Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của Quinolin-4-(1H)-On thế

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:70

Thêm vào BST

Báo xấu

18
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài tiến hành nghiên cứu cấu trúc các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) và phổ 2 chiều (COSY, HSQC, HMBC). Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của Quinolin-4-(1H)-On thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN      Phạm Mai Chi NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2015 1
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN     Phạm Mai Chi NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Cán bộ hướng dẫn: TS. Trần Thị Thanh Vân GS.TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – Năm 2015 2
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gử i lời cảm ơn chân thành tới TS. Trần Thị Thanh Vân và GS.TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp. Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, các anh chị, các bạn và các em trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Hà Nội, tháng 12 năm 2015 Học viên Phạm Mai Chi 1
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR : 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa Đnc : Điểm nóng chảy IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS : Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) 1 H-1H COSY : 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) 1 H NMR :1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13C-1H) 13 HSQC :Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần C- 1 H) δ : Độ chuyển dịch hóa học PPA : Axit polyphotphoric 2
DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Một số dẫn xuất của hợp chất 2-metylquinolin-4(1H)-on 32 Bảng 3.2 Một số dẫn xuất của hợp chất 4-hydroxy-2-methylquinolin-3- 38 carbaldehyd thế Bảng 3.3 Các hợp chất của 2-deoxy-2(4-hydroxy-2-methylquinolin-3- 42 methylen)amino-β-D-glucopyranose thế 3
DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR của 2-methylquinolin-4-ol (3a) 33 Hình 3.2 Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4-ol (3b) 34 Hình 3.3 Phổ IR của 2,7-dimethylquinolin-4-ol (3c) 35 Hình 3.4 Phổ 1H NMR của 2-methylquinolin-4-ol (3d) 36 Hình 3.5 Phổ 13C NMR của 2-methylquinolin-4-ol (3e) 37 Hình 3.6 Phổ IR của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd (3f) 38 Hình 3.7 Phổ IR của 4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd 40 (3g) Hình 3.8 Phổ IR của 4-hydroxy-2,7-dimethylquinolin-3-carbaldehyd 41 (3h) Hình 3.9 Phổ IR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 43 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3i) Hình 3.10 Phổ 1H NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 44 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3j) Hình 3.11 Phổ 13C NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 45 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3k) Hình 3.12 Phổ COSY của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 46 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3n) Hình 3.13 Phổ HSQC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 47 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3m) Hình 3.14 Phổ HMBC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 47 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3p) Hình 3.15 Phổ IR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 48 dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3i’) Hình 3.16 Phổ 1H NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 49 dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3j’) Hình 3.17 Phổ 13C NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 50 dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3k’) 4
Hình 3.18 Phổ COSY của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 51 dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3n’) Hình 3.19 Phổ HMQC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 52 dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3m’) Hình 3.20 Phổ HMBC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 52 dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3p’) 5
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 1 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 2 DANH MỤC BẢNG 3 DANH MỤC HÌNH 4 MỤC LỤC 6 MỞ ĐẦU 9 Chương 1: TỔNG QUAN 11 1.1. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 11 1.2. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 13 1.2.1. Giới thiệu về quinolin 13 1.2.2. Tính chất của quinolin 14 1.2.2.1. Tính chất vật lý 14 1.2.2.2. Phản ứng với Electrophil 14 1.2.2.3. Phản ứng với Nucleophil 15 1.2.2.4. Phản ứng oxi hóa 15 1.2.2.5. Phản ứng khử hóa 15 1.2.3. Tổng hợp quinolin 15 1.2.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes 15 1.2.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup 16 1.2.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller 16 1.2.3.4. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander 16 1.2.3.5. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger 17 1.2.3.6. Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilsmeier-Haack 17 1.3. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 18 6
