất n y đóng vai trò l ph i tử tạo phức với cation kim loại chuyển tiếp thông qua li n kết với nguy n tử S và N. Sự đa dạng về chủng loại của các nhóm thế R1, R2, R3, R4 đ dẫn tới sự phong phú của các dẫn xuất phức TS với các kim loại chuyển tiếp khác nhau. o đó, với hy vọng rằng, tổng hợp phức chất giữa ph i tử thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử với kim loại chuyển tiếp Zn thì sẽ cho nhiều hoạt tính sinh học đáng mong đợi. húng tôi đ tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu chuyển hóa một số 4- formylsydnone N-(tetra-O-acetylglycopyranosyl) thiosemicarbazon thế”. -1-
  13. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học HƢƠ G 1. Ổ G 1.1. Ổ G Ề SYDNONE 1.1.1. ấu trúc sydnone Theo Wang và cộng sự: Sydnone là một hợp chất dị vòng thơm mesoionic. Trong đó, các electron π phân b không đều. Mặc dù còn nhiều tranh cãi, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng v một nguyên tử oxygen enolat ngoại vòng [66, 67]: R N3 C4 N2 C5 O6 O1 Hình 1.1. Sự phân bố điện tích trong phân tử sydnone. 1.1.2. ính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân b điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid, vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng phản ứng của sydnone tại vị trí C4: thế electrophil v o vòng thơm v deproton hóa sau đó cộng electrophil. a. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa Phản ứng acyl hóa dẫn xuất sydnone theo Friedel-Crafts với acid percloric và anhydrid acetic, xúc tác dị thể tr n đất sét đ đƣợc thực hiện bởi Turnbull và các cộng sự [62]: -2-
  14. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học R R CH3 N3 N3 Ac2O, HClO4 N2 C4 110oC N2 C4 O O1 C5 O1 C5 O6 O6 + Halogen hóa Dumitrascu đ tổng hợp đƣợc một dãy các 4-halogen sydnone, chủ yếu là các 4-bromo sydnone (phản ứng brom hóa sydnone xảy ra kể cả khi R = dimethoxy phenyl): sử dụng acid acetic, natri acetat và nguồn halogen phù hợp [21]: R R N3 N3 X N2 C4 AcOH, NaOAc N2 C4 O1 C5 X = Cl, Br, I O1 C5 O6 R = alkyl hoac aryl O6 Ngoài ra, Kato và Ohta nhận thấy: Khi đun nóng 4-bromo sydnone với Mg, sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, thu đƣợc sản phẩm là sydnone không thế ban đầu. Họ cho rằng phản ứng đ trải qua giai đoạn trung gian tạo ra tác nhân Grignard [49]. R R N3 N3 Br N2 C4 Mg N2 C4 H2O O1 C5 O1 C5 O6 O6 Gần đây, Browne và cộng sự cũng đ nhận thấy các 4-bromo-N-phenyl sydnone có thể tham gia phản ứng ghép cặp với một s hợp chất cơ kim chứa Bo dƣới các điều kiện xúc tác khác nhau. Quá trình brom hóa và loại brom vì thế đ -3-
  15. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học đƣợc sử dụng để bảo vệ nhóm thế ở vị trí C4 nhằm chuyển hóa nhóm chức ở vị trí N3 [16]. b. Phản ứng cộng electrophil + huyển hóa 4-carbonyl sydnone Shih và cộng sự đ thực hiện phản ứng cộng đóng vòng 4-formyl sydnone với glyoxal thơm có mặt CH3COONH4, CH3COOH, amin bậc 1 tạo ra imidazol thế với hiệu suất cao [41, 42, 43, 44]. R H R O Ar2 N3 N CH N3 Ar2 N2 C4 C N2 C4 O O Ar1 O1 C5 N CH3CO2NH4; CH3CO2H; RNH2 O1 C5 O6 Ar1 O6 + Phản ứng c ng đóng vòng với các alkyn Năm 1962, Huisgen đ tiến hành tổng hợp các N-thế pyrazol từ sydnone bằng phản ứng cộng đóng vòng sydnone với dienophil là alkyn chứa nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp vào liên kết ba nhƣ: dimethyl acetylen dicarboxylat [33]. S S N3 N3 C4 N2 N2 C4 + C C benzen, 6h C5 H3CO O1 C5 O O OCH3 OCH3 H3CO O6 O O -4-
  16. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học 1.1.3. ác phƣơng pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp qua hai bƣớc từ N-thế amino acid: O - H N O + CO 2H NaNO2, H2O c2O, O N N CO 2H R1 R1 N HCl R2 R2 N R2 R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau l đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đ i t t. Trong khi đây l phƣơng pháp phổ biến nhất, một v i bƣớc phát triển và một s bƣớc tiến hành thay thế đ đƣợc giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TF đ thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng t c độ đóng vòng. Turnbull đ mi u tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid [62]. Charles J. Thoman và Denys J. Voaden đ báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều n y đƣợc minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới dạng tinh thể có màu) [63]: O H N - O + CO 2H N CO 2H TFAA O N IAN R1 R1 DME N R2 N R2 R2 R1 Azarifar đ báo cáo một v i phƣơng pháp tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng , một trong s đó l phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin (DBH) [14]: - O + DBH, NaNO2 O NH CO 2H R1 N Ac2O, DCM, 0-5 °C N R1 Quy trình zarifar tránh đƣợc việc tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền. -5-
