Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4-aryl-4h-chromen-3-cacbonitril thế

Chia sẻ: Na Na | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:73

Thêm vào BST

Báo xấu

62
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, luận văn thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat; tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril; tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol; tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose; tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4-aryl-4h-chromen-3-cacbonitril thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2AMINO4ARYL4HCHROMEN3 CACBONITRIL THẾ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN 1 Lê Trần Tiệp
LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận. Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 1 tháng 11 năm 2015 Học viên Lê Trần Tiệp 2
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSOd6 : Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa 1 HNMR : 1HNuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton). 13 CNMR : 13CNuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon13) IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tương quan HH MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học 3
MỤC LỤC MỞ ĐẦU........................................................................................9 MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 5 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................ 7 1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION ............................................................ 7 1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN ....................................................................... 8 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ..................................................................... 19 2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT 22 ............................................................................................................................. 2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2AMINO7HYDROXY4PHENYL 4HCHROMEN3CACBONITRIL .................................................................... 22 2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3AMINO7HYDROXY4PHENYL 1,4DIHYDROCHROMENO[2,3c]PYRAZOL .................................................. 25 2.5.TỔNG HỢP N[(4ARYL7HYDROXY 1,4 DIHYDROCHROMENO[2,3C]PYRAZOL3YL)1,2O TRICLOROETHYLIDENαLARABINOPENTODIALDO1,4 FURANOSE]IMIN ......................................................................................... 28 29 ......................................................................................................................... Quy trình chung: .............................................................................................. 30 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................. 34 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 52 PHỤ LỤC ........................................................................................................ 56 4
MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con người và động vật. Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học chú ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trò như làm dung môi hữu cơ lại vừa có thể đóng vai trò như xúc tác cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó còn rất nhiều ưu điểm như không gây cháy, khó bay hơi. . . Các hợp chất 4Hchromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thông qua sự nhiệt phân 2acetoxy3,4dihydro2Hchromen. Chất này không bền, đặc biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các pyranoflavonoid. Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư…. Nước ta là một nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần của nó chủ yếu là oligohoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các phần giống nhau hoặc tương tự nhau sẽ hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay. Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: 5
+Tổng hợp chất lỏng ion 2hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp một số dẫn xuất 2amino4aryl7hydroxy 4Hchromen3 cacbonitril +Tổng hợp một số dẫn xuất 3amino4aryl7hydroxy1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol. + Tổng hợp 1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4 furanose +Tổng hợp một số N[(4aryl7hydroxy1,4dihydrochromeno[2,3 c]pyrazol3yl) 1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4 furanose]imin. 6
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 20012002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về nó được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng như nước. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ . Ngoài ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày càng được chú ý. 1.1.1. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò như một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thường. Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số quá trình xảy ra không giải thích được hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân. 1.1.2. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp 7
Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp. Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:  Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,. . . . Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản ứng với các nucleophin.  Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.  Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là nguyên tử lưu huỳnh. Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO); trifloroacetat (CF3COO); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21] 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.2.1. Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2Hchromen và 4Hchromen (Hình 1. 1). 8
O O O Chroman 2HChromen 4HChromen Hình 1. 1 1.2.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2Hchromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7 dimetoxy2methyl2Hchromen và 5,7dimetoxy2,8dimethyl2Hchromen (Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh. CH3 CH3 CH3 O O CH3 O O CH3 O O H3C H3C 5,7dimethoxy2methyl2Hchromen 5,7dimethoxy2,8dimethyl2H chromen Hình 1. 2 Trái ngược với 2Hchromen, các hợp chất 4Hchromen khá khác thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7hydroxy6methoxy4Hchromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4Hchromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương. CH3 CH3 O O O H3C CH3 CH3 HO O H3C CH3 CH3 O O O H3C O Hình 1. 3. 7hydroxy6methoxy4Hchromen Hình 1. 4. Uvafzlelin 9
Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu. CH3 O CH3 CH3 HO O OH CH3 O O O CH3 OH O O O CH3 O CH3 O H3C O H3C CH3 Hình 1. 5. Corauinone A Hình 1. 6. Erysenegalensenin C Trong các nghiên cứu gần đây, 2Hchromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)3 hydroxy2,2dimethyl4(2oxopyrrolidin1yl)chroman6carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali. O N NC OH CH3 O CH3 Hình 1. 7. Cromakalim Hợp chất 2amino4aryl4Hchromen hoạt động như là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập. Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5 10
dihydropyrano[3,2c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ. O O Hình 1. 8. 4,5dihydropyrano[3,2c]chromen 1.2.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2amino4Hchromen Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2amino4Hchromen. Tất cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4Hchromen khác nhau. OH CHO R2 NC a c id /b a s e R1 + R2 + CN CN R1 O NH2 Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2amino3cyano4aryl4Hchromen. Phản ứng đi qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen. A l2 O 3 NC CN CHO C H 2 C l2 NC 2 CN + CN 0 ,5 h OH 64% O NH2 Ngoài phenol, 2hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4Hchromen. Trong phương pháp này hai liên kết hình thành giữa 2hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba 11
thành phần ngưng tụ tham gia là một mol 2hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4Hchromen. X X CO 2Et A c O , H S O CO 2Et Cl M eC O C H 2C O 2E t 2 2 4 N a , E t2 O COMe 9 5 % X OH OH O CH3 , 8 4 % Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2 hydroxybenzyl cloride tạo thành 4Hchromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4Hchromen. COAr H N COPh OH A c 2 O ,A c O H + 2 h , 8 9 % OH O O X X Rượu 2hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl4H chromen hiệu suất cao. OH CH2OH 1 7 0 0C , 2 4 h + H2C 40% OH OAc O Cộng vòng DielsAlder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để tổng hợp 4Hchromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2 hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4Hchromen chỉ với năng suất trung bình. CH2Br CO 2CH3 + - T o lu e n + Ph3P -C H-CO 2CH3 5 7 5 8 0 OCOPh O Ph 6 h , 9 8 % Phản ứng của 2acyloxybenzyl bromid tạo ra 4Hchromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng. 12
X X A cO H t0 , 1 h O 79% O OH 2,4Diaryl4Hchromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3(2hydroxyphenyl)propan1on. Phản ứng của aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất ketophenol theo yêu cầu. H3C CH3 N H3C CH3 N n B u L i ,E t2O + + 5 8 ,2 % O O Br Đôi khi, 4Hchromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay thế C44Hchromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride đã được sử dụng cho mục đích này. OH CO 2Me P P A CO 2Me M eO H 1 h , 1 0 0 0C HCl N 2 a tm O O O 7 2 h , 8 3 % O OMe 71% 3Formyl2chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2methoxy3 methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH 3OH để tạo thành 3 methoxycarbonyl4Hchromen. 1.2.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2Amino3cyano4Hchromen 1.2.4.1. Phản ứng với acid formic Sự ngưng tụ giữa 2amninochromen3cacbonitril dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3). 13
O CN CN H CO O H NH + 0 O NH2 t O N O O 1 2 3 1.2.4.2. Phản ứng với phenylisocyanat Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion (4). NH CN Ph PhN C S N p y r id in O N S O NH2 H 1 4 1.2.4.3. Phản ứng với anhydrid acetic Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6) Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là oxazinon (7). O NH 5 O N CH3 O A c 2O /H 3P O CN 4 A c 2O /p y r id in + O t0 t0 CN O NH2 O N CH3 1 7 O CH3 6 1.2.4.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8). 14