1.3.1. Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(1H)-on thế và dẫn xuất 18 1.3.2. Tính chất hóa học 18 1.3.2.1. Các phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C 19 1.3.2.2. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N 20 1.3.2.3. Phản ứng hình thành liên kết C-O 20 1.3.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen 21 1.3.3. Phương pháp tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 21 1.3.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và etylacetoacetate 21 1.3.3.2. Tổng hợp 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on bằng phản ứng 22 Reimer-Tiemann từ 2-methylquinolin-4(1H)-on 1.3.4. Hoạt tính sinh học 22 Chương 2- THỰC NGHIỆM 23 2.1. Tổng hợp một số hợp chất của ethyl β-anilicocrotonate thế 24 2.2. Tổng hợp một số hợp chất của quinolin-4-ol thế 24 2.3. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4-ol 27 2.4. Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd 29 thế với D-glucosamin hydrochloride Chương 3 – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1. Tổng hợp các 2-metylquinolin-4-ol thế 31 3.2. Tổng hợp một số 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thế 37 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd 41 thế với D-glucosamin KẾT LUẬN 51 7
TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 PHỤ LỤC 56 8
MỞ ĐẦU Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rượu etylic... Ngày nay cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật. Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6, 17]…Ngoài ra các dẫn xuất của quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản. Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao. Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thêm những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú. Một số dẫn xuất của quinolon được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phần. Người ta còn biết rằng, thiosemicarbazon là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư [9], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [11,19]. Sở dĩ họ thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccaride làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư. Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzym, thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ 9
khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Chính vì vậy ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất [14]. Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các monosacarid, đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-hydroxy-2- methylquinolin-3-carbaldehyd thế với D-glucosamin hydrochloride. Để thực hiện mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: + Tổng hợp một số quinolin-4-ol thế. + Tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin-4-ol. + Tổng hợp một số dẫn xuất N-(4-hydroxy-2-methylquinolin-3-yl)methylen D-Glucosamon từ 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thế với D- glucosamin hydrochloride. Nghiên cứu cấu trúc các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13 C NMR) và phổ 2 chiều (COSY, HSQC, HMBC). 10
Chương 1- TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 1.1.1. Tổng hợp thiosemicarbazid Thiosemicarbazid là hydrazide của acid thiocarbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [1,3] được tổng hợp bằng các cách sau đây: 1.1.1.1. Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin R4 R3 R3 S R1 N C S + N N N R1 R2 N N H R2 R4 H Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [5,11]. 1.1.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất với R2 = H, mono, di hoặc tri của thiosemicarbazid (không điều chế được các dẫn xuất tetra-, penta-). S H N NaBH4 S N R1 R4 N NH R4 N N R3 R1 R3 H 1.1.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ: R5 R3 S R5 S + R1 - HX N R1 N NH X N R4 N N R4 R2 R3 R2 X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S 11
1.1.1.4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua R5 R3 R5 S H2S N H N N R4 N N R4 CN R3 H Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid. 1.1.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazid thế di- và tri- từ các amin Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoặc bis (imidazoyl) methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng. Ở bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [12]. Phương trình phản ứng tổng quát được biểu diễn như sau: S R1 R5 R3 R5 S + NH + N NH N R1 X X R2 R4 R4 N N R3 R2 X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S 1.1.2. Tính chất của thiosemicarbazid 1.1.2.1. Phản ứng với các aldehyd CHO Cl CH3COOH H2N C NH NH2 + CH N NH C NH2 + H2O S C2H5OH S Cl 1.1.2.2.Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và tetramethyl thiuram disulfid (TMTD). Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với 12
