Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:99

Thêm vào BST

Báo xấu

28
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Áp dụng các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất có cấu trúc crown ether ngày nay đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ phía các nhà hóa học, mở ra một lớp dẫn xuất crown ether mới có chứa các dị tố hay mang những dị vòng thơm (crownophane)có khả năng thể hiệt hoạt tính cao. Luận văn đã nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2019
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh PGS.TS Trần Thị Thanh Vân Hà Nội – Năm 2019
LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2 – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ hướng dẫn PGS. TS. Lê Tuấn Anh, PGS. TS. Trần Thị Thanh Vân, người thầy, người cô đã giao để tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ - khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và các bạn sinh viên phòng Hóa học Hữu cơ 2 đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành luận văn. Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc gia Hà Nội trong đề tài mã số QG.18.17. Hà Nội, ngày tháng năm 2019. Học viên Nguyễn Thị Thanh Huyền
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 1.1 Khái niệm chung ................................................................................................ 2 1.1.1 Crown ether ................................................................................................. 2 1.1.2 Azacrown ether............................................................................................ 3 1.1.3 Crownophane............................................................................................... 3 1.1.4 Hợp chất pyridinoazacrown ether ............................................................... 4 1.2 Một số các dị vòng azacrown ether khác ........................................................... 9 1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ........................................................................ 13 CHƯƠNG 2 - THỰC NGHIỆM ............................................................................... 16 2.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ............................................................................................................................... 17 2.1.1 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2)………………………….17 2.1.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) .......... 18 2.1.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) ........ 19 2.2 Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane ............... 19 2.2.1 Tổng hợp chất [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8a) ...................................................................................................................... 19 2.2.2 Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8b) ............................................................................................................................ 20 2.2.3 Tổng hợp [γ-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c) .... 21 2.2.4 Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d) . 22 2.2.5 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e).. 23
2.2.6 Tổng hợp [(γ-thienylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8f)..... 24 2.2.7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4- piperidone (10a) ................................................................................................. 25 2.2.8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone (10b) ................................................................................................................... 26 2.3 Khảo sát hoạt tính trên một vài dòng tế bào ung thư ....................................... 27 2.3.1 Các dòng tế bào được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .......................... 27 2.3.2 Môi trường nuôi các dòng tế bào ung thư ................................................. 27 2.3.3 Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độc tế bào .................. 28 CHƯƠNG 3 - THẢO LUẬN KẾT QUẢ ................................................................. 31 3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) và 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) ............................................. 32 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane (8) và (10).................................... 36 KẾT LUẬN ............................................................................................................... 45 CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN .... 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 48 PHỤ LỤC ......................................................................................................................
DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine………………....5 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine………………………………5 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp pyridinodiazacrown ether……………………………………..6 Sơ đồ 1.4. Tổng hợp Di-tert-butyl substituted pyridino crown ether………………..8 Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polypyridinoazacrown ether…………………………………..9 Sơ đồ 1.6. Tổng hợp imidazoloazacrown ether…………………………………….10 Sơ đồ 1.7. Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin………………11 Sơ đồ 1.8. Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.................................................13 Sơ đồ 1.9. Phản ứng Ugi- 4 tác nhân.....................................................................13 Sơ đồ 1.10. Phản ứng Mannich..............................................................................14 Sơ đồ 1.11. Phản ứng Biginelli..............................................................................14 Sơ đồ 1.12. Phản ứng Passerini.................................................................................14 Sơ đồ 1.13. Phản ứng Hanztsch................................................................................15 Sơ đồ 2.1. Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine.....................................17 Sơ đồ 2.2. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)….....18 Sơ đồ 2.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…..19 Sơ đồ 2.4. Tổng hợp [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8a)………………………………………………………………………………....19 Sơ đồ 2.5. Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8b)………………………………………………………………………………....20 Sơ đồ 2.6. Tổng hợp [-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c)..21 Sơ đồ 2.7. Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d)............................................................................................................................22 Sơ đồ 2.8. Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e)............................................................................................................................23 Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane......24
Sơ đồ 2.10. Tổng hợp dẫn xuất 23,25-diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-24-one………………………………25 Sơ đồ 2.11. Tổng hợp dẫn xuất ethyl 24-oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-23-carboxylate…………………….26 Sơ đồ 3.1. Tổng hợp 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine……...…………32 Sơ đồ 3.2. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine…………………..33 Sơ đồ 3.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine………...33 Sơ đồ 3.4. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…...36 Sơ đồ 3.5. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane..………37 Sơ đồ 3.6. Cơ chế của phản ứng Hantzsch…………………………………………38 Sơ đồ 3.7. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất 27,28-diazacrownophane…39 Sơ đồ 3.8. Đề xuất cơ chế phản ứng.........................................................................40
DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ẢNH Hình 1.1. Ví dụ về crown ether………………………………………………….......2 Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether…………………………………………………..3 Hình 1.3. Một số ví dụ về các crownophane………………………………………...4 Hình 1.4. Một số dibenzocrownophane……………………………………………..4 Hình 1.5. Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane……………………….7 Hình 1.6. Một số crown ether có khả năng tạo phức tốt với kim loại………………7 Hình 1.7. Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine…………………8 Hình 1.8. Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co……………9 Hình 1.9. Các pyrrole azocrown ether .................................................................... 10 Hình 1.10. Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ..........................11 Hình 2.1. Cấu trúc lập thể của hợp chấy 10a được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể.................................................................................................26 Hình 3.1. Phổ 1H NMR của podand 4.......................................................................34 Hình 3.2. Phổ hồng ngoại của hợp chất 4…………………..……………………...35 Hình 3.3. Cấu trúc phân tử của hợp chất 10 a, được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction)..................................................................41 Bảng 1.1. Hoạt tính gây độc tế bảo của một số dẫn xuất 30.....................................12 Bảng 3.1. Dự báo một số hoạt tính sinh học của các hợp chất nhóm (8a-f) theo chương trình PASS…………………………………………………………………42 Bảng 3.2. Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất diazacrownophane………………………………………………………………….43 Bảng 3.3. Kết quả IC50 của dẫn xuất diazacrownophane…………………………..44
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MeCN Acetonitrile DHP Dihidropyridine DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân MS Phổ khối lượng Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane Tonc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư cơ vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi
MỞ ĐẦU Các dẫn xuất chứa dị vòng nitrogen, đặc biệt là dị vòng pyridine và pyridine đa nhóm thế thường mang những hoạt tính hữu ích như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm, giảm đau, chống trầm cảm, chống co giật và chống ung thư ... Chính vì có ý nghĩa thực tiễn và giá trị khoa học mà các hợp chất thuộc nhóm này rất được quan tâm trong nghiên cứu tổng hợp để phát triển các loại thuốc. Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất ban đầu chứa nhóm chức keton, aldehyde và amine. Tuy nhiên, quá trình tổng hợp các dẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thường tiêu tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suất sản phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinh chế. Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) đã được quan tâm và nhiều nghiên cứu phát triển các phản ứng MCR đã góp phần xây dựng những thư viện chất hợp mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng như hiệu suất tổng hợp cao. Các MCR có đặc điểm ưu việt của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân như đa dạng về cấu tạo của các chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp truyền thống. Áp dụng các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất có cấu trúc crown ether ngày nay đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ phía các nhà hóa học, mở ra một lớp dẫn xuất crown ether mới có chứa các dị tố hay mang những dị vòng thơm (crownophane) có khả năng thể hiệt hoạt tính cao. Các lớp hợp chất mới, đặc biệt là các dẫn xuất crownophane có chứa dị vòng pyridine, hứa hẹn có những hoạt tính hữu ích, có tiềm năng ứng dụng cao trong y dược. Với những nhận định trên, chúng tôi tiến hành lựa chọn chủ đề “Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ- (aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane” cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm tìm kiếm những hoạt chất mới hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóa dược trong tương lai. 1
CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm chung 1.1.1 Crown ether Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ chứa trong vòng một số nhóm oxyethylen. Hợp chất này là sản phẩm oligome hóa của ethylen glycol (-OCH2CH2-)n quan trọng nhất là các hợp chất crown ether với n tương ứng lần lượt là 4, 5, 6. Danh pháp: a-crown-b ether Trong đó : a: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng) b: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng. Hình 1.1. Ví dụ về crown ether Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong khoa học kỹ thuật, công nghệ và đời sống – góp phần vào sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc hóa học các hợp chất đại di vòng macroheterocycles ) – với hàng nghìn công trình nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether [35]. Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr2,…) giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vận chuyển ion. 2
Ngoài ra, crown ether cũng thể hiện hoạt tính hữu ích như kháng nấm, kháng khuẩn,ức chế sự phát triển các tế bào ung thư, ... [16,26,45,46]. 1.1.2. Azacrown ether Nếu thay thế một hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằng nguyên tử nitrogen (N) sẽ thu được nhóm các hợp chất azacrown ether: Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether Trong hóa học phức chất, các azacrown ether được sử dụng rộng rãi trong vai trò phối tử hữu cơ (ligands) có khả năng tạo phức dễ dàng, độ chọn lọc cao trong quá trình tạo phức với ion kim loại và độ bền của phức chất tạo thành cũng được tăng lên, chính vì vậy, các hợp chất này được nghiên cứu phát triển ứng dụng trong lĩnh vực công nghệ phân tách các kim loại và các đồng vị kim loại, phân tách các kim loại đất hiếm [40], chế tạo vật liệu polyme có khả năng lọc, giữ các ion kim loại [15,17,21,22], hoặc đóng vai trò là các sensor cấp độ phân tử [12,36,38,39]. 1.1.3. Crownophane Crownophane là các cyclophane mang cấu trúc crown ether [44]. Nói một cách khác, crownophane là các hợp chất crown ether trong cấu trúc của nó có chứa một số nhân thơm 3
Hình 1.3. Một số ví dụ về các crownophane Các hợp chất crownophane thể hiện khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại nhờ sự đặc biệt trong cấu trúc của chúng [44]. Một ví dụ cho khả năng tạo phức với các ion kim loại của hợp chất crownophane được thể hiện trên hình 1.4, các phối tử 1 có khả năng liên kết với ion kim loại kiềm, đặc biệt là ion Li+ để tạo phức 2 [27]. Hình 1.4. Một số dibenzocrownophane 1.1.4. Hợp chất pyridinoazacrown ether J. Nishimur từ đại học Tohoku đã nghiên cứu và tổng hợp nhiều hệ azacrown ether với các dị vòng thơm chứa nitơ như piridine và các hệ đa vòng thơm khác nhau (sơ đồ 1.1). Bằng nhiều phản ứng, tác giả đã tổng hợp thành công nhiều sản phẩm crownophane chứa oxy và có ái lực cao đối với các cation kim loại kiềm (Li+, Na+, K+..). Tính chọn lọc đối với các ion kim loại cao, và phụ thuộc nhiều vào kích thước của vòng crown [38]. 4