NH2 X CN H2N C NH2 N X = O ,S O NH2 n �n g c h a y O N X H 1 8 1.2.4.5. Phản ứng với formamid Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9). NH2 CN H C O N H 2 N O NH2 D M F , h o i lu u O N 1 9 1.2.4.6. Phản ứng với cyclohexanon Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10) NH2 CN c y c lo h e x a n o n O NH2 O N 1 10 1.2.4.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12). NH CN CN C S 2 / p y r id in HS p y r id in S h o i lu u O NH ∆ O N S O NH2 S H 1 11 12 1.2.4.8. Phản ứng với malononitril Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các 15
hợp chất 4pyridinon (13). O C H 2 ( C N )2 / CN CN D M F . p ip e r id in O NH2 t0 O N NH2 H 1 13 Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4H chromen[10,12,15,20]. 1.3. BẢO VỆ NHÓM CHỨC 1.3.1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm chức cùng tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản phẩm không như mong muốn. Chẳng hạn như việc tổng hợp (4 hydroxymethyl)cyclohexanon bằng cách khử hóa methyl 4 oxocyclohexancacboxylate bằng LiAlH4 . Sản phẩm của quá trình này thức tế sẽ sinh ra (4hydroxymethyl)cyclohexanol. Do LiAlH4 là một chất khử mạnh nên vừa có thể khử được nhóm CO este vừa khử được nhóm CO keton: O O OH L iA lH 4 + O O HO HO Sản phẩm Sản phẩm mong muốn. thực tế. Hay như trong quá trình tổng hợp 4(1hydroxyethyl)benzaldehit , chất đầu 4bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo thành hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó được phản phản ứng với axetandehit và cuối cùng thủy phân trong môi trường axit để thu được sản phẩm như mong muốn . Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo thành rất dễ quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân tử : 16
O H O 1 ) M g , C H O C H O 2 5 2 5 HO H 2 )C H 3C H O H Br 3 )H + + HO Br OH Sản phẩm Sản phẩm mong muốn. thực tế. Qua hai ví dụ trên , một khái niệm “bảo vệ nhóm chức” đã được đưa ra trong tổng hợp hữu cơ nhằm hạn chế các sản phẩm phụ sinh ra cũng như hạn chế các hướng phản ứng không như mong muốn. 1.3.2. Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat Cacbonhydrat nói chung là những hợp chất có polyhydroxycacbonyl và dẫn xuất của chúng . Trong đó monosaccarit là nhóm các phân tử cacbonhydrat đơn giản nhất do không thể thủy phân thành các phân tử cacbibhydrat đơn giản hơn . Cấu tạo của phân tử monosaccarit có chứa các nhóm hydroxy OH và cacbonyl C=O. Ta xét một phân tử đại diện điển hình cho nhóm các hợp chất đó là glucose. Như đã biết liên kết giữa nguyên tử cacbon C và oxi O cua nhóm cacbonyl C=O là một liên kết đôi và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử oxi có độ âm điện lớn hơn nguyên tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt là phản ứng cộng nucleophin, vì nguyên tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác nhân nucleophin mang điện tích âm dẫn đến nhóm andehit CH=O của glucose rất dễ dàng tham gia phản ứng nucleophin. Mà phản ứng hemiacetal là phả ứng nucleophin. Điều này dễ dàng giải thích vì sao nhóm C=O hay CH=O của glucose dễ phản ứng với nhóm OH(liên kết với cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm OH mới hình thành này được gọi là OH hemiacetal. Có 2 dạng mạch vòng αGlucose và βGlucose dễ chuyển đổi cho nhau thông qua phản ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở 17
OH OH OH O OH HO O HO HO HO HO H HO H H OH OH OH OH OH O αGlucose βGlucose Sự chuyển hóa giữa các cấu dạng của phân tử hợp chất chỉ tồn tại ơ trạng thái cân bằng tức là vẫn tồn tại nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia các phản ứng đặc biệt là các phản ứng cộng nucleophin . Do đó trong quá trình tổng hợp có liên quan đến hợp phần monosaccarit cần chú ý điều này. [1,13,14,16]: Một trong những phương pháp dễ dàng nhất để bảo vệ nhóm cacbonyl đó là phương pháp vòng hóa acetal. Acetal là một nhóm chức với cấu trúc chung như sau R2C(OR’)2 trong đó cả hai R 'nhóm là các thành phần hữu cơ. Hai nhóm R'O có thể tương đương với nhau hay không. Hai nhóm R có thể tương đương với nhau (một "acetal đối xứng") hay không (một " acetal bất đối xừng"), và một hoặc cả hai thậm chí có thể là nguyên tử hydro chứ không phải là mảnh hữu cơ. Acetal được hình thành từ để bảo vệ các hợp chất cacbonyl (aldehit hoặc keton) . Sự hình thành các acetal: 1 1 R R O HO OH O 2 2 R R O 1 1 R R O OH OH O 2 2 R R O Một số dạng các vòng hóa acetal thường gặp: 18
O O O O O O Các thành phàn acetyl này rất dễ dàng bị loại bỏ bởi các xúc tác axit. Các vòng monosaccarit thông thường được bảo vệ bằng phản ứng với chloral khan do vừa có khả năng tạo nhóm bảo vệ đối với nhóm OH hemiacetal lại vừa có khả năng nâng cao hoạt tính sinh học do các hợp chất polycloro thường có giá trị về hoạt tính sinh học chẳng hạn như trừ sâu. [13] CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILINAnh). Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE Spectrometer 500MHz (Bruker, Đức) trong dung môi DMSOd6, chất chuẩn nội là TMS. 19
Sơ đồ phản ứng chung như sau 20