hiệu suất 50%. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước. Phương trình phản ứng như sau: N N R NH C NH NH2 + CS2 + NaOH + NaHS + H2O S R NH SNa S H+ N N R NH SH S TMTD hay tetramethylthiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic bởi các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit...[11, 13]. Sơ đồ phản ứng như sau: S oxi hóa S S H3C N C SNa H3C N C S S C N CH3 CH3 CH3 H3C Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phương trình sau: N N S N(CH 3)2 R NH C NH NH2 + TMTD + H + H 2S S R NH SH S S Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton như DMF, dioxan v.v… 1.2. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 1.2.1. Giới thiệu về quinolin Công thức hóa học: 13
N Công thức phân tử: C9H7N Khối lượng phân tử: 129.16 g/mol Quinolin là 1 hợp chất hữu cơ thơm gồm 1 vòng benzen và 1 vòng pyridine gắn với nhau bởi 1 cạnh; được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu mỏ hay được chiết ra từ cây cankin. Nhân Quinoline là thành phần cấu tạo của nhiều alkaloid. Là một chất lỏng hút ẩm không màu có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sôi là 149oC. Quinolin ít tan trong nước và hòa tan trong rượu, ether, benzen, carbon disunfit và nhiều loại dung môi hữu cơ khác. Quinolin là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt. 1.2.2. Tính chất của quinolin 1.2.2.1. Tính chất vật lý Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao (257oC) và thể hiện tính bazơ [4]. 1.2.2.2. Phản ứng thế Electrophin Trong môi trường axit mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophin ở dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen. NO 2 1) HNO3/H2SO4 + 0 oC, 30ph N 2) Bazo N N NO 2 Nguyên nhân sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridine bị mất hoạt hóa [4]. 14
1.2.2.3. Phản ứng thế với Nucleophil Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin [4]. NaNH2 N N NH2 1.2.2.4. Phản ứng oxi hóa Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa thông thường. Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KmnO4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành axit pyridine-2,3-dicarboxylic [4]. COOH [O] KMnO4/H2SO4 N N COOH 1.2.2.5. Phản ứng khử hóa Quinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl,… thì có thể chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng pyridine [4]. 1.2.3. Tổng hợp quinolin 1.2.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với 1 β-diketon để tạo β- aminoenon. Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sunfuric đặc phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4]. O O R NH2 R R N R 15
1.2.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Séc Zdenko Hans Skraup (1850-1910). Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó. Phản ứng đi từ amin thơm bậc 1 với glycerin với sự có mặt của xúc tác acid sunfuric và 1 chất oxi hóa yếu. OH H2 S O 4 HO O H NH2 130oC N C6H5NH2, 1.2.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Oscar Döbner (Doebner) (1850-1907) và Wilhelm von Miller ( 1848-1899) tìm ra và là 1 phần mở rộng của tổng hợp Skraup. Đây là phản ứng ngưng tụ giữa 1 anilin và hợp chất carbonyl không no (thông thường là aldehyd). R O H N H2 N R NH2 H 2CH3CHO N CH3 1.2.3.4. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedländer (1857-1923). Đây là phản ứng o -aminobenzaldehyd với 1 hợp chất carbonyl có chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base. R O O -2H2O R2 R + R1 X X R2 H+ N R1 NH2 16
1.2.3.5. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger Phản ứng Pfitzinger hay còn được gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche Đây là phản ứng ngưng tụ giữa 1 isatin và 1 carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4-carboxylic dưới xúc tác KOH và axit. O HO O O KOH + R2 O R1 N R2 H N R1 O O H3C KOH H3C COOK O N H2O NH2 H 1. 6h CH3COCH2OC6H5 2. H+ COOH H3C OC6H5 N CH3 1.2.3.6. Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilsmeier-Haack Phản ứng Vilsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do 2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra. CHO O 1. DMF, POCl3, 0-50C R R 0 2. 80-90 C, 16 h NH CH3 N Cl R= alkyl, alkoxyl, hal Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với 1 phosphoroxyclorid (POCl3) cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyd thơm mong muốn. Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hoá học trong tổng hợp hữu cơ. 17
1.3. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 1.3.1. Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin. Là chất rắn màu trắng ít tan trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác [6,16]. Nhiệt độ sôi cao khoảng 340oC, có lợi ích sinh học cao. Hợp chất quinolin-4(1H)- on và những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch. Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer. Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và một vòng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh; có nhóm thế methyl gắn với nguyên tử carbon C-2. O N CH3 H Công thức phân tử: C10H9NO Khối lượng phân tử: M = 159.18 g/mol 2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng đồng phân tautomer như sau: O OH N CH3 N CH3 H 1.3.2. Tính chất hóa học Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả tính nucleophil và electrophil: 18