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine Wim H. Kruizinga trong công bố của mình [30] đã nâng cao hiệu suất và giảm thời gian tổng hợp các hợp chất pyridinoazacrown ether bằng cách sử dụng cacboxylate cesium trong phản ứng trùng ngưng với ethylene glycol để tạo sản phẩm crown ether (7) chứa nhân pyridine với hiệu suất tới 90%. Crown ether này sau khi tiến hành các bước alkyl hóa và khử hóa có thể thu được các dẫn xuất N- alkyl-1,4-dihydropyridine với sự kết nối cầu ether tại vị trí 3,5 trên vòng pyridine, có khả năng thể hiện tính chất giống co-enzyme NAD-H. Sơ đồ 1.2. Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine Bordunov và các cộng sự đã tổng hợp thành công dãy pyridinodiazacrown ether (13 a-i), trong thành phần cấu tạo phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng hỗ trợ tạo phức với các ion kim loại và các amine [11]. Từ 3,9-dioxa-6-azaundecandiol (8) khi ngưng tụ với ditosylate (9) thu được diazacrown ether (10) với hiệu suất 32%, sau đó tiếp tục phản ứng với các dẫn xuất (11) sẽ thu được diazacrown ether (13 a-i) với sự đa dạng các nhóm thế tại vị trí 5
nitơ bậc 3, đó là các nhóm đẩy điện tử hoặc hút điện tử. Một phương pháp khác, xuất phát từ hợp chất (10) thông qua sản phẩm trung gian (12), Bordunov cũng đã tổng hợp thành công nhóm dẫn xuất (13). Hiệu suất cả quá trình tổng hợp dao động trong khoảng 5% - 27%. Sơ đồ 1.3. Tổng hợp pyridinodiazacrown ether (15) Bằng phương pháp 3D-QSAR các nhà khoa học từ đại học Odessa, đã tiến hành những nghiên cứu mô phỏng mối liên hệ tương hộ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của nhóm hợp chất pyridinophane (14). Kết quả khảo sát đã cho thấy các đại phân tử này có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư (khảo sát trên các tế bào ung thư máu, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư da, ung thư vú, ung thư tử cung …), điều này giúp định hướng cho các nghiên cứu mới, tổng hợp các hoạt chất có tác dụng chống ung thư [7]. 6
Hình 1.5. Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane Nghiên cứu và so sánh độ chọn lọc và khả năng tạo phức của các dẫn xuất pyridino-18-azacrown-6(-5) ether dạng (15, 16, 17) với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ, bạc và amonium theo các giá trị entanpi và entropi tương tác giữa các ligan này với các ion kim loại đã chỉ ra rằng khi trong vòng macrocycle xuất hiện nguyên tử nitơ – độ bền của phức chất sẽ tăng lên so với các benzocrown thông thường (16). Hình 1.6. Một số arylcrown ether có khả năng tạo phức với ion kim loại Trong các công trình [8,13,31], Bradshaw và các cộng sự có công bố các phương pháp tổng hợp và cơ sở dữ liệu phổ 1Н-NMR của các phức chất (15,16) với các dẫn xuất amin hữu cơ. 7
Hình 1.7. Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine Nhóm nghiên cứu của Steven Castle từ đại học Brigham đã quan tâm đến việc tổng hợp các crown ether trong một thời gian dài. Tác giả đã sử dụng rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các dẫn xuất crown ether, trong đó phương pháp tổng hợp thông qua tiền chất (19) cho hiệu suất cao nhất [40]. Sơ đồ 1.4. Tổng hợp Di-tert-butyl pyridino crown ether Trong công trình của mình [33], Newkome và cộng sự đã đề xuất phương pháp tổng hợp azacrown ether thông qua phản ứng đặc trưng giữa glycol (21) và dẫn xuất bis-[(2-chloromethyl)pyridine] (22) thu được các azacrown ether (23) và (24) chứa hệ dị vòng 2,2’-dipyridine. 8
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polypyridinoazacrown ether Các dẫn xuất (23, 24) có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại như Cu, Co, Pd và Zn, trong dung môi methanol. Hình 1.8. Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co 1.2 Một số các dị vòng azacrown ether khác Các pyrrole azacrown ether 25, 26 cho thấy chúng có khả năng tạo phức tốt với chì (II), và phức chất này được ứng dụng trong quang phổ UV và quang phổ huỳnh quang [27]. 9
Hình 1.9. Các pyrrole azocrown ether Nhân imidazole là thành phần cấu tạo của nhiều phân tử protein, metallo- protein (protein tạo phức với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng imidazole và enzym) có vai trò đặc biết quan trọng trong cơ thể sống. Do đó, các dẫn xuất azacrown ether chứa dị vòng imidazole có khả năng thể hiện nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, cũng như khả năng ứng dụng trong vật lý kỹ thuật nhờ sự tính chất đặc biệt của muối imidazolium - tạo thành dung dịch ion lỏng (ionic liquid). Năm 2004, các nhà khoa học Nhật bản là Y.Ishida và D.Sasaki đã công bố các tính chất đặc biệt này của hợp chất imidazoloazacrown ether 27 [25]. Sơ đồ 1.6: Tổng hợp imidazoloazacrown ether Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, phát triển công nghệ mới, các dẫn xuất azacrown ether, đặc biệt là các heterocycloazacrown ether cũng đã được nghiên cứu tổng hơp và khảo sát khả năng thể hiện hoạt tính sinh học hữu ích: 10
Sơ đồ 1.7: Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin Azacrown ether 29 được điều chế từ hợp chất phenytoine 28. Phenytoine hiện là dược phẩm chống co giật được dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy azacrown ether 29 cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao,[23]. Nhóm dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 (30 a-h) đã được tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào, có khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư gan, ung thử phổi, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú, ung thư cơ vân tim và ung thư tử cung, [2]. Hình 1.10. Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 11