  17. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học 1.2. Ổ G Ề GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 1.2.1. Giới thiệu về glycosyl isothiocyanat Isothiocyanat là hợp chất chứa nhóm chức có dạng -N= =S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá linh động do đặc tính electrophil của nhóm –N S. Đặc tính n y có đƣợc l do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có độ âm điện cao v sẽ mang điện tích âm còn nguy n tử carbon sẽ mang điện tích dƣơng. - + R N C S Khi tác nhân nucleophil có nguy n tử hydro linh động tấn công v o phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguy n tử nitrogen, trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ li n kết với nguy n tử carbon trong nhóm –NCS. R N C S + HX R NH C X S Ngƣợc lại, sự cộng hợp đóng vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo th nh các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. o cấu trúc cộng hƣởng của nhóm N S n n sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn v chúng có thể phản ứng ở li n kết =S hoặc =N. R N C S R N C S R N C S hính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat m đ mở ra một hƣớng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitrogen, dị vòng sulfide hay xa hơn l những hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ l chất khởi đầu v bằng h ng loạt những phƣơng pháp khác nhau, ngƣời ta đ tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio v deoxy của monosaccaride: O CH3 HN AcO AcO AcO S N H O NCS H O NHCNH2 OCH 3 H O O CH3 H NH3 H H OAc H OAc H S Cl C C CH OAc H AcO H AcO H NH 4OH AcO H H OAc H OAc H OAc -6-
  18. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học B n cạnh đó, ngƣời ta cũng nghi n cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa thiocyanat và isothiocyanat. S C N S C N ơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đ chỉ ra rằng sự tấn công nucleophil của thiocyanat l bởi nguy n tử sulfide, isothiocyanat là bởi nguy n tử nitrogen. Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét l trạng thái isothiocyanat đƣợc ổn định về mặt nhiệt động hơn l thiocyanat, tất nhi n điều đó còn tùy thuộc v o các điều kiện môi trƣờng ngo i m cân bằng dịch chuyển theo hƣớng n o. 1.2.2. ính chất hóa học của monosaccaride isothiocyanat a. Phản ứng với amoniac Khi cho hợp chất monosaccaride isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm tạo th nh l dẫn xuất thioure tƣơng ứng. Đây l một sản phẩm trung gian để điều chế ra các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh học cao [39]. Naito v cộng sự đ tổng hợp đƣợc 1-N-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2- thioure khi thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat và amoniac. Sản phẩm thioure khi đƣợc xử lí với 3-methoxy-2- methylacryloyl clorid trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-N-(tetra-O-acetyl- -D-glucosyl)-2-thiothymin [48]. b. Phản ứng với amin bậc một Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tƣơng tác với các amin khác nhau đ đƣợc nhiều nh khoa học quan tâm [8, 64]. Điều đặc biệt chú ý ở đây l các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo th nh các vòng thiazol, thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp. -7-
  19. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học OAc H OAc O H AcO H O H AcO AcO OAc H OAc AcO H H OAc H NH H NH 2 AcO O H H H AcO H C NH S OAc O H H CH3 OAc CH3 H N N O OAc N O H AcO S N H H2 N N O H AcO CH3 AcO NCS CH3 H H O OAc AcO NH H H OAc H H OAc H H N NH2NHCO(CH2 )4 )CH3 S AcO O N H N AcO H (CH2 )4 CH3 OAc H H Sự cộng hợp đóng vòng n y có thể đƣợc giải thích chi tiết qua sự tạo th nh các sản phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ nhƣ: HN (CH2)2 HN NH2(CH2)2Cl R N C S Cl C5H5N, MeCN S S N NH R R c. Phản ứng với amino acid Phản ứng của monosaccaride isothiocyanat với các amino acid cũng đ đƣợc nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất l phƣơng pháp của Haring và Johnson. Hai ông đ tổng hợp -glucosylhydantoin v dẫn xuất thio của nó khi xử lý isothiocyanat với acid 2-aminoacetic trong pyridin [32]: NH AcO AcO O N S H O N=C=S H O H NH 2CH 2 COOH H OAc H OAc H AcO H AcO H C5H5N H OAc H OAc Một điều khá thú vị trong loại phản ứng n y l sự cộng hợp th nh các vòng thioquinazolinon v thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi v có mặt xúc tác Zn l2 [65]: -8-
  20. Nguyễn Thị Thủy Luận văn Thạc sĩ khoa học O R R'O2C N C6H6 R N C S + ZnCl2 H2N N S H R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl glycosylthioquinanolin N NH H2N COOH + C6H6 R N C S HN N ZnCl2 N S N O H R R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on d. Phản ứng với enamin Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với các enamin thƣờng cho nhiều sản phẩm khác nhau do tính electrophil của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng m chúng có thể phản ứng v o nhóm amin hay vào nguyên tử carbon không no. Tuy nhi n tất cả các sản phẩm thế của phản ứng n y đều rất dễ d ng đóng vòng tạo th nh các vòng tƣơng ứng [65]: O S O NHR NHR MeC MeN S O O N NH2 O N N MeN H H R N C S + Me O N NH2 O O H3C R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl- S MeN S O N NH C NHR O N N Me H Me e. Phản ứng với diamin Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với diamin thƣờng tạo th nh sản phẩm thioure tƣơng ứng, đồng thời xảy ra sự desulfide hóa đóng vòng bằng methyl iodua trong THF [65]: -9-
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2